乾隆十二年，他設(shè)計(jì)了一次科學(xué)檢驗(yàn)

麥哲倫的船隊(duì)1521年完成環(huán)球航海，這個(gè)事件是貨真價(jià)實(shí)的“史上第一”，但他這個(gè)“史上第一”代價(jià)高得出奇。說(shuō)的不是時(shí)間。耗時(shí)三年固然不短，但真正慘烈的是生命的損耗：船隊(duì)出發(fā)的時(shí)候有二百七十人，三年之后完成環(huán)球旅行回到西班牙時(shí)，總共只剩下十八人。除了一部分是航海過(guò)程中因?yàn)楦鞯赝林鴽_突而喪命，絕大多數(shù)船員死于壞血病。

他們患?jí)难?，因?yàn)槿狈S生素C。而缺乏維生素C的原因，很簡(jiǎn)單，就是因?yàn)楹Ｉ虾叫袥](méi)有新鮮蔬菜，也沒(méi)有新鮮水果。

那個(gè)時(shí)候，歐洲的航海技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)發(fā)達(dá)，航船載重量不錯(cuò)，能裝幾百?lài)崠|西，有食物，有飲水，但新鮮蔬菜和水果不會(huì)太多，因?yàn)楫?dāng)時(shí)沒(méi)有冷藏技術(shù)，保存時(shí)間有限。就那么一點(diǎn)水果蔬菜，還得優(yōu)先保證大小頭目。水手們分不到多少，或者根本就吃不著。沒(méi)有新鮮蔬菜和水果，就沒(méi)有維生素C的來(lái)源。

維生素C為什么重要？它是合成膠原蛋白必需的成分。膠原蛋白是所有人體組織的粘合劑。你用磚砌墻，必須有水泥才能把磚塊給穩(wěn)住了。人體各個(gè)地方的組織結(jié)構(gòu)，必須有膠原蛋白才能保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

這不是說(shuō)多吃點(diǎn)膠原蛋白就可以解決這個(gè)問(wèn)題。那時(shí)海上航行缺乏蔬菜水果，但并不缺少肉食，肉食里面有膠原蛋白，可是海員們照樣出現(xiàn)壞血病。原因在于，膠原蛋白吃進(jìn)肚子里之后，都會(huì)被消化分解，便不再是膠原蛋白，而只是零散的氨基酸分子。人體組織需要的膠原蛋白，都必須在體內(nèi)合成。

人有生命，生命的根本特征之一是新陳代謝：舊的細(xì)胞不斷死去，新的細(xì)胞產(chǎn)生來(lái)填補(bǔ)空缺。膠原蛋白也一樣，舊的膠原蛋白不斷老化，新的膠原蛋白不斷合成來(lái)填補(bǔ)空缺。要合成膠原蛋白，需要有氨基酸做建材，更需要有維生素C做催化劑。

因?yàn)檫@個(gè)機(jī)制，就算海員們天天吃豬蹄也幫不上忙。吃下去的豬蹄分解成氨基酸，這只能提供建材，但沒(méi)有維生素C，就沒(méi)法合成新的膠原蛋白。這種狀況超過(guò)六個(gè)星期，人就要出現(xiàn)壞血病。

人若是患上壞血病，最早看到的癥狀是牙齦腫脹，這是因?yàn)檠例l里的膠原蛋白消失，牙齦無(wú)法保持正常，嚴(yán)重的時(shí)候牙齒會(huì)全部脫落。

接下來(lái)會(huì)看到皮下出血。這是因?yàn)?，血管壁能形成一個(gè)密閉的管道靠的就是膠原蛋白。膠原蛋白不足，血管壁就出現(xiàn)縫隙，里面的紅細(xì)胞、血漿等等就會(huì)滲漏出來(lái)。當(dāng)然這種情況不僅僅出現(xiàn)在皮下，只不過(guò)皮下比較容易被看到，所以我們能看到病人皮下出血點(diǎn)，出現(xiàn)瘀斑。血漿滲出還會(huì)造成身體組織浮腫。

關(guān)節(jié)是兩塊骨頭銜接的地方。這個(gè)地方的骨骼不能直接接觸，如果這么硬碰硬，很容易磨損。所以關(guān)節(jié)里有軟骨，起著襯墊緩沖和潤(rùn)滑的作用。軟骨的主要成分就是膠原蛋白。膠原蛋白不足，軟骨就變薄、變脆，甚至可能破裂。那么關(guān)節(jié)一活動(dòng)就會(huì)有劇烈疼痛。

這些情況如果不及時(shí)糾正，病人就會(huì)因?yàn)楦鱾€(gè)器官結(jié)構(gòu)崩塌、功能耗損而死亡，或是就因?yàn)閮?nèi)出血過(guò)多而直接死亡。

但是，這些是我們現(xiàn)在所知道的醫(yī)學(xué)知識(shí)。在麥哲倫那個(gè)年代，也就是十六世紀(jì)的時(shí)候，沒(méi)人知道壞血病是因?yàn)檫@個(gè)引起的。他們只知道出海的人，在海上待了大約兩個(gè)月之后，就會(huì)出現(xiàn)上面說(shuō)的這些恐怖癥狀。那個(gè)年代的船員不止一次講過(guò)這樣的離奇故事：在茫茫大海上看到一艘無(wú)目的飄泊的船，登船之后看到全體船員死亡，身上沒(méi)有暴力傷痕，如果仔細(xì)看，可以看到尸體都有腫脹的牙齦和脫落的牙齒。

關(guān)于壞血病本身的觀察已經(jīng)很有歷史了。希波克拉底在兩千五百年前記載的一些疾病，從癥狀看應(yīng)該就是壞血病。歐洲人在十字軍東征期間，對(duì)壞血病有明確的記載。十八世紀(jì)的時(shí)候，英國(guó)的海軍船艦建造得很不錯(cuò)，戰(zhàn)斗力還是可以的，但是他們的水兵卻不斷有人死亡，不是在戰(zhàn)斗中戰(zhàn)死，而是因?yàn)榛忌蠅难?，病死的?/p>

壞血病的原因，一直到十八世紀(jì)都沒(méi)人知道。當(dāng)時(shí)比較流行的說(shuō)法是病人血液腐敗了，于是產(chǎn)生了“壞血病”這個(gè)名字。這本來(lái)是個(gè)舊時(shí)代產(chǎn)生的名詞，不過(guò)一直沿用下來(lái)了。

至于血液“腐敗”的原理，都是古代那種基于冥想的清談。清談大多聽(tīng)起來(lái)有道理，就是沒(méi)法用客觀檢驗(yàn)來(lái)證實(shí)，結(jié)果就是每個(gè)大師都有一種不同的理論，誰(shuí)都說(shuō)服不了誰(shuí)。

病理知識(shí)糊涂，治療方法也就糊涂。醫(yī)生遇到壞血病人，就只能盲目嘗試各種東西，啤酒、威士忌、水芹、水苦荬，什么都試過(guò)，為增加成功率，多半是十幾種，甚至幾十種東西一起給病人吃。有時(shí)候還真看到療效，比如他給病人吃的東西里有檸檬，那么這確實(shí)能讓壞血病好轉(zhuǎn)。問(wèn)題是，他給的東西太亂，即使看到癥狀好轉(zhuǎn)，他也沒(méi)法判斷到底是里面哪種成分起了作用。

這么糊涂了幾百年，后來(lái)是一位叫林德（James Lind，1716-1794）的醫(yī)生改變了局面。

林德是蘇格蘭人，他少年時(shí)的志向是當(dāng)外科醫(yī)生。那時(shí)候的歐洲，要當(dāng)外科醫(yī)生，不是到醫(yī)學(xué)院上學(xué)，而是跟外科醫(yī)生當(dāng)學(xué)徒。1731年，林德成了這樣的一名學(xué)徒。二十三歲那年，他出師了，取得外科醫(yī)生資格，就到英國(guó)海軍當(dāng)外科醫(yī)生。

海軍的心頭大患是壞血病，這在前面已經(jīng)提到，所以林德很快就面對(duì)大量壞血病人，這就必須想辦法。他試了許多當(dāng)時(shí)流傳的治療方法，沒(méi)看到療效。但他從文獻(xiàn)里看到，過(guò)去做過(guò)的各種嘗試?yán)?，確實(shí)曾經(jīng)有過(guò)見(jiàn)效的時(shí)候，說(shuō)明那些嘗試過(guò)的方子里，肯定包含有效成分，問(wèn)題在于怎么能把那個(gè)有效成分給抓出來(lái)。

于是，1747年，也就是我們這兒的乾隆十二年，林德設(shè)計(jì)了一個(gè)檢驗(yàn)。他找來(lái)十二個(gè)癥狀很?chē)?yán)重的壞血病人。這個(gè)人數(shù)本身就值得注意。古人探索藥物，都是盯著一個(gè)病人用藥，他卻一次找來(lái)十二個(gè)病人，這就是一個(gè)重要的思維方法突破。

接下來(lái)他給病人分組，分作六組，每組兩個(gè)人。這十二個(gè)病人，每天正餐內(nèi)容一樣，今天吃土豆就全吃土豆，吃面包就全吃面包。不同的地方是，他給每個(gè)組不同的輔助食物，行話叫輔食。每一組的輔食內(nèi)容是：

第一組，每天一杯蘋(píng)果酒；

第二組，每天一杯醋；

第三組，每天一杯二百四十毫升的水，里面加幾滴硫酸；

第四組，每天一杯海水；

第五組，每天一杯大麥茶加一點(diǎn)辣醬；

第六組，每天一個(gè)橘子、一個(gè)檸檬。

關(guān)于實(shí)驗(yàn)里用到硫酸，大家不用擔(dān)心病人會(huì)被灼傷。我們身體里的胃酸，成分其實(shí)是鹽酸。鹽酸跟硫酸都是強(qiáng)酸，但只要濃度足夠低，對(duì)人體并沒(méi)有什么傷害。

這里面大部分東西都含酸，這是因?yàn)楫?dāng)時(shí)流行的說(shuō)法是，壞血病由血液腐敗引起，而酸性物質(zhì)可以扭轉(zhuǎn)血液的腐敗。

第四組用的海水不含酸，林德之所以選它，或許是因?yàn)檫@東西對(duì)海員來(lái)說(shuō)唾手可得，如果真能有用就太方便了。第五組里的辣醬里含有一些醋。至于大麥茶，就不知道林德是怎么選中的了。從現(xiàn)在我們對(duì)它的了解來(lái)說(shuō)，大麥的維生素B含量頗高，對(duì)腳氣病有好處。但大麥里的維生素C含量基本是零，對(duì)壞血病是沒(méi)有幫助的。

實(shí)驗(yàn)做到第六天，做不下去了，因?yàn)樗_(kāi)始實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，船出海已經(jīng)兩個(gè)月，儲(chǔ)備消耗了不少，到第六天，橘子和檸檬沒(méi)了。這個(gè)沒(méi)了，其他的幾個(gè)組也就沒(méi)必要繼續(xù)。好在這時(shí)候，他其實(shí)已經(jīng)看到了結(jié)果。什么結(jié)果？吃橘子和檸檬的那一組，其中一個(gè)人已經(jīng)恢復(fù)得很不錯(cuò)，可以回去工作。另一個(gè)也幾乎完全康復(fù)。

至于別的組，除了喝蘋(píng)果酒的那組稍微有一點(diǎn)好轉(zhuǎn)，另外的那四個(gè)組，病情都在繼續(xù)惡化。

林德把實(shí)驗(yàn)結(jié)果寫(xiě)成論文發(fā)表了，但是并沒(méi)有引起重視。他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果本來(lái)足可以說(shuō)明問(wèn)題，只是那時(shí)候的病理學(xué)知識(shí)還停留在古代水平，結(jié)果他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果正確，他給出的解釋卻是錯(cuò)誤的。他用當(dāng)時(shí)流行的“酸性”來(lái)解釋橘子和檸檬的療效：橘子和檸檬為什么能治療壞血病？因?yàn)殚僮雍蜋幟适撬岬?，這能讓病人的血液“酸化”。這么解釋就留下了漏洞。別人看到他的論文，就提出質(zhì)疑：如果是因?yàn)樗嵝栽谄鹱饔茫瑸槭裁春却缀土蛩岬哪莾山M沒(méi)有療效？

這林德就沒(méi)法解釋。

更糟糕的是，他后來(lái)試圖改進(jìn)橘子療法的時(shí)候，做出的努力弄錯(cuò)了方向。為便于讓海員攜帶，他把橘子榨汁，然后把橘汁加熱濃縮。那時(shí)候化學(xué)知識(shí)還很落后，林德不知道維生素C怕熱，一加熱就被破壞了。所以他建議海員喝濃縮橘汁，卻沒(méi)有看到預(yù)期的療效。結(jié)果林德在世期間，一直沒(méi)能說(shuō)服別人接受他的理論。

直到他去世之后，后人觀察到越來(lái)越多的實(shí)例，才覺(jué)得林德應(yīng)該是對(duì)的，于是有人重復(fù)他的實(shí)驗(yàn)，最后證實(shí)柑橘類(lèi)水果確實(shí)能治療壞血病。那以后英國(guó)海軍就做出規(guī)定，遠(yuǎn)航船隊(duì)必須攜帶足夠的柑橘類(lèi)水果。后來(lái)民間船隊(duì)也模仿這個(gè)做法，又因?yàn)樾迈r水果不好攜帶，探險(xiǎn)家?guī)炜诉€找到一個(gè)更方便的做法，就是把檸檬汁加到朗姆酒里。

因?yàn)槟菚r(shí)沒(méi)有飲水消毒技術(shù)，從河里取來(lái)的水時(shí)間長(zhǎng)了往往變質(zhì)，滋生微生物和霉菌、水藻什么的，所以那時(shí)遠(yuǎn)航船的飲料很大一部分是酒。庫(kù)克把檸檬汁加到酒里，既可以讓檸檬汁不那么容易變質(zhì)，又提供了維生素C的來(lái)源。從那以后，壞血病就慢慢給控制住了。

如果用今天的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量，林德的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不算完美，但在那個(gè)時(shí)候，卻是個(gè)非常好的開(kāi)端。因?yàn)?，他的這個(gè)實(shí)驗(yàn)，是歷史上第一次嘗試用系統(tǒng)方法檢驗(yàn)藥物療效。

什么叫“系統(tǒng)方法”？通俗地說(shuō)，就是用一切能想到的方法來(lái)排除偽療效。

醫(yī)學(xué)跟物理學(xué)等自然科學(xué)最不一樣的地方是，人體有免疫系統(tǒng)，人腦受心理暗示。免疫系統(tǒng)能消滅入侵微生物，讓疾病自然康復(fù)。比如有一種病毒，感染人之后，97%的情況下，人都可以靠免疫系統(tǒng)的反擊而自然康復(fù)。如果這段時(shí)間病人正在吃香蕉，他可能就以為是香蕉治好了他的病。這就是偽療效。

而人如果對(duì)某個(gè)治療方法特別有信心，即使這種療法并沒(méi)有療效，他的信心也可以讓癥狀暫時(shí)減輕。這是另一種偽療效，醫(yī)學(xué)上叫作“安慰劑效應(yīng)”。藥物療效的系統(tǒng)檢驗(yàn)方法，就是從各個(gè)角度挑戰(zhàn)自己的結(jié)論，為的就是怕自己被偽療效蒙蔽了。

林德是最早嘗試系統(tǒng)檢驗(yàn)的，他的做法還很粗糙，但已經(jīng)有了系統(tǒng)檢驗(yàn)的若干要素，具體來(lái)說(shuō)有這么幾條：

第一，他不是只用一個(gè)病人做治療，而是同時(shí)用十二個(gè)病人。在現(xiàn)代研究方法學(xué)里，這個(gè)概念叫作“大樣本”。大樣本的意義在于能夠減少意外因素的干擾。如果實(shí)驗(yàn)里只用一個(gè)病人，這個(gè)病人有可能是誤診，不是真的壞血病而只是口腔潰瘍。如果是這種情況，你就算只給他喝白開(kāi)水，過(guò)幾天他的牙齦也就不腫了。但是這不能證明白開(kāi)水可以治療壞血病?；蚴沁@個(gè)病人患病不是因?yàn)槌圆坏剿?，而是因?yàn)槲改c有問(wèn)題，不能吸收維生素C。那么你給他吃多少橘子都不行，必須繞過(guò)胃腸道，從血管注射維生素C才可能解決問(wèn)題。而這種情況并不能否定“橘子可以治療壞血病”的結(jié)論。為了避免這些干擾情況，就需要找來(lái)多個(gè)壞血病人，同時(shí)治療。畢竟這么多人，個(gè)個(gè)都誤診或是個(gè)個(gè)都有胃腸吸收問(wèn)題的可能性是非常低的。

第二，實(shí)驗(yàn)對(duì)象分成若干個(gè)組，以便對(duì)比治療效果。這就是“對(duì)照組”概念的雛形。在古代，醫(yī)生們不停嘗試各種物質(zhì)，試圖找到治療作用，一旦看到癥狀減輕，就認(rèn)為是治療有效，卻沒(méi)想到用對(duì)照組來(lái)重復(fù)檢驗(yàn)。實(shí)際上這樣的療效一旦用對(duì)照組來(lái)檢驗(yàn)，很容易就能看到，同一種疾病，不管吃不吃哪種草，都是過(guò)這么幾天癥狀就會(huì)好轉(zhuǎn)。當(dāng)初之所以看到那樣的療效，其實(shí)只是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)在起作用，或者僅僅是一時(shí)的安慰劑效應(yīng)。

第三，參與實(shí)驗(yàn)的十二個(gè)病人，除了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)里要試用的六種待檢驗(yàn)輔食不一樣，其他的條件都盡量地一致：正餐的內(nèi)容一樣，生活起居規(guī)律一樣。六個(gè)組里病人的病情輕重也大致對(duì)等。這一點(diǎn)也很重要，學(xué)術(shù)上叫作“條件控制”。如果沒(méi)有這樣的條件控制，讓病人自己決定每天的主食吃什么，那么今天約翰可能吃土豆，馬克可能吃燕麥粥。這么隨便吃，等到第六天，看到病情好轉(zhuǎn)，我們就沒(méi)法知道病人是吃柑橘吃好的，還是吃燕麥粥吃好的。為避免這樣的混亂，實(shí)驗(yàn)期間就必須嚴(yán)格控制條件，排除這些干擾因素。那么如果療效有區(qū)別，就只能用這些輔食來(lái)解釋了。

第四，針對(duì)同樣的一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)（這里就是壞血?。萌舾煞N不同的（但是根據(jù)現(xiàn)有理論，似乎是很有希望的）備選藥物來(lái)進(jìn)行“攻擊”，對(duì)比變化，找出最有效的藥物。這有點(diǎn)亂槍打鳥(niǎo)的味道，但確實(shí)可以提高檢驗(yàn)效率。實(shí)際上，即使在技術(shù)高度發(fā)達(dá)的今天，這種做法仍然是探索新藥的一種重要方法。如今藥物研究的尖端技術(shù)之一——高通量篩選，其實(shí)就是大規(guī)模的排槍掃射。

這些檢驗(yàn)原則后來(lái)進(jìn)一步完善，有了更多的堵塞偽療效的做法，這里介紹其中比較重要的三個(gè)：

1.隨機(jī)：樣本選取應(yīng)該隨機(jī)。就是說(shuō)，不能只挑選具備某種品質(zhì)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。比如，若檢驗(yàn)一種藥是不是能讓人有力氣，要是選來(lái)做實(shí)驗(yàn)的人全都是特種兵，這樣的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)就毫無(wú)意義。

2.量化：測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)必須是可以測(cè)量的。比如壞血病的檢查，應(yīng)該包括牙齦腫脹是幾個(gè)毫米，甚至牙齦的顏色也可以用比色表來(lái)量化。能量化的檢驗(yàn)才可能提供可靠的結(jié)論。無(wú)從量化的描述，比如“皮膚比以前更年輕了”，能讓關(guān)注容貌的潛在買(mǎi)家動(dòng)心，但是得不出科學(xué)的結(jié)論。

3.可重復(fù)性：真正科學(xué)的結(jié)論，最根本的特征就是可以重復(fù)。誰(shuí)號(hào)稱(chēng)一個(gè)驗(yàn)證得到了陽(yáng)性結(jié)果，那么別人照著他描述的方法再做一遍，應(yīng)該也能得出同樣的結(jié)果才行。所以科學(xué)檢驗(yàn)都必須有完整的實(shí)驗(yàn)步驟。倘若只是說(shuō)“我們已經(jīng)通過(guò)獨(dú)家操作去掉了這種成分的毒性”，那只能算營(yíng)銷(xiāo)用語(yǔ)，不是科研。

林德受當(dāng)時(shí)錯(cuò)誤醫(yī)學(xué)理論的限制，并沒(méi)能立即說(shuō)服人們用橘子治療壞血病，但他的實(shí)驗(yàn)仍然被后人認(rèn)作醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)重要里程碑。因?yàn)?，他最大的功勞不是發(fā)現(xiàn)橘子的療效，而是引領(lǐng)了科學(xué)檢驗(yàn)藥物療效的方法。

對(duì)于林德來(lái)說(shuō)，沒(méi)能證實(shí)橘子的治療功效，大致相當(dāng)于失去了一條魚(yú)。而他開(kāi)創(chuàng)了藥物療效的科學(xué)檢驗(yàn)方法，可以說(shuō)相當(dāng)于找到了一種全新的打漁技術(shù)。林德當(dāng)時(shí)沒(méi)能用這種打漁技術(shù)打到那條大魚(yú)，并不是說(shuō)他的方法不對(duì)。他的挫敗只是因?yàn)闅v史條件的限制，而且他自己對(duì)這種全新打漁法也還沒(méi)太熟練掌握。人類(lèi)歷史上無(wú)數(shù)革命性的科學(xué)技術(shù)和科學(xué)研究方法，在剛剛誕生的時(shí)候都是很粗糙的。但是對(duì)于這些技術(shù)和方法來(lái)說(shuō)，最珍貴的不是后來(lái)的發(fā)展和完善，而是當(dāng)初有人能“想到這一點(diǎn)”。

林德就是這樣的一個(gè)人。他想到的系統(tǒng)檢驗(yàn)藥物療效的方法，讓醫(yī)學(xué)擺脫了個(gè)人感悟時(shí)代，走進(jìn)了科學(xué)驗(yàn)證時(shí)代。這樣的檢驗(yàn)技術(shù)，讓醫(yī)學(xué)界能摒棄那些謬傳幾千年的無(wú)效古方，探索出真正有效的現(xiàn)代藥物。

（奕辰摘自新星出版社《醫(yī)學(xué)大神》）