脂肪因子Chemerin與肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

摘要： 肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的共同病理過(guò)程，影響慢性肝病患者的預(yù)后。Chemerin是一種新型脂肪因子，參與機(jī)體糖脂代謝和炎癥，并且其表達(dá)水平在多項(xiàng)研究中顯示與肝纖維化程度具有相關(guān)性，提示Chemerin可能通過(guò)調(diào)節(jié)代謝和炎癥參與肝纖維化進(jìn)程。Chemerin在輔助診斷和干預(yù)肝纖維化進(jìn)程方面表現(xiàn)出一定的潛力。本文對(duì)Chemerin在肝纖維化過(guò)程中可能發(fā)揮的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為肝纖維化的診療提供新思路。

關(guān)鍵詞： 肝纖維化； 脂肪因子類(lèi)； Chemerin

基金項(xiàng)目： 河北省自然科學(xué)基金（H2021206141）； 河北醫(yī)科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目（USIP2022119）

Association of the adipokine Chemerin with the development and progression of liver fibrosisZHANG Xinyuan 1 ， ZHANG Nuoqi 1 ， YU Guohui 1 ， REN Wenshuai 1 ， WANG Yaling 2

1. School of Basic Medical Sciences， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， China； 2. Department of Cardiology， TheSecond Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， ChinaCorresponding author： WANG Yaling， wangyaling81@163.com （ORCID： 0000-0002-9829-1744）

Abstract： Liver fibrosis is the common pathological process in the progression of various chronic liver diseases to liver cirrhosis，and it greatly affects the prognosis of patients with chronic liver diseases. As a novel adipokine， Chemerin participates in themetabolism of glucose and lipids and inflammation， and various studies have shown that the expression level of Chemerin iscorrelated with the degree of liver fibrosis， suggesting that Chemerin may be involved in the process of liver fibrosis by regulatingmetabolism and inflammation. Chemerin has shown certain potential in the auxiliary diagnosis of liver fibrosis and the interventionagainst the progression of liver fibrosis. This article reviews the potential role and mechanism of action of Chemerin in the process ofliver fibrosis， in order to provide new ideas for the diagnosis and treatment of liver fibrosis.

Key words： Hepatic Fibrosis； Adipokines； Chemerin

Research funding： Nature Science Foundation of Hebei Province （H2021206141）； Hebei Medical University UndergraduateInnovative Experimental Project （USIP2022119）

肝纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過(guò)度積累，膠原過(guò)度沉積，最終由瘢痕組織取代肝正常生理結(jié)構(gòu)和功能的病理性修復(fù)反應(yīng)，在結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為肝竇毛細(xì)血管化與肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)纖維化，功能上表現(xiàn)為肝功能衰退、門(mén)靜脈高壓。約59. 10%的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）患者在5年內(nèi)進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis， NASH），約 41% 的 NASH 患者進(jìn)展為纖維化［1］。

最新的國(guó)際專(zhuān)家組共識(shí)已將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD），因其診斷主要與代謝功能障礙有關(guān)［2］ 。慢性炎癥和胰島素抵抗已被確定為是MAFLD最主要的發(fā)病機(jī)制［3］ 。肝纖維化作為MAFLD的病理環(huán)節(jié)之一，亦與代謝紊亂密切相關(guān)。已有多項(xiàng)研究探究了Chemerin水平與肝纖維化程度的關(guān)系，現(xiàn)綜述如下。

1 Chemerin概述

1. 1 Chemerin的分布 Chemerin，也稱(chēng)為視黃酸醇反應(yīng)蛋白2或他扎羅汀誘導(dǎo)基因2蛋白，因其具有趨化白細(xì)胞的功能，故被命名為趨化素［4］。Chemerin在肝臟、胎盤(pán)和白色脂肪組織中表達(dá)水平最高，在肺、棕色脂肪組織、心臟、卵巢、腎臟、骨骼肌和胰腺中亦有表達(dá)［5］ 。Chemerin以前體蛋白Pro-Chemerin形式分泌，經(jīng)絲氨酸蛋白酶切割后具有活性，中性粒細(xì)胞、凝血因子Ⅻa、纖溶酶、尿激酶、纖維蛋白溶酶原激活物、彈性蛋白酶、組織蛋白酶等均可激活Chemerin，形成具有生物活性的16 kD Chemerin，從而發(fā)揮生物學(xué)功能［6］。

1. 2 Chemerin的受體與生理功能 Chemerin有3個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體：趨化因子樣受體 1（chemokine-like receptor1， CMKLR1/ChemR23）、C-C 趨 化 因 子 樣 受 體 2（C-Cchemokine receptor-like， CCRL2）和 G 蛋白偶聯(lián)受體 1（G-protein coupled receptor 1， GPR1）。其中CMKLR1是Chemerin相互作用的主要受體，主要在免疫細(xì)胞和脂肪組織中表達(dá)。

Chemerin參與脂肪細(xì)胞分化與脂解的自/旁分泌信號(hào)通路，調(diào)節(jié)脂代謝，參與胰島素信號(hào)通路影響糖代謝，同時(shí) Chemerin 具有促炎、抗炎的雙重作用。通過(guò)與CMKLR1結(jié)合，Chemerin可誘發(fā)表達(dá) CMKLR1的細(xì)胞遷移，引起一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，趨化各種免疫細(xì)胞至炎癥部位，包括不成熟的血漿樹(shù)突狀細(xì)胞、骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等［7］ 。Chemerin還參與胞內(nèi)鈣離子釋放和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化等機(jī)制［8］。

低水平的Chemerin通過(guò)抑制核因子-κB（NF-κB）和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性以阻止TNF-α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子1和白細(xì)胞黏附因子在血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而發(fā)揮抗炎作用；而高水平的Chemerin可以通過(guò)激活內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性來(lái)發(fā)揮促炎作用［8］。有質(zhì)譜分析表明，在炎癥的早期已有活性Chemerin產(chǎn)生［9］。

2 Chemerin參與肝纖維化的機(jī)制

肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell， HSC）存在于肝竇周隙內(nèi)（又稱(chēng)貯脂細(xì)胞），可以產(chǎn)生網(wǎng)狀纖維，胞質(zhì)內(nèi)含許多大脂滴；有攝取貯存維生素A、合成ECM和纖維的功能。全反式維甲酸是維生素 A 的活性形式，能改善TGF-β誘導(dǎo)的HSC活化，亦可通過(guò)上調(diào)Chemerin的表達(dá)來(lái)促進(jìn)MAFLD的進(jìn)展，提示Chemerin可能參與肝纖維化的啟動(dòng)階段［10］。

HSC是ECM的主要來(lái)源，且在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展和消退過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。82%～96%的肌成纖維細(xì)胞由HSC轉(zhuǎn)變而來(lái)［11］ ?；罨腍SC增殖分化為肌成纖維細(xì)胞，表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白，且合成大量的ECM［12］。

肝細(xì)胞受到損傷時(shí)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、鄰近肝細(xì)胞和血小板釋放一系列細(xì)胞因子，例如TGF-β、血小板源性生長(zhǎng)因子等作用于HSC，并使之出現(xiàn)肌成纖維母細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)HSC增殖與激活，啟動(dòng)纖維化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。早期內(nèi)皮細(xì)胞損傷刺激細(xì)胞纖連蛋白產(chǎn)生，這些纖連蛋白提供了有利于HSC激活的微環(huán)境，即HSC的初始激活。激活的HSC在分裂增殖的同時(shí)，自身也分泌上述細(xì)胞因子加重肝損傷，使得HSC在體內(nèi)被持續(xù)激活，最終導(dǎo)致HSC快速增殖分化為分泌大量膠原纖維的肌成纖維細(xì)胞［13］ 。Chemerin可能通過(guò)參與胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥因子的釋放，影響肝細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)和趨化炎癥細(xì)胞，改變HSC微環(huán)境，進(jìn)而影響肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

2. 1 胰島素抵抗有研究者

［14］ 認(rèn)為，胰島素抵抗是MAFLD的中心環(huán)節(jié)。胰島素抵抗及反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物蓄積參與介導(dǎo)肝細(xì)胞炎癥、壞死過(guò)程。過(guò)量的Chemerin可能通過(guò)抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)減弱胰島素敏感性。MAFLD合并胰島素抵抗的患者以及 MAFLD 患者相較于健康者Chemerin水平均升高（Plt;0. 05）；相關(guān)性分析顯示，Chemerin與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著正相關(guān)［15］。

胰島素會(huì)刺激糖酵解和糖原生成、脂肪酸和脂質(zhì)從頭合成，并抑制糖異生、糖原分解和脂肪分解?，F(xiàn)被廣泛認(rèn)可的“多重打擊學(xué)說(shuō)”的觀點(diǎn)是，胰島素抵抗是觸發(fā)MAFLD的“首次打擊”，使肝細(xì)胞游離脂肪酸（free fattyacid， FFA）水平升高，導(dǎo)致單純性脂肪變性［16］ 。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）并發(fā) MAFLD 患者中存在血清Chemerin異常表達(dá)情況，且表達(dá)水平與胰島素抵抗關(guān)系密切，可能通過(guò)影響糖脂代謝誘導(dǎo)胰島素抵抗，間接參與 T2DM 并發(fā) MAFLD 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程；研究［17］ 發(fā)現(xiàn)，T2DM 并發(fā)MAFLD 患者血清脂肪細(xì)胞因子Vaspin、Visfatin、Chemerin水平高于單純T2DM患者。肝纖維化作為MAFLD的病理環(huán)節(jié)之一，其發(fā)生發(fā)展可能與Chemerin有關(guān)。

2. 1. 1 胰島素受體底物（insulin receptor substrate， IRS）IRS是胰島素與受體結(jié)合后，介導(dǎo)后續(xù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白，其中 IRS-1和 IRS-2生物效應(yīng)作用較大。強(qiáng)紅梅等［18］ 分別給予對(duì)照組MAFLD患者血脂康膠囊、二甲雙胍片治療，觀察組在兩藥基礎(chǔ)上加用保肝降脂湯，研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后外周血中IRS-1、IRS-2、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters， GLUT）4的表達(dá)量高于對(duì)照組，血清 Chemerin 水平低于對(duì)照組。另一項(xiàng)研究［19］ 中的Spearman相關(guān)分析顯示，Chemerin與IRS-1及p-Akt （即蛋白激酶 B）表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果提示Chemerin可能參與IRS的調(diào)控。

人骨骼肌細(xì)胞中，Chemerin通過(guò)調(diào)控 IRS-1、Akt和糖原合成酶激酶-3磷酸化及葡萄糖攝取水平誘導(dǎo)胰島素抵抗，同時(shí)Chemerin激活p38 MAPK、NF-κB和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2，引起胰島素及其受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙，導(dǎo)致葡萄糖的攝取減少，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生［20］。

炎性條件下，IRS-1絲氨酸磷酸化表達(dá)明顯升高，抑制了IRS-1 酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致 IRS-1/PI3K/Akt 信號(hào)通路受阻［21］ 。但在培養(yǎng)3T3-L1脂肪細(xì)胞過(guò)程中，加入Chemerin能改善胰島素刺激的葡萄糖攝取和 IRS-1酪氨酸磷酸化，使胰島素敏感性恢復(fù)41%［22］。

2. 1. 2 葡萄糖攝取 機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低時(shí)，會(huì)出現(xiàn)代償性高胰島素血癥以應(yīng)對(duì)高血糖狀態(tài)。持續(xù)的高胰島素血癥伴隨脂肪動(dòng)員后循環(huán)FFA增加，刺激機(jī)體釋放TNF-α、IL-1、IL-6，這些炎癥因子會(huì)導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻［21］。此外，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可致機(jī)體氧自由基清除系統(tǒng)被破壞，過(guò)量的氧自由基無(wú)法及時(shí)清除，引起臟器細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，造成細(xì)胞損傷［23］。胰島素抵抗也會(huì)加重T2DM患者的糖代謝紊亂，提高脂肪動(dòng)員，最終致使肝臟蓄積大量的 FFA，造成 MAFLD的發(fā)生。因此，器官長(zhǎng)期低度炎癥會(huì)降低其自身胰島素敏感性，形成胰島素抵抗［24］ ，加劇糖脂代謝紊亂，進(jìn)而影響細(xì)胞能量代謝造成細(xì)胞損傷，促進(jìn)慢性炎癥發(fā)展。

在3T3-L1脂肪細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Chemerin過(guò)表達(dá)組的葡萄糖消耗量低于Chemerin空載組；Akt與p-Akt蛋白相對(duì)表達(dá)強(qiáng)度低于Chemerin空載組，提示Chemerin可能通過(guò)調(diào)節(jié)Akt/p-Akt蛋白表達(dá)影響3T3-L1脂肪細(xì)胞的增殖及糖脂代謝［6］ 。在人葉黃素顆粒細(xì)胞中，Chemerin可通過(guò)增加 IRS-1的 Ser307磷酸化和降低 IRS-1/2 Tyr612的磷酸化、Akt Ser473 的磷酸化、GLUT4 易位、總 GLUT4 表達(dá)，以及培養(yǎng)的人葉黃素顆粒細(xì)胞中的葡萄糖攝取影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)［25］。

2. 1. 3 脂質(zhì)代謝紊亂 胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致脂解抑制水平降低、葡萄糖吸收功能受損、脂肪酸酯化減少及胞內(nèi)脂肪酸的利用率下降，從而限制了脂肪組織的脂肪存儲(chǔ)特性，并促進(jìn)了異位組織中的脂質(zhì)沉積。因此，脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收和利用降低時(shí)，脂解作用將明顯增加，F(xiàn)FA水平升高［26］。有研究者外源性給予Chemerin，不僅會(huì)增加肝臟中的脂質(zhì)沉積，還會(huì)增加腎臟和動(dòng)脈中的脂質(zhì)沉積［27］ 。肝臟中累積的脂質(zhì)通過(guò)脂解反應(yīng)產(chǎn)生FFA，單核巨噬細(xì)胞內(nèi)增多的FFA通過(guò)PPAR-γ信號(hào)通路進(jìn)一步刺激CD36的表達(dá)，上調(diào)的CD36可介導(dǎo)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙，這是引起胰島素抵抗的重要機(jī)制之一［8］ 。Chemerin可直接激活白色脂肪細(xì)胞中激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase， HSL）來(lái)刺激脂肪分解，通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝參與胰島素抵抗，進(jìn)而影響肝纖維化進(jìn)程。

有研究［28］ 表明，F(xiàn)FA 為胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FFA會(huì)降低大鼠肝細(xì)胞IRS-1的蛋白表達(dá)，抑制胰島素刺激的胰島素受體和IRS-1的酪氨酸磷酸化以減低其活性，降低了肝臟對(duì)胰島素的敏感性。增加的FFA將進(jìn)入肝臟酯化，而肝臟主要以極低密度脂蛋白（VLDL）將脂肪運(yùn)輸至肝外組織。Chemerin顯著降低了VLDL分泌中限速酶的mRNA水平，減慢了細(xì)胞間脂質(zhì)清除［29］ 。

此外，Chemerin可對(duì)脂肪細(xì)胞分泌瘦素進(jìn)行調(diào)控，參與糖尿病合并MAFLD致病過(guò)程［30］ 。瘦素可通過(guò)JAK/STAT3通路上調(diào)TGF-β的表達(dá)，激活HSC和Kupffer細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝纖維化［21］。

2. 2 炎癥

Chemerin促進(jìn)所有表達(dá)CMKLR1的白細(xì)胞群的趨化性，巨噬細(xì)胞、未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞被證明會(huì)向Chemerin遷移［31］。巨噬細(xì)胞受到刺激后合成并分泌多種促纖維化因子促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程，其中TGF-β1直接激活HSC，促進(jìn)合成ECM；IL-1β、TNF-α通過(guò)NF-κB通路促進(jìn)活化的HSC存活。同時(shí)，IL-1β和TNF-α在體外誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞中Chemerin mRNA的表達(dá)和分泌，提示血清Chemerin可能通過(guò)炎癥在MAFLD中發(fā)揮作用［32］。

2. 2. 1 巨噬細(xì)胞與炎癥因子 肝纖維化時(shí)肝巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增多，其來(lái)源主要包括兩部分：小部分來(lái)源于固有巨噬細(xì)胞（Kupffer細(xì)胞）的增殖，大部分是從循環(huán)中招募到損傷肝組織的單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞（monocyte-derived macrophages， MDM），二者均能促進(jìn)肝纖維化［33］ 。顆粒體蛋白（granulin， GRN）是一種糖基化蛋白，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和組織重塑，參與炎癥，調(diào)節(jié)固有免疫等。經(jīng)實(shí)驗(yàn)［11］ 證明，肝纖維化過(guò)程中，GRN明顯升高，與肝臟炎癥和纖維化密切相關(guān)；拮抗GRN作用后，HSC活化減輕，肝纖維化緩解，證實(shí)了MDM分泌GRN對(duì)HSC的活化作用會(huì)加重肝纖維化。

炎癥早期，活化的Chemerin通過(guò)旁分泌途徑向炎癥部位募集巨噬細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞可釋放過(guò)氧化氫、NO，募集中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥反應(yīng)細(xì)胞，使之在肝內(nèi)聚集，誘發(fā)或加劇肝內(nèi)的炎性反應(yīng)［26］。這些炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子會(huì)進(jìn)一步加重胰島素抵抗［29］ 。在一定范圍內(nèi)的梯度濃度Chemerin刺激下，體外Kupffer細(xì)胞的CMKLR1 mRNA和蛋白表達(dá)水平隨著Chemerin濃度升高而提高［34］ ，提示 Chemerin可以通過(guò)提高 Kupffer細(xì)胞的受體表達(dá)水平增強(qiáng) Kupffer 細(xì)胞對(duì) Chemerin 的反應(yīng)性。Chemerin還可以上調(diào)Kupffer細(xì)胞中PI3K/Akt的磷酸化，誘導(dǎo)CMKLR1、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體（NOD-like receptor protein 3 inflammasome， NLRP3）和胱天蛋白酶-1（Caspase-1）的表達(dá)，從而觸發(fā)IL-1β和IL-18的分泌［16］。

Kupffer細(xì)胞可產(chǎn)生多種炎癥因子，IL-1β、TNF-γ等招募肝外炎癥細(xì)胞入肝，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷［35］ ，TNF-α可誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性，過(guò)量的FFA或脂多糖均可激活Kupffer細(xì)胞［36］ 。增加的甘油三酯、FFA和膽固醇會(huì)誘發(fā)持續(xù)性炎性反應(yīng)。當(dāng)炎癥的損傷和修復(fù)失衡時(shí)，即發(fā)展為纖維化。

總之，Chemerin促進(jìn)表達(dá)CMKLR1的多種免疫細(xì)胞向炎癥部位聚集，分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子，同時(shí)促進(jìn)肝臟產(chǎn)生大量的C反應(yīng)蛋白，加重炎癥反應(yīng)。而這些炎癥因子又進(jìn)一步促進(jìn)Chemerin水平升高，加劇了肝損傷。亦有研究［37］ 表明，肝細(xì)胞產(chǎn)生的 Chemerin使外周血單核細(xì)胞失活，并在NASH中防止炎癥。

2. 2. 2 氧化應(yīng)激 在肝細(xì)胞中，不飽和FFA主要在線粒體和細(xì)胞色素P450系統(tǒng)中通過(guò)氧化和硝化產(chǎn)生大量活性氧［1］ 。高強(qiáng)度的新陳代謝和大量的活性氧生成使得肝臟接觸活性氧的風(fēng)險(xiǎn)增加。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，繼而使脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死以及纖維化［20］ 。Kupffer細(xì)胞是 MAFLD 氧自由基的重要來(lái)源細(xì)胞。Chemerin可以通過(guò)NF-κB通路激活炎癥反應(yīng)，提高IL-6和TNF-α的水平［15］ 。增加的TNF-α可以在氧化應(yīng)激的條件下刺激肝細(xì)胞發(fā)生炎癥甚至是凋亡。因此，Chemerin可能發(fā)揮著銜接糖脂代謝紊亂與炎癥的作用，介導(dǎo)氧化應(yīng)激下炎癥反應(yīng)加?。▓D1）。

胰島素在脂肪細(xì)胞中的一個(gè)重要作用是通過(guò)抑制HSL來(lái)限制脂解，且作用迅速［38］ 。發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，HSL活性增強(qiáng)使脂肪組織釋放大量的FFA。FFA高度氧化促進(jìn)氧自由基的生成，進(jìn)一步導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體功能紊亂，引起氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和肝纖維化。胰島素抵抗可以激活NF-κB，誘導(dǎo)TNF-α等炎癥因子的釋放，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞炎癥和損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，腸源性脂多糖和FFA通過(guò)激活巨噬細(xì)胞表面的Toll樣受體4，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞的促炎程序，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌CCL2、TNF-α等細(xì)胞因子［39］ 。Toll樣受體4作為一種模式識(shí)別受體，是多種組織損傷的感受器，可誘導(dǎo)并加重氧化應(yīng)激損傷［40］。

3 總結(jié)

Chemerin可以看作肝臟在多重打擊下介導(dǎo)炎癥以參與肝纖維化發(fā)展的因素，在MAFLD中參與胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)的相互作用［15］ 。Chemerin可能通過(guò)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)糖脂代謝以及趨化炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集參與以上兩種機(jī)制，加重細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝臟病理性修復(fù)。

目前，針對(duì)Chemerin亞型的研究結(jié)論不一致，表現(xiàn)為Chemerin對(duì)炎癥有促進(jìn)亦或是抑制的作用，提示Chemerin的不同亞型可能通過(guò)激活不同的通路發(fā)揮促炎或抗炎作用。huChem-156 是人 HSC 中的活性 Chemerin 亞型，該亞型在肝纖維化生理和病理生理中的作用值得進(jìn)一步研究［41］ 。有學(xué)者 ［42］ 提出，Chemerin一方面可能啟動(dòng)和加強(qiáng)炎癥反應(yīng)的急性期，另一方面可能有助于緩解慢性炎癥。由此推測(cè)，Chemerin可能在炎癥不同階段發(fā)揮不同的作用。目前Chemerin的具體作用機(jī)制仍不明確，并且相當(dāng)一部分研究在人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出不同的結(jié)論。此外，許多細(xì)胞實(shí)驗(yàn)采用的是人肝癌細(xì)胞系HepG2 細(xì)胞，其脂質(zhì)代謝狀態(tài)與原代肝細(xì)胞不完全相同，可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響［43］。

綜上，Chemerin對(duì)肝纖維化的作用有待更多研究進(jìn)一步討論。由于肝纖維化是可逆的，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的深入探索將推動(dòng)更多治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，防止肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展，改善不良結(jié)局。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 張欣媛負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，撰寫(xiě)論文；張諾琪、于國(guó)慧、任文帥負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，格式校對(duì)，提供修改意見(jiàn)；王亞玲負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并校審。

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收稿日期：2024-04-14；錄用日期：2024-05-28

本文編輯：葛俊