索拉非尼和多納非尼對大鼠體內艾托格列凈藥代動力學的影響

摘要： 目的 探究索拉非尼、多納非尼對艾托格列凈在大鼠體內藥代動力學的影響，為臨床聯合用藥提供參考。方法 24只雄性SD大鼠隨機分為4組，每組6只。A、B組大鼠分別連續(xù)7天灌胃索拉非尼對照溶劑和索拉非尼（100 mg/kg），第7天均灌胃艾托格列凈（1. 5 mg/kg）；C、D組大鼠分別連續(xù)7天灌胃多納非尼對照溶劑和多納非尼（40 mg/kg），第7天均灌胃艾托格列凈（1. 5 mg/kg）。于不同時間點從大鼠眼內眥靜脈叢取血，采用超高效液相色譜-串聯質譜法測定艾托格列凈質量濃度并繪制藥-時曲線，應用DAS 2. 1. 1軟件非房室模型計算藥代動力學參數。符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。結果 與A組比較，B組艾托格列凈藥-時曲線下面積（AUC 0-t ）和AUC 0-∞ 均明顯增加（P值均lt;0. 05），半衰期（t 1/2 ）、平均滯留時間（MRT 0-t ）、MRT 0-∞ 均顯著延長（P值均lt;0. 05），清除率（CL Z/F ）顯著降低（Plt;0. 05）；與C組比較，D組艾托格列凈的AUC 0-t 、AUC 0-∞ 均顯著增加（P值均lt;0. 01），達峰時間（T max ）、t 1/2 、MRT 0-t 、MRT 0-∞ 均顯著延長（P值均lt;0. 01），表觀分布容積（V Z/F ）和CL Z/F 均顯著降低（P值均lt;0. 05）。結論 索拉非尼和多納非尼均能影響艾托格列凈在大鼠體內的藥代動力學過程，明顯增加艾托格列凈的體內暴露量，臨床聯合用藥時應密切監(jiān)測療效及藥物不良反應，必要時給予劑量調整，避免潛在的藥物相互作用風險。

關鍵詞： 索拉非尼； 多納非尼； 艾托格列凈； 大鼠， Sprague-Dawley； 藥代動力學； 藥物相互作用

基金項目： 河北省自然科學基金（H2022307063）

Effect of sorafenib and donafenib on the pharmacokinetics of ertugliflozin in ratsDENG Yanru 1，2，3 ， CAO Gexi 1，2，3 ， YAN Bin 1，2，3 ， LI Ying 2，3 ， DONG Zhanjun 1，2，3

1. Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China； 2. Department of Pharmacy， Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050057， China； 3. Hebei Key Laboratory of Clinical Pharmacy， Shijiazhuang 050057， ChinaCorresponding author： DONG Zhanjun， 13313213656@126.com （ORCID： 0000-0001-5349-4907）

Abstract： Objective To investigate the effect of sorafenib and donafenib on the pharmacokinetics of ertugliflozin in rats， and toprovide a theoretical basis for drug combination in clinical practice. Methods A total of 24 male Sprague-Dawley rats wererandomly divided into groups A， B， C， and D， with 6 rats in each group. The rats in groups A and B were given sorafenib controlsolvent and sorafenib （100 mg/kg）， respectively， by gavage for 7 consecutive days， followed by ertugliflozin （1.5 mg/kg） bygavage on day 7. Blood samples were collected from the angular vein plexus at different time points， and ultra-performance liquidchromatography-tandem mass spectrometry was used to determine the mass concentration of ertugliflozin and plot the plasmaconcentration-time curves， while the non-compartment model in DAS 2.1.1 software was used to calculate related pharmacokineticparameters. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and theMann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups. Results Compared withgroup A， group B had significant increases in the AUC 0-t and AUC 0-∞ of the plasma concentration-time curve of ertugliflozin （both Plt;0.05）， significant prolongation of t 1/2 ， MRT 0-t ， and MRT 0-∞ （all Plt;0.05）， and a significant reduction in CL Z/F （Plt;0.05）. Compared with group C， group D had significant increases in the AUC 0-t and AUC 0-∞ of ertugliflozin （both Plt;0.05）， significant prolongation ofT max ， t 1/2 ， MRT 0-t ， and MRT 0-∞ （all Plt;0.01）， and significant reductions in V Z/F and CL Z/F （both Plt;0.05）. Conclusion Bothsorafenib and donafenib can affect the pharmacokinetics of ertugliflozin in rats and significantly increase the plasma exposure ofertugliflozin. The efficacy and adverse drug reactions of ertugliflozin should be closely monitored during combined use in clinicalpractice and the dose should be adjusted when necessary to avoid the potential risk of drug interaction.

Key words： Sorafenib； Donafenib； Ertugliflozin； Rats， Sprague-Dawley； Pharmacokinetics； Drug Interactions

Research funding： Natural Science Foundation of Hebei Province （H2022307063）

原發(fā)性肝癌發(fā)病居惡性腫瘤第4位，死亡率僅次于肺癌，居第2位，疾病負擔沉重［1-2］ 。原發(fā)性肝癌中以肝細胞癌（HCC）最常見，占比 75%～85%［3］ 。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）是肝臟惡性腫瘤的獨立危險因素，T2DM 通過多種機制加速肝癌進展、影響治療結局［4-5］。同時，T2DM是肝癌患者常見的合并癥。

索拉非尼是一種口服多靶點、多激酶抑制劑，可使晚期HCC患者生存獲益，是最早用于肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物［6-7］。多納非尼是通過氘修飾技術，將索拉非尼的吡啶酰甲胺結構改為吡啶酰三氘代甲胺，該位點涉及酰胺水解、氧化、去甲基和葡糖醛酸化等多個代謝過程，不僅影響藥物活性，藥代動力學特征也發(fā)生改變［8-9］。研究顯示，索拉非尼和多納非尼均可抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶 1A9（UDP-glucuronosyltransferase1A9，UGT1A9）Ⅱ相代謝酶［10-11］ ，且體外研究證明索拉非尼是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的抑制劑［12］ 。艾托格列凈是鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑類口服降糖藥，其降糖療效不依賴于β細胞功能，不易引發(fā)低血糖，且該類藥物具有心血管保護及腎臟獲益的優(yōu)勢［13-15］ ，在臨床應用廣泛。艾托格列凈主要經UGT1A9和UGT2B4/2B7介導的O-葡糖醛酸化代謝，少量經細胞色素P450（CYP450）酶氧化代謝，且艾托格列凈是P-gp和乳腺癌耐藥蛋白轉運體底物［16-17］ 。臨床上索拉非尼或多納非尼與艾托格列凈可能聯合用于治療肝癌合并T2DM患者，但合用是否會發(fā)生基于藥物代謝酶或轉運體的藥物相互作用，目前未見報道。因此，本研究擬在大鼠體內進行索拉非尼和多納非尼對艾托格列凈的藥代動力學影響探究，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1. 1 儀器與試劑

1. 1. 1 主要儀器 島津 LC-30A型超高效液相色譜儀（日本島津公司）；AB Sciex Triple Quad 5500型串聯三重四級桿質譜儀（包含Turbo VTM型電噴霧離子化源，美國 AB 公司）；AB204-S 標準型分析天平（瑞士 MettlerToledo公司）；KQ5200E超聲波清洗器（江蘇昆山市超聲儀器有限公司）；VM-03U 型渦旋混勻器（美國精騏公司）；Sorvall ST 16高速低溫離心機（美國 Thermo Fisher公司）。

1.1.2 藥品與試劑 艾托格列凈對照品（批號C15501208，純度 99%）、索拉非尼原料藥（批號 C15090388，純度98%）購自上海麥克林生化科技股份有限公司；達格列凈對照品（內標，批號F2209347，純度≥99%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；甲苯磺酸多納非尼片（批號01221105）購自蘇州澤璟生物制藥股份有限公司；肝素鈉注射液（批號F201231104）購自河北常山生化藥業(yè)股份有限公司；二甲基亞砜（DMSO）購自北京索來寶科技有限公司；色譜級乙腈、甲酸、乙酸銨、甲基叔丁基醚購自賽默飛世爾科技有限公司；娃哈哈純凈水購自杭州娃哈哈集團有限公司。

1. 2 實驗動物 SPF級雄性SD大鼠24只，體質量230～250 g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，實驗動物質量合格證號：110322231103572586，生產許可證號：SCXK（京）2019-0008，動物使用許可證號：SYXK（冀）2020-005。所有大鼠在標準環(huán)境中飼養(yǎng)，實驗前12 h禁食，可自由飲水。

1. 3 血漿樣品測定方法

1. 3. 1 對照品溶液的配制 精密稱取艾托格列凈對照品適量，用DMSO溶液溶解，制成終質量濃度1 mg/mL的對照品儲備液。用 50% 乙腈-水逐級稀釋，配制成 50、100、500、1 000、2 000、5 000、10 000、20 000 ng/mL的混合標準曲線工作溶液。同法制得低、中、高質控工作溶液，終濃度分別為150、8 000、15 000 ng/mL。

1. 3. 2 內標溶液的配制 精密稱取達格列凈1 mg溶解于 1 mL DMSO 中，配制成 1 mg/mL 的內標儲備液，用50% 乙腈-水稀釋得到 2 000 ng/mL 的混合內標工作溶液。

1. 3. 3 色譜條件 以Boltimate ? EXT-C18（2. 1×100 mm，2. 7 μm）為色譜柱；以含0. 1%甲酸的5 mmol/L乙酸銨溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫（0～0. 5 min，50%B；0. 5～1 min，50%～90%B；1～2. 5 min，90%B；2. 5～3 min，90%～50%B；3～3. 1 min，50%B）；流速為0. 3 mL/min；進樣量為6 μL。

1. 3. 4 質譜條件 離子化源為電噴霧離子源，采用正離子，多反應監(jiān)測掃描；艾托格列凈和內標達格列凈定量分析離子對分別為m/z 437. 4→207. 0（去簇電壓：130 V，碰撞能量：47 V）、m/z 426. 2→167. 1（去簇電壓：80 V，碰撞能量：30 V），質譜圖見圖1。氣簾氣壓力為20. 0 psi、碰撞氣體壓力為8 kPa，源噴射電壓為5 500 V；離子源溫度為500 ℃；Gas1為50. 0 psi，Gas為60 psi。

1. 3. 5 血漿樣品的處理 取大鼠血漿樣品50 μL，加入“1. 3. 2”項中的內標溶液5 μL和甲基叔丁基醚250 μL，渦旋混勻3 min，4 ℃條件下12 000 r/min離心10 min，取上清液200 μL，室溫下氮氣吹干，用100 μL 50%乙腈-水復溶，渦旋混合，待進樣分析。

1. 4 方法學驗證

1. 4. 1 專屬性 按照“1. 3. 5”項方法分別處理大鼠空白血漿、艾托格列凈質量濃度為5 ng/mL的模擬血漿樣品、大鼠灌胃艾托格列凈（1. 5 mg/kg）1 h的血漿樣品，進樣分析后記錄色譜圖，考察方法的專屬性。

1. 4. 2 標準曲線和定量下限 精密量取8份45 μL大鼠空白血漿，分別加入“1. 3. 1”項系列對照品工作溶液5 μL，渦旋混勻，配制成艾托格列凈質量濃度分別為5、10、50、100、200、500、1 000、2 000 ng/mL的校正標樣，按“1. 3. 5”項方法操作后進樣分析，記錄峰面積。以艾托格列凈的質量濃度為橫坐標，艾托格列凈與內標的峰面積比值為縱坐標，采用加權最小二乘法擬合回歸曲線，定量下限為標準曲線的最低點。

1. 4. 3 精密度與準確度 按照“1. 3. 5”項要求配制艾托格列凈的定量下限、低、中、高質控4個質量濃度分別為5、15、800、1 500 ng/mL的血漿樣品，每個濃度平行6份。

連續(xù)3天測定，分別用3條隨行標準曲線回歸方程計算艾托格列凈實際質量濃度，考察日內、日間精密度采用相對標準偏差（relative standard deviation， RSD），準確度采用相對誤差（relative error， RE）。質控樣品和定量下限樣品的RSD應分別lt;15%和lt;20%，RE應分別在±15%和±20%范圍內。

1. 4. 4 基質效應與提取回收率 取6份不同來源的空白血漿配制15、800、1 500 ng/mL的低、中、高質控樣品，按“1. 3. 5”項方法處理，每個質量濃度平行6份，進樣分析記錄分析物與內標的峰面積比值為A。另取空白血漿，不加內標，同法處理取上清液得到空白基質溶液后，加入內標溶液和低、中、高3個質控工作溶液，使其與質控樣品質量濃度一致，進樣分析后測得分析物與內標峰面積比值為B，艾托格列凈質控純溶液和內標峰面積比值為 C。提取回收率（%）=A/B×100%，基質效應（%）=B/C×100%。

1. 4. 5 穩(wěn)定性 按照“1. 3. 5”項下要求配制艾托格列凈低、中、高3個質量濃度的質控樣品，每個濃度平行6份，分別考察室溫放置8 h、處理后樣品在進樣器放置12 h，?80 ℃凍存1個月、?80 ℃至室溫凍融3次的穩(wěn)定性。質控樣品的RE在±15%之間，RSDlt;15%，表明分析物在上述條件下穩(wěn)定。

1. 5 大鼠體內藥代動力學研究

1. 5. 1 索拉非尼對艾托格列凈藥動學影響實驗 12只健康雄性SD大鼠，隨機分為A、B兩組，每組6只。索拉非尼以含5% DMSO的0. 5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）溶液混懸，艾托格列凈用0. 5% CMC-Na溶液配制。A組和B組大鼠連續(xù)7天分別灌胃索拉非尼對照溶劑和索拉非尼（100 mg/kg），在第7天常規(guī)給藥1 min后均予艾托格列凈（1. 5 mg/kg）灌胃。分別在給藥前及給藥后5、10、20、30、45 min和1、1. 5、2、3、5、7、10、12、24、48 h于大鼠眼內眥靜脈叢取血約100 μL，置于肝素化離心管后3 500 r/min離心10 min，取上清液保存至?80 ℃冰箱中待測。

1. 5. 2 多納非尼對艾托格列凈藥動學影響實驗 12只健康雄性 SD 大鼠，隨機分為 C、D 兩組，每組 6 只。多納非尼片用 0. 5% 羥丙基甲基纖維素（HPMC）和純凈水以4∶1比例溶解配制。C組和D組大鼠連續(xù)7天分別灌胃多納非尼對照溶劑和多納非尼（40 mg/kg），第7天給藥后 1 min 灌胃艾托格列凈（1. 5 mg/kg），其余處理同“1. 5. 1”。

1. 6 統(tǒng)計學方法 應用DAS 2. 1. 1軟件非房室模型計算藥代動力學參數，采用GraphPad Prism 8. 0軟件繪制藥-時曲線。采用SPSS 25. 0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以 x ˉ ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P 25 ～P 75 ）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。Plt;0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 方法學驗證2. 1. 1 專屬性 大鼠空白血漿、艾托格列凈質量濃度為5 ng/mL的模擬血漿樣品、大鼠灌胃艾托格列凈（1. 5 mg/kg）1 h的血漿樣品的典型色譜圖見圖2。結果顯示，艾托格列凈及內標的保留時間分別為 1. 06、1. 02 min，空白血漿中內源性物質不干擾艾托格列凈及內標的測定，方法專屬性良好。

2.1.2 標準曲線與定量下限 艾托格列凈在5～2 000 ng/mL范圍內線性關系良好，典型回歸方程為 Y=0. 003 21X+0. 005 4（r=0. 998 6），定量下限為5 ng/mL。標準曲線上所有濃度點的精密度均小于15%，準確度在85%～115%。

2. 1. 3 精密度與準確度 艾托格列凈日內、日間RSD均不超過7. 15%，RE為?3. 78%～2. 47%，詳見表1。RSD與RE均滿足生物樣品定量分析要求，表明本方法重現性良好。

2. 1. 4 基質效應與提取回收率 艾托格列凈3個質控濃度樣品的基質效應為103. 42%～108. 06%，RSD不超過5. 05%，表明基質不干擾艾托格列凈的測定。提取回收率為91. 09%～94. 62%，符合定量分析方法要求，結果見表2。

2. 1. 5 穩(wěn)定性 大鼠血漿中艾托格列凈在不同處理和儲存條件下的穩(wěn)定性結果見表3。結果顯示，各樣品在室溫下放置8 h，在自動進樣器中放置12 h，在?80 ℃保存1個月以及反復凍融3次（?80 ℃至室溫）的穩(wěn)定性均未受到影響，RSD不超過4. 32%，穩(wěn)定性良好。

2. 2 大鼠體內藥動學結果 大鼠血漿中艾托格列凈的平均血藥濃度-時間曲線見圖3，A、B組大鼠體內艾托格列凈的主要藥動學參數見表4，C、D組大鼠體內艾托格列凈的主要藥動學參數見表5。結果顯示，與A組相比，B 組艾托格列凈的 AUC 0-t 、AUC 0-∞ 均顯著增加（P 值均lt;0. 05），t 1/2 、MRT 0-t 、MRT 0-∞ 均顯著延長（P 值均lt;0. 05），CL Z/F 顯著降低（Plt;0. 05）。與C組相比，D組艾托格列凈的 AUC 0-t 、AUC 0-∞ 均顯著增加（P 值均lt;0. 01），T max 、t 1/2 、MRT 0-t 、MRT 0-∞ 均顯著延長（P 值均lt;0. 01），CL Z/F 、V Z/F 均顯著降低（P值均lt;0. 05）。

3 討論

艾托格列凈具有生物利用度高（100%）、對 SGLT2選擇性高、半衰期長（約16. 6 h）等特點，同時能夠獨立于降糖作用外使心血管獲益和減重，因此在T2DM合并心血管疾病、T2DM伴肥胖患者中有較大優(yōu)勢［17-18］ 。因T2DM患者常存在共病，艾托格列凈與其他藥物聯用現象十分普遍，如合用藥物影響其代謝酶及轉運體，藥物發(fā)生相互作用的風險也會增加。老年T2DM患者中，分別有14%和6%患者罹患晚期肝纖維化和肝硬化，T2DM是肝癌的顯著危險因素之一［5］ 。臨床上索拉非尼、多納非尼均為晚期肝癌患者的一線治療藥物選擇，其與艾托格列凈聯合使用的情況也十分常見。本研究在大鼠體內，分別考察了多次給予索拉非尼和多次給予多納非尼對單次給予艾托格列凈的藥代動力學相互作用，結果發(fā)現索拉非尼使艾托格列凈的 AUC 0-t 和 AUC 0-∞ 分別增加64. 7% 和 67. 2%，多納非尼使艾托格列凈的 AUC 0-t 和AUC 0-∞ 分別增加 213. 7% 和 215. 8%。此外 B、D 兩實驗組中，艾托格列凈的t 1/2 較對照組均顯著延長，而CL Z/F 顯著下降，提示聯合索拉非尼或多納非尼均顯著抑制大鼠體內艾托格列凈的代謝過程，從而增加其暴露量。艾托格列凈的降糖療效與體內暴露量呈正相關，尿糖排泄量具有劑量依賴性［19］，同時艾托格列凈暴露的增加可能導致泌尿系感染、酮癥酸中毒、低血糖等藥物不良反應風險增加。因此，臨床上索拉非尼或多納非尼與艾托格列凈聯用時，需給予高度重視，及時評估療效及不良反應，必要時減少艾托格列凈給藥劑量甚至更換降糖藥物，避免影響藥物治療結局。

本研究以大鼠為實驗對象開展研究，盡管人與嚙齒動物的 UGT酶活性及表達水平存在差異，但兩種屬間UGT代謝酶家族具有較高的同源性和相似性［20］ 。大鼠體內UGT1A9為非功能性表達代謝酶，由UGT1A7代償發(fā)揮UGT1A9的作用［21-22］ 。有研究顯示，索拉非尼能夠顯著抑制大鼠體內UGT1A7（對應人類UGT1A9）的表達，從而抑制底物他噴他多、達格列凈等藥物的葡萄糖醛酸化，增加底物體內暴露量［10，23］。艾托格列凈主要經肝臟UGT1A9和UGT2B7代謝為無藥理活性的葡糖苷酸，研究報道，UGT1A9誘導劑利福平和UGT1A9抑制劑酮康唑均能顯著影響艾托格列凈的體內藥代動力學過程［24-25］。同樣，本研究推測索拉非尼主要抑制了大鼠體內艾托格列凈經UGT1A7（對應人類UGT1A9）的葡萄糖醛酸化代謝途徑，導致其清除率降低。此外，索拉非尼被證實是P-gp的體外抑制劑［12］，其也可能參與了艾托格列凈經P-gp的轉運過程，從而影響其暴露量。本研究顯示，多納非尼對艾托格列凈的影響較索拉非尼更為顯著，這可能是由于氘代策略使多納非尼對UGT1A9的抑制強度發(fā)生改變，另外多納非尼和艾托格列凈競爭性結合UGT1A9的能力與索拉非尼也存在差異，具體機制尚需進一步研究。

綜上，本研究表明索拉非尼和多納非尼均能影響艾托格列凈在大鼠體內的藥代動力學過程，增加其體內暴露量，臨床聯合用藥時應密切監(jiān)測療效及不良反應，對臨床用藥有一定參考價值。本研究不足之處在于以健康大鼠為實驗對象，未納入肝癌和T2DM動物模型，沒有考慮疾病狀態(tài)對體內藥代動力學過程的影響，上述問題可在今后更深入的研究中進一步探討。

倫理學聲明： 本研究方案于2023年4月25日經由河北省人民醫(yī)院實驗動物倫理委員會審批，批號：202322，符合實驗室動物管理與使用準則。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 鄧艷茹負責查閱文獻，設計論文框架，撰寫論文；鄧艷茹、曹格溪、閆彬負責實驗操作，研究過程的實施；鄧艷茹、曹格溪負責數據分析，繪制圖表；李穎、董占軍指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-05-23；錄用日期：2024-07-05

本文編輯：劉曉紅