以嗎啡為例多角度挖掘課程思政元素

罌粟（Papaver somniferum L.）為罌粟科一年生草本植物，因其花大艷麗，香氣濃郁，夏季時節(jié)綻放，深受人們喜愛，自古被稱為“夢神之花”；罌粟子被當成補品使用，罌粟殼則為澀腸止瀉之圣藥。人類同罌粟接觸的歷史，幾乎同人類自身的歷史一樣長。鴉片是將罌粟未成熟蒴果切開，收集切口處流出的漿汁并干燥得到的物質。鴉片被作為藥物使用，是鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳和治療腹瀉的特效藥，在歷史上曾拯救過成千上萬人的生命。然而，人們在使用鴉片的過程中發(fā)現(xiàn)了其帶來的欣快感，導致鴉片濫用，變成了一種毒品。本論文從嗎啡的發(fā)現(xiàn)史、應用史、化學合成、作用機制發(fā)現(xiàn)等多角度挖掘其中蘊含的課程思政元素，為天然藥物化學、藥物化學、藥理學等專業(yè)課程的教學提供素材和參考。

嗎啡的發(fā)現(xiàn)

嗎啡被認為是最有效的止痛藥之一，主要用于緩解劇痛和手術麻醉，它的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了鎮(zhèn)痛藥物研究的新時代。從公元前4世紀開始，鴉片就被廣泛用作止痛藥和麻醉藥，但是其藥效、成分并不清楚。1804年，德國藥劑師弗里德里希·塞爾杜納花了一年半多的時間試圖提取鴉片中的鎮(zhèn)痛成分。通過多次反復試驗，他意外地發(fā)現(xiàn)熱水溶解的鴉片提取物中加入氨水后出現(xiàn)了一種白色結晶，這就是人類歷史上發(fā)現(xiàn)的第一個天然產物——嗎啡，但他當時不知道嗎啡的作用。通過先后在狗和人（他的朋友和自己）身上進行實驗，他發(fā)現(xiàn)分離到的嗎啡具有引起興奮和緩解疼痛的作用，而除去嗎啡的鴉片則沒有藥理作用，證明嗎啡是鴉片的活性成分。塞爾杜納于1805年宣布發(fā)現(xiàn)嗎啡，并在1806年發(fā)表了關于嗎啡的研究成果。

本事例可設計到《天然藥物化學》（華會明、婁紅祥主編第八版）第一章總論第3節(jié)“天然藥物化學的提取分離方法”和第九章第5節(jié)“生物堿類化合物的提取和分離”章節(jié)中作為思政點?；钚猿煞痔崛∈翘烊凰幬锘瘜W中非常關鍵的實驗操作，提取的效率關系到待分離物質的產率和后期分離的難易程度。因此，我們在開展提取實驗時，不僅要參考文獻報道的提取方法，還要根據(jù)目標化合物的性質和研究目的，勇于實踐、大膽探索、尋求解決問題提高效率的新方法，努力創(chuàng)造可復制、可推廣的新經驗。

二乙酰嗎啡（海洛因）

嗎啡的發(fā)現(xiàn)為鎮(zhèn)痛藥物研究和應用的發(fā)展作出重要貢獻，同時也引起了人們對鎮(zhèn)痛藥物成癮性的關注。鑒于嗎啡在鎮(zhèn)痛方面活性顯著，1827年，Merck公司把嗎啡開發(fā)為主打藥，但使用嗎啡的病人幾乎都患上了依賴癥。如何克服嗎啡的依賴性和成癮性是需要解決的一個重要問題。1898年，德國拜耳公司的費利克斯·霍夫曼也意外制成了二乙酰嗎啡（海洛因）。通過測試，拜耳公司發(fā)現(xiàn)海洛因的鎮(zhèn)痛效果比嗎啡更強。通過簡單的體內試驗，未發(fā)現(xiàn)其致命性。拜耳公司把海洛因制成不同的劑型，并冠以“萬能神藥”之名，把它作為非處方藥推向市場用以治療各種疼痛、抑郁、哮喘和精神病等疾病，結果致使很多人甚至兒童染上了毒癮。為了防止其泛濫，從1910年起，世界各國陸續(xù)取消海洛因在臨床上的應用。1913年，二乙酰嗎啡因具有更強的成癮性被迫退市，并被定為管制類毒品。

該事件中，設想如果萊特沒有放棄對海洛因的研究，發(fā)現(xiàn)了其致命的成癮性，海洛因可能就不會被拜耳公司為獲取暴利而推向市場，禍害那么多無辜百姓。在科研上，如果我們遇到了超出預知的實驗結果，不要輕易放棄，而要嚴謹對待，實事求是，并持之以恒探究其真正的原因。該事例可作為思政元素融入藥物化學和藥理學課堂中，引導學生正確運用自身所學知識，全面分析問題，造福人類社會而不禍國殃民。

嗎啡的鎮(zhèn)痛作用機制

嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是眾所周知的，但嗎啡注射后產生的鎮(zhèn)痛機制仍不清楚。在19世紀末，科學家開始研究嗎啡的作用機制，試圖解釋其強大的鎮(zhèn)痛效果。1959年，我國胥彬教授和周金熙把微量嗎啡注射到小白鼠腦內，發(fā)現(xiàn)有明顯的鎮(zhèn)痛作用，但嗎啡的鎮(zhèn)痛機理是什么呢？正在讀研究生的鄒岡選擇“腦室內注射藥物對中樞神經系統(tǒng)的作用”作為自己的研究課題。他采用大鼠、家兔和貓等多種動物和多種動物痛的模型開展反復的實驗，最終發(fā)現(xiàn)并提出嗎啡產生鎮(zhèn)痛作用的部位是第三腦室周圍灰質這一全新觀點。1962年，該研究成果發(fā)表在《生理學報》上，是世界上首次報道嗎啡鎮(zhèn)痛的作用部位。1963年發(fā)表在《生理學報》上的后續(xù)研究結果顯示嗎啡在中樞位點的作用可以被嗎啡拮抗劑納洛酮阻斷。該成果被認為是嗎啡鎮(zhèn)痛研究中具有里程碑意義的成果，為國外研究者相繼發(fā)現(xiàn)腦內的阿片受體、腦啡肽和內啡肽等奠定了基礎，使痛覺神經生理學理論發(fā)生了革命性變化。近期，我國學者在國際學術期刊《細胞》上發(fā)表研究論文，解析了嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物激活其受體的高分辨率三維結構，揭示了藥物識別并激活靶標μ型阿片受體（μOR）的作用機制，為開發(fā)新型高效低毒的阿片類鎮(zhèn)痛藥物指明了方向。

該經典可巧妙融入《藥理學》（朱依諄，殷明主編，第八版）第十三章第一節(jié)“阿片類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體阻斷藥”的教學中。在當時簡陋的科研環(huán)境下，鄒岡教授仍對科學研究保持強烈的興趣并堅持不懈，取得了久經時間檢驗的研究成果。在當下如此優(yōu)渥的條件下，青年人應認識到肩負的使命，學習老一輩科學家的精神，克服困難，發(fā)揮主觀能動性和創(chuàng)新精神，向著自己的理想奮斗，在未來的工作領域中做出創(chuàng)新性的工作。

嗎啡的全合成

1806年分離到嗎啡，直到1952年Gates課題完成了其全合成，才真正確定了嗎啡的化學結構。嗎啡雖然不是一個龐大的化學分子，但它具有高度緊湊的5環(huán)結構和5個連續(xù)的手性中心，嗎啡的全合成是有機化學家們極具挑戰(zhàn)性的合成目標。距Gates合成嗎啡至今70多年里，有30多個研究組致力于嗎啡及其類似物的全合成研究。蘭州大學涂永強院士團隊，攻堅克難，以3-丁炔-1-醇為起始原料，開發(fā)了一種新穎的螺環(huán)吡咯（SPD）催化的分子內不對稱Robinson環(huán)化反應，進一步高效地構筑了具有兩個連續(xù)手性中心的氫化二苯丙呋喃三環(huán)骨架，共經16步化學反應，實現(xiàn)了嗎啡和可待因的高效不對稱全合。緊接著，暨南大學藥學院Martin Banwell院士團隊以碘代異香蘭素為起始原料，經7步反應，總反應時間24小時，總收率12%完成了其全合成，為實現(xiàn)可管控的嗎啡喃藥物工業(yè)化合成提供了新的機遇。

該最新進展可作為思政元素融入《藥物化學》（孫鐵民主編，第七版）第二章第5節(jié)“鎮(zhèn)痛藥之合成鎮(zhèn)痛藥”章節(jié)中。盡管目前嗎啡的全合成過程相比最初的31步0.06%的總收率有了巨大的進步，但是嗎啡的全合成路線仍不具備生產價值，嗎啡仍需從天然資源中分離獲取。可見，這一古老的天然產物對于藥物化學家來說，仍是一項巨大的挑戰(zhàn)。涂永強院士和暨南大學團隊的優(yōu)秀工作，不僅啟示我們要腳踏實地，更要有創(chuàng)新精神，創(chuàng)新出新的反應、提出新的理論。沒有理論上的總結和提高，所有的研究工作幾乎都是低水平的模仿或簡單的重復，難以取得突破性的發(fā)現(xiàn)。

虎門銷煙和鴉片戰(zhàn)爭

19世紀初，英國成為世界最強的資本主義國家，為擴大商品市場，英國企圖用商品貿易打開中國的大門。鴉片的輸入給英帝國主義帶來了驚人的暴利，使中國國內發(fā)生嚴重的銀荒，國庫空虛。更為嚴重的是，鴉片的輸入在精神上、肉體上嚴重摧殘了中國人民，致使工商業(yè)蕭條和衰落，給我國帶來了巨大的災難。鴉片貿易給中國社會帶來的嚴重危害，引起了清政府和廣大人民的重視。1838年12月，道光皇帝命林則徐為欽差大臣，派往廣東禁煙；林則徐、鄧廷楨等于次年6月將繳獲的鴉片在虎門海灘當眾銷毀。英國人把中國人的禁煙行動看成侵犯私人財產，由此促成了鴉片戰(zhàn)爭的爆發(fā)，戰(zhàn)爭以清政府失敗告終。清政府派琦善和英國人談判，簽下了喪權辱國的《南京條約》。

我們緬懷虎門銷煙中一批仁人志士的愛國主義精神與反對外來侵略的愛國情懷。同時，鴉片戰(zhàn)爭時刻提醒我們“國家貧弱、落后就會挨打”。我們要銘記歷史，深刻汲取鴉片戰(zhàn)爭的歷史教訓和啟迪，珍惜來之不易的和平生活。該歷史故事可作為思政元素在家國情懷教育中融合使用。

嗎啡既是藥物又是毒品

是藥三分毒，嗎啡的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳等作用在醫(yī)學上是毋庸置疑的，至今，依然沒有發(fā)現(xiàn)一種能全面替代嗎啡止痛而不成癮的新藥。但嗎啡的不合理使用也會給臨床患者造成嚴重危害，出現(xiàn)明顯的成癮性、依賴性或強迫性覓藥行為等不良反應，因此，嗎啡被列為毒品，受到國家的嚴格管制。雖然國內使用嗎啡普遍比較謹慎，但吸毒事件還是屢禁不止，截至2021年，全國仍有吸毒人員148.6萬。吸毒不僅對個人身心有巨大危害，還給家庭帶來毀滅性打擊，嚴重擾亂社會治安。

在教學中，通過介紹毒品相關信息、播放吸毒危害等教育片，讓學生了解毒品的危害性和后果，增強他們的警惕意識，引導學生遠離毒品、珍愛生命；鼓勵學生建立積極的自我認知和自我價值觀，幫助他們樹立正確的人生觀和價值觀，學會用對立統(tǒng)一的辯證思想看待在學習、工作、生活中遇到的困難和問題，從而增強他們抵御毒品誘惑的能力。

醫(yī)學人文精神與嗎啡的使用

醫(yī)學人文教育需要由“以疾病為中心”轉為“以病人為中心”，因此在臨床用藥中，應該以減輕病人痛苦、提高病人生活質量為基本前提，對癥下藥，而不是一味地追求疾病本身的治療。目前，癌癥是全世界的一個主要死因，WHO最新發(fā)布，全球新增癌癥數(shù)高達2000萬例，死亡病例970萬。疼痛是晚期癌癥患者最主要的伴隨癥狀，且是全身性的癥狀。讓癌癥患者無疼痛是癌癥患者的權利，是醫(yī)務人員的責任，也是全社會的人道主義義務。根據(jù)《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》“三階梯療法”選擇不同的藥物，劇烈疼痛則會使用阿片類藥物來減輕患者的痛苦，提高患者的生活質量。2017年的第一起嗎啡醫(yī)療案，法院判決患者死亡和嗎啡使用無關，以醫(yī)方勝訴結束，這有利于我國臨終關懷事業(yè)的發(fā)展。

在教學中，把“2017年的第一起嗎啡醫(yī)療案”融入《藥理學》 （朱依諄，殷明主編，第八版）“抗鎮(zhèn)痛藥和抗惡性腫瘤藥”章節(jié)中。在學習知識的同時，教導學生癌癥晚期病人的治療除了癌癥本身的治療外，還要在病人和家屬知情的前提下，使用適當?shù)乃幬餃p輕病人痛苦、提高病人生活質量，體現(xiàn)醫(yī)學生的醫(yī)學人文精神和人道主義情懷。

人類接觸罌粟的歷史，幾乎貫穿了人類的整個發(fā)展史；研究嗎啡的歷史，更是近代醫(yī)學的縮影。時至今日，對于晚期癌癥患者來說，嗎啡仍是無可取代的“金標準”止痛藥物。物本無罪，人心定之，是夢神之花還是墮落之果，全在人的一念之間。作為高校教師，有責任有義務在傳授知識的同時，把正確的辯證觀、是非觀、價值觀、家國情懷、民族自信等思政元素融入教學的各個環(huán)節(jié)，塑造學生良好的品行品格，引導學生以人民健康、社會需要為己任，守正創(chuàng)新，成長為優(yōu)秀的社會主義建設者和接班人。

作者簡介：

李瑤瑤，1982年生，女，吉林四平人，教授，博士，主要從事微生物天然產物研究；李媛，1992年生，女，遼寧阜蒙人，副研究員，博士，主要從事骨代謝相關藥理研究；魯春華，通訊作者，1975年生，女，山東鄆城人，教授，博士，主要從事天然藥物化學研究。本文系山東大學校級教改項目《對標“兩性一度”應用“目標問題導向”教學法激活天然藥物化學課堂的實踐與探索》（NO.330）研究成果。作者單位：山東大學藥學院。