晚期肝細胞癌免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科治療專家共識（2024版）

摘要： 多達半數(shù)的肝細胞癌患者初診時即為晚期，而對于晚期肝細胞癌尚缺乏有效的根治性治療措施，患者預后較差。近年來，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療晚期肝細胞癌已顯示出較高的有效率，顯著延長了患者的生存期，也為序貫外科根治性手術(shù)提供了可能。經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后序貫根治性肝切除或肝移植治療，可使患者獲得長期生存獲益。為了提高肝癌總體人群的遠期生存率，實現(xiàn)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》惡性腫瘤總體5年生存率提高15%的目標，中華預防醫(yī)學會肝膽胰疾病預防與控制專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、北京醫(yī)學會外科學分會肝臟學組組織國內(nèi)相關(guān)專業(yè)專家，就《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》發(fā)布以來新的進展進行了深入的討論，并就相關(guān)要點的修改、增補達成新的共識，以進一步指導臨床實踐，規(guī)范醫(yī)療行為，推動學科發(fā)展。

關(guān)鍵詞： 癌， 肝細胞； 分子靶向治療； 肝切除術(shù)； 免疫檢查點抑制劑； 轉(zhuǎn)化治療

Expert consensus on the sequential surgery following conversion therapy based on the combination of immunecheckpoint inhibitors and antiangiogenic targeted drugs for advanced hepatocellular carcinoma （2024 edition）Professional Committee for Prevention and Control of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases of Chinese Preventive Medicine

Association， Chinese Society of Liver Cancer， Liver Study Group of Surgery Committee of Beijing Medical Association， Editorial

Board of the Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery

Corresponding authors： LU Shichun， lusc_301@163.com； CAI Jianqiang， caijianqiang@cicams.ac.cn

Abstract： Up to half of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） in China are diagnosed at an advanced stage and often witha dismal prognosis. More effective treatment strategies are mandatory. In recent years， the combination of immune checkpointinhibitors and anti-angiogenic targeted therapy has shown a promising treatment effect in advanced HCC with prolonged survival ofpatients， which also offered an opportunity for sequential curative surgery. Sequential curative hepatectomy or liver transplantationfollowing conversion therapy brings survival benefits to patients. Aiming to improve the long-term survival of overall population withliver cancer and contribute to the goal of a 15% increase in the 5-year survival of overall cancer patients outlined in the “HealthyChina 2030” blueprints， the Professional Committee for Prevention and Control of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases ofChinese Preventive Medicine Association， Chinese Society of Liver Cancer， and the Liver Study Group of Surgery Committee ofBeijing Medical Association organized in-depth discussions among relevant domestic experts. These discussions focus on the latestprogress since the release of Chinese expert consensus on conversion therapy of immune checkpoint inhibitors combinedantiangiogenic targeted drugs for advanced hepatocellular carcinoma （2021 edition） and have reached new consensus on themodifications and supplements to some key points. This consensus aims to further guide clinical practice， standardize medicalprotocol， and usher the new development in liver surgery.

Key words： Carcinoma， Hepatocellular； Molecular Targeted Therapy； Hepatectomy； Immune Checkpoint Inhibitors； ConversionTherapy

肝癌是高發(fā)病率、高致死率的惡性疾病，中國的年新發(fā)病例為36. 77萬，年新增致死病例高達31. 65萬［1］ 。

肝細胞癌是肝癌的主要類型，占原發(fā)性肝癌總數(shù)的75. 0%～90. 0%［2-3］ 。由于肝癌起病隱匿，疾病早期多數(shù)無臨床癥狀，多達半數(shù)的肝細胞癌患者初診即被診斷為晚期［4］ 。本共識中的晚期肝細胞癌定義參照《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》與巴塞羅那臨床肝癌（Barcelonaclinic liver cancer，BCLC）分期，即伴有影像學可見血管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的肝細胞癌，對應的中國肝癌分期（Chinaliver cancer staging，CNLC）Ⅲa和Ⅲb期或BCLC-C期。

肝癌患者首診時只有不到30%適合根治性手術(shù)治療，而晚期肝細胞癌缺乏根治性治療手段，預后較差［5］ 。現(xiàn)行各指南體系下，晚期肝癌患者的診療普遍推薦為非手術(shù)治療，而非以治愈為目的的根治性手術(shù)。根據(jù)指南，CNLC Ⅲa期肝癌尤其是合并門靜脈主干癌栓的患者，應以經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterialchemoembolization，TACE）或TACE聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療為治療首選，僅有極少數(shù)情況在經(jīng)多學科討論后可考慮手術(shù)切除，伴肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲb期肝細胞癌則推薦首選系統(tǒng)抗腫瘤治療、局部治療等［3］ 。歐洲肝病學會指南和BCLC分期則將系統(tǒng)抗腫瘤治療作為BCLC-C期肝癌患者的唯一治療推薦［5-6］ 。隨著系統(tǒng)抗腫瘤治療的發(fā)展進步，尤其是以免疫檢查點抑制劑（immune checkpointinhibitor，ICI）聯(lián)合抗血管生成靶向藥物（antiangiogenictargeted drug，AATD）為代表的聯(lián)合方案療效表現(xiàn)突出?，F(xiàn)有多個指南已將ICI聯(lián)合AATD作為晚期肝細胞癌一線治療的優(yōu)先推薦［3，7-8］。相關(guān)治療格局的改變在帶來系統(tǒng)抗腫瘤治療下更長生存獲益的同時，也為晚期肝細胞癌患者的降期轉(zhuǎn)化及序貫外科手術(shù)提供了更多可能［9］。

自《基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》發(fā)布以來，目前國內(nèi)已有4個轉(zhuǎn)化治療相關(guān)共識發(fā)布［10-13］ 。為進一步推動晚期肝細胞癌患者免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科治療的理念，改進臨床實踐，提高肝癌患者遠期生存率、推動學科發(fā)展，中華預防醫(yī)學會肝膽胰疾病預防與控制專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會、北京醫(yī)學會外科學分會肝臟學組組織國內(nèi)相關(guān)專業(yè)專家收集本專業(yè)最新發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，深入分析相關(guān)臨床效果，就共識要點的修改、補充充分討論，更新形成本共識。

本共識的目標人群為晚期肝細胞癌確診患者，使用人群包括各級醫(yī)療機構(gòu)中從事肝細胞癌診治相關(guān)工作的臨床醫(yī)師、護理人員、技術(shù)人員及相關(guān)教學、科研工作等人員。

本共識由執(zhí)筆專家通過檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，以及近年來國際會議收錄的論文摘要（主要來源于美國臨床腫瘤學會和歐洲腫瘤內(nèi)科學會等），以肝細胞癌、分子靶向治療、ICI、免疫治療、轉(zhuǎn)化治療、經(jīng)動脈介入治療、系統(tǒng)治療、局部治療、放療等作為檢索詞，將主題詞和自由詞組合進行中英文檢索。

共識更新過程中，執(zhí)筆專家組基于公開發(fā)表的數(shù)據(jù)與臨床經(jīng)驗進行初步修訂后，通過線上、書面及線下征求意見的形式，對共識意見及其支持證據(jù)進行充分討論、基于反饋意見進行更新，并組織專家討論會進行定稿投票表決。每個共識意見以到會專家80%及以上的同意率達成。共識采用《牛津循證醫(yī)學中心分級2011版》進行證據(jù)分級（證據(jù)等級：1～5），推薦意見分為：強推薦（推薦A）、中等程度推薦（推薦B）和弱推薦（推薦C）［3］。

1 晚期肝細胞癌的治療現(xiàn)狀和轉(zhuǎn)化治療的必要性

對于晚期不可切除肝細胞癌患者而言，傳統(tǒng)的系統(tǒng)藥物治療和 TACE、肝動脈灌注化療（hepatic arterialinfusion chemotherapy，HAIC）、經(jīng)動脈放射栓塞、體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、消融等局部治療及其聯(lián)合應用是常用的治療方式［3］。

既往研究顯示，SBRT治療晚期肝細胞癌原發(fā)灶的客觀緩解率（objective response rate，ORR）最高可達81. 5%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為4. 0～6. 0 個月，中位總生存期（overall survival，OS）為 8. 0～15. 4個月，1、3、5年生存率分別為36. 2%～56. 0%、12. 4%～28. 0%、4. 3%～20. 0%［14-15］ 。TACE是CNLC Ⅲa期肝細胞癌患者的推薦治療，也是部分預計通過TACE治療控制肝內(nèi)腫瘤生長而獲益的CNLC Ⅲb期患者的可選治療手段［3，16］ 。根據(jù)病情嚴重程度及治療水平不同，TACE治療晚期肝細胞癌的 ORR 為 3. 9%～37. 9%，中位 PFS為3. 6～6. 3個月，中位OS為5. 0～15. 5個月，1、3、5年生存率分別為36. 0%～68. 0%、13. 0%～22. 0%、5. 0%～8. 0%［17-22］ 。相較于 TACE，HAIC具有不良反應發(fā)生率更低、適應證更廣以及對后續(xù)手術(shù)操作影響小等特點，近年來在臨床上應用越來越廣泛［23］ 。尤其對于不可切除的大肝癌患者，研究顯示HAIC治療的ORR優(yōu)于傳統(tǒng)TACE治療［24-25］。各種非手術(shù)局部治療的聯(lián)合應用也取得了一定進展，如 TACE 聯(lián)合放療［26-27］ 、TACE 聯(lián)合消融［28-29］ 以及TACE聯(lián)合HAIC ［30］ 等，控制部分符合指征的晚期肝癌患者的局部病灶，改善生存預后［16］。

近年來，ICI和AATD等方案在各類實體腫瘤的治療中取得了令人鼓舞的效果，已有索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、貝伐珠單抗、帕博利珠單抗及阿替利珠單抗等藥物被證實在晚期肝細胞癌的治療中具有良好效果［31-34］ 。ICI聯(lián)合 AATD理論上可進一步協(xié)同增效，作用機制上既可以改善免疫微環(huán)境，又可以促進免疫活性細胞功能正?；；诖笮廷笃陔S機對照臨床研究，以阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼等為代表的ICI聯(lián)合AATD方案治療晚期不可切除肝細胞癌顯示出可觀的臨床療效：ORR達到21%～30%，中位 OS 達到 19. 2～22. 1 個月［31，35-37］ 。不可切除肝細胞癌患者的研究中，亞組分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療我國患者的中位OS還未達到，中位PFS為5. 7個月（95%CI：4. 2～8. 3）［38］ 。不同ICI聯(lián)合的探索如度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗亦取得了積極的結(jié)果，ORR達到20. 1%～36%，中位OS達到16. 4～23. 7個月［39-40］ 。

基于聯(lián)合方案展現(xiàn)的生存獲益，免疫聯(lián)合模式尤其是臨床應用更為廣泛的ICI聯(lián)合AATD已成為晚期肝細胞癌一線標準治療優(yōu)先推薦［3，8］。

此外，局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療方案在晚期肝細胞癌治療中的探索也在積極地推進，如Ⅲ期EMERALD-1研究提示度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合TACE與安慰劑聯(lián)合TACE相比，顯著延長了不可切除肝細胞癌患者的PFS，并且ORR也提升，但OS獲益情況仍有待隨訪明確［41］。多項臨床研究及真實世界回顧性研究對以TACE或 HAIC 為代表的局部治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）［42-43］、ICI［44］或免疫靶向方案［45-50］ 進行了探索，依據(jù)實體瘤臨床療效評價標準1. 1（response evaluation criteria in solid tumor 1. 1，RECIST 1. 1）評估ORR可達到41%～67. 9%，依據(jù)改良實體瘤臨床療效評價標準（modified response evaluation criteria in solidtumor，mRECIST）評估ORR可達到54. 1%～83. 3%，中位PFS為9～15個月，中位OS為16. 3～23. 9個月，總體較單獨局部治療或單獨系統(tǒng)藥物治療呈現(xiàn)出更強的縮瘤效應與更好的生存獲益，但目前仍缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)進一步證實其遠期療效與安全性［13］。

系統(tǒng)治療尤其是基于高級別研究證據(jù)的免疫靶向治療在很大程度上改變了晚期肝細胞癌的治療格局。然而，耐藥和進展仍是晚期肝細胞癌患者不得不面對的挑戰(zhàn)。晚期肝細胞癌患者總體預后較差的根本原因：無論是單一的非手術(shù)局部治療或系統(tǒng)治療，抑或兩者聯(lián)用，本質(zhì)上都不是根治性治療，腫瘤學獲益有限。肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療指的是使用系統(tǒng)治療、局部治療或兩者的多維度多模式聯(lián)合，使晚期不可切除轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?，進而使患者有機會通過序貫根治性手術(shù)去除異質(zhì)性病灶、降低腫瘤復發(fā)、延長患者生存。伴隨綜合治療的進展，晚期肝癌在免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科根治方案的加持下一定程度地突破了療效的瓶頸，遠期生存得到提高。因此，提倡以提高患者生存獲益為中心，以現(xiàn)有的腫瘤學治療進展與臨床結(jié)果為導向，推薦晚期肝細胞癌施行ICI聯(lián)合AATD為主的轉(zhuǎn)化序貫外科治療方案。值得注意的是，轉(zhuǎn)化治療與現(xiàn)行的晚期肝細胞癌一線治療并不矛盾，區(qū)別在于轉(zhuǎn)化治療只是治療全程中的一個起始環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)化成功后患者可能獲得根治性手術(shù)機會，進而獲得更優(yōu)的生存獲益；即使未轉(zhuǎn)化成功，患者已接受的各種治療也符合肝細胞癌標準化治療策略。

共識1：晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療主要包括以下兩個內(nèi)涵：（1）向外科可根治性切除的轉(zhuǎn)化；（2）向腫瘤學獲益的轉(zhuǎn)化（證據(jù)等級2，推薦A）。

共識2：ICI聯(lián)合AATD為主的轉(zhuǎn)化治療與現(xiàn)行的系統(tǒng)治療或局部治療并不矛盾，即使未能轉(zhuǎn)化成功，患者仍獲得了標準治療。因此，免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科模式值得推薦（證據(jù)等級1，推薦A）。

2 晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀

有研究回顧分析835例肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)，伴有肝臟大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的晚期肝細胞癌患者主要接受局部治療、系統(tǒng)治療、支持治療及手術(shù)治療，其中手術(shù)比例不足10%，整體預后較差［51］ 。既往報道，對晚期肝細胞癌患者直接施行肝切除，其術(shù)后中位無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）僅為 1. 5～10. 0個月，1、3年無復發(fā)生存率分別為13. 3%～66. 0%、0. 6%～15. 0%，中位OS為4. 8～19. 5個月，1、3年生存率分別為28. 6%～50. 0%、12. 5%～22. 7%，5年生存率僅為4. 0%～23. 8%，與根治性治療的生存率仍有較大差距［17，52-57］。

晚期肝細胞癌多數(shù)無法手術(shù)切除，即使行直接手術(shù)切除，仍存在術(shù)后復發(fā)快、復發(fā)率高等問題。多項研究證實，較晚的腫瘤分期是肝細胞癌術(shù)后早期復發(fā)和預后不良的危險因素［53，58-59］ 。因此，基于提升外科學可切除性和腫瘤學獲益等考量，結(jié)合肝細胞癌系統(tǒng)治療現(xiàn)狀，晚期肝細胞癌是應用轉(zhuǎn)化治療的重點人群。雖然尚缺乏頭對頭的隨機對照研究證據(jù)支持，但既往研究已提示，免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)方案可為晚期肝細胞癌患者帶來無瘤生存和總生存獲益，且轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除是初始不可切除肝細胞癌患者獲得更長OS的獨立預后因素［60-62］。

此外，越來越多的證據(jù)表明，成功降期到移植標準內(nèi)的肝細胞癌患者在肝移植后的生存結(jié)局與初始符合移植標準的患者相似。例如，超米蘭標準的肝細胞癌經(jīng)過TACE、射頻消融、放射治療、放射栓塞等治療降期至米蘭標準后再行肝移植，可以獲得與初始即符合米蘭標準直接行肝移植患者相同的生存獲益，1、3、5年累積生存率分別為91. 4% vs 92. 0%、82. 8% vs 85. 7%、70. 4% vs 74. 1%（P=0. 540），1、3、5年無復發(fā)生存率分別為87. 9% vs 87. 5%、75. 9% vs 81. 3%、63. 8% vs 66. 1%（P=0. 667）［63］ 。超過美國加州大學舊金山分校標準的肝細胞癌患者經(jīng)過治療降期至符合標準后再行肝移植，也可以獲得與初始符合美國加州大學舊金山分校標準直接行肝移植患者相同的生存獲益［64］。

共識3：晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療主要適用于CNLC Ⅲ期或BCLC-C期，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后序貫根治性切除或肝移植治療，有望使患者獲得長期生存獲益（證據(jù)等級 2，推薦A）。

2. 1 免疫、靶向單藥及局部治療轉(zhuǎn)化治療 從基于局部治療的個案、經(jīng)驗性轉(zhuǎn)化，到免疫靶向為基礎(chǔ)的系統(tǒng)性轉(zhuǎn)化，肝癌轉(zhuǎn)化治療的探索加速發(fā)展。在晚期不可切除肝細胞癌中，免疫單藥一線治療的ORR為14. 3%～17%［40，65-66］，靶向單藥一線治療的ORR為2%～18. 8%［34，67-69］ ，單藥治療時腫瘤病灶的客觀反應不足，縮瘤效果有限，制約了其在轉(zhuǎn)化治療中的應用。既往研究顯示，靶向單藥治療晚期肝細胞癌的轉(zhuǎn)化率不足5%［70-72］。

局部治療對于腫瘤病灶的殺傷和控制更為直接，ORR更高，轉(zhuǎn)化成功率高于靶向或免疫單藥治療［73］。有薈萃分析顯示，初始不可切除肝細胞癌患者接受單獨TACE治療的總ORR可達44%，總轉(zhuǎn)化成功率為10%［74］。

一項回顧性研究中，HAIC治療晚期肝細胞癌的ORR可達34. 9%，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為29. 7%［75］。晚期肝細胞癌同步放化療聯(lián)合HAIC轉(zhuǎn)化治療后，轉(zhuǎn)化成功率為16. 9%，中位OS為23. 0個月，5年生存率可達49. 6%［76］ 。對于合并肝臟大血管侵犯的肝細胞癌，經(jīng)同步放化療聯(lián)合HAIC轉(zhuǎn)化治療后行根治性切除，轉(zhuǎn)化成功率為26. 5%，較直接行肝切除患者生存獲益更優(yōu)，中位RFS為32. 0 vs3. 0 個月（P=0. 002），1、3、5 年無復發(fā)生存率分別為57. 7% vs 16. 7%、38. 5% vs 11. 1%、11. 5% vs 5. 6%（P=0. 004）［77］ 。初始不可切除肝細胞癌患者接受TACE聯(lián)合 HAIC 治療轉(zhuǎn)化率較單獨 TACE 更高，可達 48. 8%，PFS 也優(yōu)于單獨 TACE，但 OS 無顯著差異［30］ ?？傮w而言，與靶向單藥（如索拉非尼、侖伐替尼）相比較，雖然以TACE、HAIC等為代表的局部治療更具轉(zhuǎn)化潛力，但臨床療效仍然不夠令人滿意。

2. 2 ICI聯(lián)合AATD轉(zhuǎn)化治療 隨著免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化方案成為晚期不可切除肝細胞癌治療的優(yōu)先推薦，聯(lián)合方案已逐漸成為轉(zhuǎn)化治療探索的主流。

目前，有關(guān)晚期肝細胞癌免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的探索多見于小樣本或回顧性臨床研究，納入的患者以BCLC-C期為主，ORR為23. 3%～53. 1%，轉(zhuǎn)化成功率為15. 9%～55. 4%［61，78-81］ 。尚缺乏前瞻性、大樣本的高級別證據(jù)。盧實春教授團隊報道了合并門靜脈癌栓并接受外科手術(shù)治療的100例肝細胞癌患者的研究結(jié)果，其中36例接受了免疫聯(lián)合靶向轉(zhuǎn)化序貫外科治療方案，64例直接行外科手術(shù)治療，中位隨訪時間為27. 9個月。采用傾向性評分匹配，結(jié)果顯示免疫聯(lián)合靶向轉(zhuǎn)化序貫外科治療的患者與直接手術(shù)患者術(shù)后2年生存率為73. 3% vs38. 2%，術(shù)后2年無復發(fā)生存率為47. 9% vs 16. 7%，術(shù)后復發(fā)風險降低 76%（HR=0. 24，95%CI：0. 123～0. 467，Plt;0. 001），死亡風險降低 77%（HR=0. 23，95%CI：0. 121～0. 638，P=0. 003）［82］。

一項Ⅱ期臨床研究納入56例伴有大血管癌栓的晚期肝細胞癌患者，接受侖伐替尼聯(lián)合程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑治療，依據(jù)mRECIST和RECIST 1. 1評估，ORR分別為53. 6%、44. 6%，依靠影像學評估轉(zhuǎn)化成功率為55. 4%，有21例（37. 5%）轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除。56例晚期肝細胞癌患者的中位 PFS為 8. 9個月，1年無進展生存率為 46. 2%，中位 OS為 23. 9個月，1年生存率為72. 8%。多因素Cox回歸分析顯示，成功轉(zhuǎn)化是 PFS（HR=0. 29，95%CI：0. 15～0. 57，Plt;0. 001）和OS（HR=0. 31，95%CI：0. 15～0. 66，P=0. 002）的獨立保護因素［61］。

另一項研究報道了100例初始不可切除肝細胞癌患者免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科根治性切除的遠期療效，接受了3～28個周期免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療，術(shù)后1、3、5 年生存率分別達 98. 0％、83. 1％、74. 5％，術(shù)后 1、2、3年無復發(fā)生存率分別為 67. 5%、54. 8%、49. 6%［83］ ，明顯優(yōu)于同分期歷史隊列的5年生存率，而且不劣于早期肝癌外科切除歷史隊列的5年生存率（60%）［57］。

不同于HAIC、TACE、SBRT等傳統(tǒng)需要住院施行的有創(chuàng)治療，ICI聯(lián)合AATD用藥方式簡便，僅在日間病房或居家即可完成治療，嚴重不良反應發(fā)生率低，且通過停藥或簡單的對癥治療后多能恢復，特別是較高的ORR，有望提高晚期肝細胞癌的轉(zhuǎn)化成功率，使更多患者獲得根治性手術(shù)機會。共識4：ICI聯(lián)合AATD為基礎(chǔ)的方案推薦作為晚期肝細胞癌患者轉(zhuǎn)化治療的優(yōu)先選擇，具體方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼以及其他類似組合方案等，ORR越高的聯(lián)合治療方案越具有使晚期肝細胞癌成功轉(zhuǎn)化的潛力，越值得積極嘗試（證據(jù)等級2，推薦B）。

共識5：晚期肝細胞癌患者接受ICI聯(lián)合AATD轉(zhuǎn)化治療需同時滿足以下要求：（1）肝功能分級Child-Pugh A級；（2）美國東部腫瘤協(xié)作組提出的體能狀態(tài)（EasternCooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）評分為 0或 1分；（3）18～75歲；（4）預期生存時間超過3個月；（5）近6個月無消化道出血史。對于超出上述適用范圍的患者，也可根據(jù)具體情況循序漸進行探索性治療（證據(jù)等級2，推薦B）。

綜合考慮免疫聯(lián)合治療起效時間、進展風險、患者依從性等，參考Ⅲ期臨床研究治療后評估時間間隔［36］ ，建議每進行3個周期（治療開始后的6～8周）的聯(lián)合治療，評估一次治療反應。根據(jù)患者病情變化，可適當縮短或者延長評估間隔。

臨床研究報道，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌時，根據(jù)mRECIST評估的中位緩解時間為 2. 7（1. 2～11. 8）個月［33］ ，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療后根據(jù) mRECIST 評估的中位緩解時間為 1. 9（1. 1～9. 2）個月［84］。由此可見，盡管免疫靶向治療不可切除肝細胞癌患者的中位緩解時間在2～3個月，但仍有部分患者需更長時間才能觀察到療效。臨床轉(zhuǎn)化治療研究與實踐中，也有觀察到用藥近一年實現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化的案例。宋天強教授團隊開展的回顧性研究中，轉(zhuǎn)化時間為2～15個月，中位轉(zhuǎn)化時間為4個月［85］ 。盧實春教授團隊開展的Ⅱ期前瞻性臨床研究中，從開始轉(zhuǎn)化治療至手術(shù)的中位時間間隔為 109（77～219 d）d，多數(shù)患者是在免疫靶向治療5個周期內(nèi)實現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化［61］ 。在免疫靶向治療已成為晚期肝細胞癌標準治療的背景下，評估窗口期的延長并不會對患者接受合理治療造成影響。因此，未達到手術(shù)指征的患者可將評估窗口適當延長，使患者獲得根治性手術(shù)機會。

共識6：每使用3個周期免疫靶向轉(zhuǎn)化治療方案，應進行一次治療反應評估。根據(jù)病情變化，可適當調(diào)整評估間隔。適當延長評估窗口可一定程度增加患者獲得根治性切除的機會（證據(jù)等級2，推薦B）。

2. 3 ICI聯(lián)合AATD基礎(chǔ)上協(xié)同局部治療的價值 局部治療與系統(tǒng)治療有協(xié)同增效的潛力。以 TACE 為例，AATD 可抑制接受 TACE 治療的肝細胞癌新生血管形成，從而進一步增強TACE效應；TACE治療后細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4和程序性死亡受體配體1等表達增加，減弱機體免疫應答，ICI則可阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原 4、PD-1，進而恢復免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用［86-87］。

有研究報道，ICI聯(lián)合AATD疊加局部治療初始不可切除肝細胞癌患者的轉(zhuǎn)化成功率為22%～60%，但長期生存結(jié)局仍有待延長隨訪時間確認［88-90］ 。此外，由于不同轉(zhuǎn)化研究的納入患者特征、轉(zhuǎn)化成功定義以及對可切除性的評估等存在差異，且現(xiàn)階段缺乏頭對頭的對比研究，免疫靶向聯(lián)合局部治療在提升轉(zhuǎn)化可能性的同時能否改善遠期生存獲益，有待進一步驗證。

除了考慮療效，安全性和藥物經(jīng)濟學等也是影響轉(zhuǎn)化治療方案選擇的重要因素。基于臨床實踐，治療強度的增加不可避免地會導致治療相關(guān)不良事件發(fā)生風險上升。局部治療和系統(tǒng)治療各有其相對禁忌證，比如對于合并門靜脈主干或左右支主干癌栓的肝細胞癌患者，應謹慎使用TACE，在門靜脈入肝血流受阻的基礎(chǔ)上施行TACE可能會加重肝臟缺血，導致肝衰竭。同時，藥物治療與局部治療疊加不利于判斷藥物治療療效。因此，在進行轉(zhuǎn)化治療方案決策時，應根據(jù)患者實際狀況平衡好療效與安全性，保證患者生存質(zhì)量、降低醫(yī)療負擔，增加療效判定的客觀性。臨床研究報道，約70%可轉(zhuǎn)化的晚期肝細胞癌患者通過免疫靶向聯(lián)合方案實現(xiàn)轉(zhuǎn)化［62，83］ 。綜合考慮療效和安全性等因素，可以采取遞進式聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療策略，即免疫靶向方案作為首選轉(zhuǎn)化方案，篩選出免疫靶向治療敏感的患者，敏感者繼續(xù)使用初始方案。對部分免疫靶向治療反應不佳的患者（非轉(zhuǎn)化成功、非疾病進展）應疊加局部治療，以增加治療強度，促進腫瘤釋放新抗原，增強抗腫瘤免疫，提升轉(zhuǎn)化速度與成功率［91］。

共識7：免疫靶向治療是免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科治療方案的基礎(chǔ)，對于部分免疫靶向治療反應不佳的患者（非轉(zhuǎn)化成功、非疾病進展），應在多學科團隊指導下疊加局部治療，可一定程度加快轉(zhuǎn)化速度、增加轉(zhuǎn)化成功率（證據(jù)等級2，推薦B）。

3 ICI聯(lián)合AATD轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵問題

晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化序貫外科治療的各類研究逐漸積累，臨床療效明顯提高，尤其是免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科治療模式已由早期個案探索演進成系統(tǒng)轉(zhuǎn)化模式，轉(zhuǎn)化效率顯著提高，有可能成為晚期肝癌根治治療的主流范式。圍繞免疫靶向聯(lián)合轉(zhuǎn)化序貫外科治療模式，當前仍有一系列臨床問題有待明確，例如轉(zhuǎn)化治療手術(shù)指征的確立、手術(shù)時機的選擇、轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)要點與圍手術(shù)期管理，以及轉(zhuǎn)化治療預后評價與隨訪管理等。

3. 1 基于免疫靶向轉(zhuǎn)化治療后序貫手術(shù)的價值與指征 目前尚無成功轉(zhuǎn)化后繼續(xù)原系統(tǒng)治療/局部治療方案與序貫外科手術(shù)之間頭對頭的前瞻性隨機對照研究報道，故轉(zhuǎn)化治療后序貫手術(shù)的價值仍需更多高級別的證據(jù)來明確。

有研究提示，對于轉(zhuǎn)化治療后達到影像學完全緩解或臨床完全緩解的初始不可切除肝細胞癌患者，觀察等待策略組與手術(shù)切除組的3年生存率（88. 1% vs 87. 9%，P=0. 89）和無進展生存率（27. 8% vs 40. 8%，P=0. 34）相當［92］。另一項納入144例免疫靶向聯(lián)合TACE治療后達到切除標準的初始不可切除肝細胞癌患者的研究中，部分緩解的患者接受手術(shù)的OS和PFS優(yōu)于未接受手術(shù)者，然而手術(shù)的獲益未在完全緩解的患者中觀察到［93］ 。也有研究認為，臨床完全緩解并不代表病理學完全緩解，殘留存活的癌細胞仍可能導致高復發(fā)率，故需強調(diào)轉(zhuǎn)化后手術(shù)的必要性［94-95］ 。目前，已有越來越多研究證實轉(zhuǎn)化治療后序貫外科手術(shù)相較于繼續(xù)局部和/或系統(tǒng)治療有生存優(yōu)勢。一項納入405例中晚期肝癌患者的多中心真實世界回顧性研究，對比了中晚期肝癌成功轉(zhuǎn)化后手術(shù)治療與繼續(xù)局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的療效，多因素Cox回歸分析顯示，外科手術(shù)是OS的保護因素，但并非無事件生存的影響因素［96］。一項多中心回顧性研究納入150例CNLC Ⅲb期肝細胞癌患者，免疫靶向轉(zhuǎn)化治療成功后接受外科治療的患者比未接受外科治療的患者有更長的生存期，外科手術(shù)是患者生存的獨立保護因素（HR=0. 195，95%CI：0. 061～0. 626，P=0. 006），但兩組患者PFS無明顯差異［97］ 。孫惠川教授團隊的研究共納入101例不可切除肝細胞癌患者，中位隨訪時間為 21. 5 個月，多因素Cox回歸分析轉(zhuǎn)化后接受肝切除是患者生存的獨立保護因素（HR=0. 050，95%CI：0. 007～0. 365，P=0. 003）［60］。

此外，外科手術(shù)的干預減少了藥物長期使用時間，降低了藥物不良反應及耐藥風險?；谑中g(shù)切除標本的病理學檢查，可以幫助評估轉(zhuǎn)化治療效果與患者預后，從而指導術(shù)后輔助治療。因此，在真實世界和Ⅱ期轉(zhuǎn)化臨床研究證據(jù)逐漸積累、患者長期生存取得一定突破的趨勢下，外科手術(shù)在轉(zhuǎn)化治療中的價值也已趨于明確。

共識8：轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)的必要性主要包括：（1）腫瘤完全切除是達到根治性目的的重要保證；（2）適時外科干預可在一定程度上縮短ICI和AATD的治療時間，減少耐藥及藥物不良反應；（3）完整腫瘤的病理檢查可以確認轉(zhuǎn)化治療效果，并指導后續(xù)的輔助治療（證據(jù)等級2，推薦A）。

轉(zhuǎn)化治療后疾病進展的患者，不應考慮序貫手術(shù)切除。當經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療降期至CNLCⅠ期或BCLC-A期時，患者即可能獲得根治性手術(shù)指征。除此之外，選擇外科根治性切除時，患者還需要同時滿足技術(shù)可切除的一般手術(shù)條件，包括：肝功能Child-Pugh A或B級；充足的殘余肝體積。由于背景肝病的存在，加之ICI與AATD可能導致肝組織損害，為充分保證手術(shù)安全性，術(shù)后殘余肝體積標準可適度提高，非肝硬化患者≥35%標準肝體積，肝硬化患者≥45%標準肝體積；吲哚菁綠15 min滯留率lt;20%；術(shù)后肝臟血管流入及流出道結(jié)構(gòu)完整，血流通暢；術(shù)后膽道結(jié)構(gòu)完整，引流通暢；ECOG-PS評分0～1分；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）評級不高于Ⅲ級［93］。

當肝臟腫瘤由技術(shù)不可切除轉(zhuǎn)化為技術(shù)可切除時，即已滿足上述一般手術(shù)指征，且經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療已獲得影像學評估獲益，例如參照mRECIST評估為部分緩解，此時如果連續(xù)兩次評估不能進一步獲得影像學獲益，且癌栓或肝外轉(zhuǎn)移病灶可同期切除，即使尚未降期至CNLCⅠ期或BCLC-A期，也可考慮行外科手術(shù)切除或疊加局部治療（包括消融治療、介入、放療等）。肝功能失代償時可選擇肝移植治療［98］ 。完整切除腫瘤病灶可能消除腫瘤異質(zhì)性對預后的潛在影響，不推薦減瘤手術(shù)。

共識9：晚期肝細胞癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后降期和/或可根治性切除，推薦接受根治性手術(shù)治療。轉(zhuǎn)化后序貫外科根治性切除需同時滿足以下技術(shù)條件：肝功能Child-Pugh A或 B 級；足夠的殘余肝體積；吲哚菁綠 15 min 滯留率lt;20%；術(shù)后肝臟血管流入及流出道結(jié)構(gòu)完整，血流通暢；術(shù)后膽道結(jié)構(gòu)完整，引流通暢；ECOG-PS評分 0～1分；ASA評級不高于Ⅲ級（證據(jù)等級2，推薦B）。

共識10：CNLC Ⅲb期患者的肝外轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)轉(zhuǎn)化治療達到：影像學檢查見肝外病灶失去活性，或多學科團隊評估縮小的肝外病灶可獲得根治性切除機會，可評估為轉(zhuǎn)化成功并進行根治性手術(shù)治療（證據(jù)等級3，推薦B）。

3. 2 轉(zhuǎn)化治療反應與相關(guān)評估

3. 2. 1 一般狀況與常規(guī)檢查評估 一般狀況評估包括臨床癥狀變化，以及精神狀態(tài)、體力狀態(tài)、食欲及體重變化等，可參照ECOG-PS評分進行評估。常規(guī)實驗室檢查評估包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血四項。

3. 2. 2 影像學評估 通過造影劑強化的影像學檢查（增強MRI或CT）評估腫瘤治療反應，主要參照標準包括RECIST 1. 1、mRECIST、美國放射學會肝臟影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）（2018版）標準。早期制定的RECIST 1. 1將腫瘤長徑變化作為評估治療反應的依據(jù)，后續(xù)mRECIST將腫瘤在動脈期的強化程度變化作為評估治療反應的依據(jù)，mRECIST與LI-RADS標準對肝細胞癌治療反應的評估依據(jù)一致。

腫瘤治療起效后病灶壞死是病灶逐漸吸收消失的基礎(chǔ)，壞死首先發(fā)生，吸收消失是相對緩慢的過程。Yu等［99］ 系統(tǒng)綜述了分子靶向藥物治療肝細胞癌的23項研究（n=2 574），根據(jù)mRECIST評估治療有效患者的OS顯著優(yōu)于治療無效的患者，而根據(jù)RECIST 1. 1評估治療有效患者的OS與治療無效患者無明顯差異。Jung等［100］研究中，晚期肝細胞癌患者接受TACE聯(lián)合放射治療后，根據(jù)mRECIST評估治療有效組患者的OS顯著優(yōu)于無效組。

當腫瘤病灶壞死后，其組織學和生物學行為已發(fā)生實質(zhì)變化，壞死病灶不應再作為腫瘤分期和判斷預后的依據(jù)，因此，mRECIST更適用于轉(zhuǎn)化治療反應的影像學評估。

Arizumi等［101］報道，晚期肝細胞癌患者接受索拉非尼治療后，腫瘤出現(xiàn)動脈期強化減弱或完全消失的患者的中位OS顯著優(yōu)于治療后強化程度無變化的患者（19. 9個月 vs 6. 0個月，Plt;0. 001），動脈期強化減弱可作為治療起效的判斷依據(jù)。在臨床實踐中，相比于腫瘤病灶體積縮小或完全消失，腫瘤病灶的動脈期強化減弱或完全消失是治療起效后更早出現(xiàn)的影像學特征，適宜作為晚期肝細胞癌治療起效的指征，有利于及早把握根治性手術(shù)時機，并減少長期局部治療和系統(tǒng)治療帶來的不良反應和腫瘤耐藥。

在肝細胞癌診斷常用的影像學檢查中，MRI檢查具有獨特優(yōu)勢，可以提供如擴散加權(quán)成像等無創(chuàng)檢測信息，擴散受限的影像學特征已被廣泛應用于腫瘤原發(fā)灶和癌栓的定性診斷［102-103］。在進行擴散加權(quán)成像檢查時，活性腫瘤病灶中水分子的擴散受到限制，呈現(xiàn)出較低的表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值，而當治療起效病灶壞死后水分子的擴散受限得以解除，ADC值也會相應升高［104-105］。Lu等［106］研究中，肝細胞癌患者接受射頻消融治療6個月后，壞死腫瘤病灶的ADC值會從治療前的1. 2×10 ?3 mm 2 /s升高到1. 5×10 ?3 mm 2 /s。

通過18 F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層成像（18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography andcomputed tomography，18 F-FDG PET/CT）可評估肝外轉(zhuǎn)移灶的治療反應，腫瘤病灶壞死的主要判斷標準為造影劑攝取未增高［107］。一項納入20例接受PD-1抑制劑與侖伐替尼治療的晚期肝細胞癌患者的研究顯示，腫瘤-正常肝臟標準攝取比（tumor-to-normal liver standardized uptake valueratio，TLR）與病理治療反應相關(guān)［108］ 。另一項納入28例接受免疫靶向轉(zhuǎn)化治療晚期肝細胞癌患者的研究提示，代謝參數(shù)最大標準化攝取值、TLR在主要病理緩解組較非主要病理緩解組呈現(xiàn)更大改變，TLR的變化對主要病理緩解具有很好的預測價值［109］。

共識11：mRECIST標準更適用于晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療反應的影像學評估，肝臟增強MRI檢查具有獨特優(yōu)勢。動脈期強化完全消失和無擴散受限可以作為轉(zhuǎn)化治療后評估腫瘤病灶完全壞死的影像學特征，以動脈期強化完全消失為決定性特征。18F-FDG PET/CT是評估肝外轉(zhuǎn)移病灶治療反應的重要依據(jù)（證據(jù)等級2，推薦B）。

3. 2. 3 腫瘤相關(guān)血液標志物評估 除了影像學檢查，血液中腫瘤標志物的變化也是評價轉(zhuǎn)化治療客觀反應的重要指標。Shao等［110］報道在ICI單藥治療晚期肝細胞癌患者過程中，甲胎蛋白早期應答者（開始治療后4周內(nèi)血清甲胎蛋白水平相對于治療前下降gt;20%）ORR顯著高于早期甲胎蛋白無應答者（73% vs 14%，Plt;0. 001），且有更長的中位OS（28. 0個月 vs 11. 2個月，P=0. 048）和中位PFS（15. 2個月 vs 2. 7個月，P=0. 002）。免疫靶向治療后甲胎蛋白降至正常水平與更優(yōu)的生存相關(guān)，治療后甲胎蛋白gt;20 μg/L的患者術(shù)后復發(fā)風險增加［111］ 。一項回顧性研究中，接受TKI聯(lián)合PD-1抑制劑治療的晚期肝細胞癌患者采用mRECIST評估的影像學反應聯(lián)合甲胎蛋白降至正常范圍來預測病理完全緩解，靈敏度為91. 7%，特異度為 84. 6%，預測準確率為 88. 0%［112］ 。Sun等 ［113］ 研究表明，PD-1 抑制劑初始治療 6 周時，異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）減少大于 50%與甲胎蛋白降低大于 50%均與 ORR相關(guān)，且患者對應的PFS和OS更長。同時，納武利尤單抗單藥治療晚期肝細胞癌患者的回顧性研究中，與疾病穩(wěn)定或進展的患者相比，部分或完全緩解的患者治療后的中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值顯著降低［114］。

其他如循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細胞、無細胞DNA等腫瘤液體活檢指標，可溶性程序性死亡蛋白配體1等，均在一定程度上展現(xiàn)出對免疫靶向治療效果的預測潛力。然而，鑒于當前這些指標尚缺乏大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)的支撐，其臨床應用尚需進一步探索與研究。共識12：對于治療前血清甲胎蛋白和PIVKA-Ⅱ陽性的患者，甲胎蛋白和/或PIVKA-Ⅱ明顯下降往往提示轉(zhuǎn)化治療有效，其數(shù)值下降至正常范圍并長期維持時提示腫瘤組織可能完全壞死（證據(jù)等級3，推薦B）。

3. 3 轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)要點與圍手術(shù)期并發(fā)癥 晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療后功能性肝體積可以通過影像學檢查準確測定，并可以進一步計算所占標準肝體積的百分比，借助各類數(shù)字影像軟件還可以進行肝臟三維重建，有助于術(shù)前準確測量功能性肝體積并合理制定手術(shù)規(guī)劃［115-116］。

共識13：轉(zhuǎn)化治療后殘余功能性肝體積變化可以通過影像學檢查進行評估，可結(jié)合三維重建影像合理制定手術(shù)規(guī)劃（證據(jù)等級2，推薦A）。

轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)的主要技術(shù)特點包括大體積肝切除、陰性切緣、足夠的功能性殘肝體積、保留側(cè)肝臟大血管內(nèi)癌栓的切除、保留側(cè)肝臟血管與膽道的重建、肝外轉(zhuǎn)移灶同期切除等，手術(shù)方式相對復雜，應在具備相應技術(shù)水平的中心施行手術(shù)。

部分研究顯示，轉(zhuǎn)化治療序貫外科手術(shù)較直接手術(shù)切除難度更大，如可能出現(xiàn)失血更多、手術(shù)時間更長、并發(fā)癥更多等情況，但術(shù)前準確的評估可以確保手術(shù)的安全性［117］ 。盧實春教授團隊基于前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)顯示，100例接受轉(zhuǎn)化后手術(shù)的患者術(shù)前均無未經(jīng)控制的≥3級藥物相關(guān)不良事件，且均實現(xiàn)R0切除。盡管轉(zhuǎn)化后手術(shù)具有切除肝體積大、門靜脈整形重建比例高、腹腔淋巴結(jié)清掃范圍廣等特點，但患者術(shù)后均未見Clavien-Dindo Ⅲb級及以上并發(fā)癥，亦不會增加圍手術(shù)期死亡的風險［61-62，83，118］ 。晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化后的手術(shù)治療相對更為復雜，但總體安全可行。

共識14：晚期肝細胞癌轉(zhuǎn)化后行手術(shù)治療安全可行，但手術(shù)難度增加，應在具備肝切除經(jīng)驗的中心開展（證據(jù)等級3，推薦B）。

3. 4 術(shù)后病理評估 術(shù)前、術(shù)后影像與治療病理反應及預后的關(guān)聯(lián)已積累一定證據(jù)，而治療病理反應本身對預后的預測價值也已被報道。有研究顯示，晚期肝細胞癌患者接受系統(tǒng)治療達到病理完全緩解與更優(yōu)的RFS相關(guān)［60］。但對于肝細胞癌而言，以殘留存活腫瘤細胞比例（ratio of viable tumor cell，RVTC）預測患者生存期以及據(jù)此進行預后分層的臨界值仍有待確立。盧實春教授團隊基于轉(zhuǎn)化序貫外科切除后的肝癌標本病理評估顯示，病理完全緩解的患者無論是RFS還是OS，均優(yōu)于非完全緩解患者；以受試者工作特征曲線確定的15%作為RVTC預測預后的最佳臨界值時，RVTC≤15%組的RFS和OS均優(yōu)于RVTCgt;15%組，RVTC可作為預后評估的參考指標及輔助治療的決策參考［119］。

準確的病理評估必須以規(guī)范的取材作為前提。由于送檢的腫瘤標本通常會出現(xiàn)大面積壞死及區(qū)域性存活的情況，在獲得切除標本后，外科手術(shù)團隊應利用手術(shù)縫線或其他標記方法標明腫瘤標本的上下極，盡可能標明腫瘤標本的解剖位置關(guān)系以及有活性的腫瘤細胞可能存在的區(qū)域，同時在送檢單上注明標記供病理科醫(yī)師參考。對于行取栓和淋巴結(jié)清掃的患者，取出的癌栓應標明上下極送檢，可沿腫瘤內(nèi)癌栓走行剖開腫瘤并標記，淋巴結(jié)標本應標明編號后送檢。對于肉眼可見的衛(wèi)星結(jié)節(jié)及癌栓，應該在病理取材過程中全部評估。標本的固定與取材參照相關(guān)指南［3，119］。

共識15：術(shù)后病理是免疫靶向轉(zhuǎn)化治療重要的療效及預后指標，更深的緩解程度可能提示更優(yōu)的預后，亦可作為術(shù)后輔助治療的指導。為提高準確度，應注意標本取材、標記及送檢的規(guī)范性（證據(jù)等級3，推薦B）。

3. 5 圍手術(shù)期藥物治療 肝切除術(shù)前是否需要停用ICI和AATD尚無定論［120-121］。ICI的作用機制可能導致肝臟發(fā)生免疫相關(guān)性炎癥，進而導致肝臟質(zhì)地脆性增加；AATD的作用機制可能增加肝切除術(shù)中出血風險，也可能抑制組織修復，導致手術(shù)創(chuàng)面與切口延遲愈合。為了充分保證手術(shù)的安全性，建議術(shù)前根據(jù)藥物半衰期決定停用AATD的時間，例如侖伐替尼半衰期為28 h、索拉非尼半衰期為 25～48 h、貝伐珠單抗半衰期為 18～20 d。相應地，TKI類藥物建議術(shù)前停用3～7 d，貝伐珠單抗術(shù)前停用4～6周。目前尚無證據(jù)表明ICI類藥物停藥時間與手術(shù)安全性相關(guān)，或可與聯(lián)合使用的AATD同步停藥。

關(guān)于肝細胞癌的術(shù)后輔助治療，已有越來越多的證據(jù)顯示免疫或免疫聯(lián)合方案的價值，但系統(tǒng)治療的標準輔助方案尚未確立［122-125］ 。一項Ⅲ期臨床研究（IMbrave050）探索了接受手術(shù)切除或消融術(shù)后有高危復發(fā)風險因素的肝細胞癌患者，接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗輔助治療對比主動監(jiān)測的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合方案降低了28%的復發(fā)風險，OS獲益尚待確認，聯(lián)合組3～4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為34. 9%［122，126］。程樹群教授團隊探索了信迪利單抗單藥作為微血管侵犯肝細胞癌患者術(shù)后輔助治療方案的療效和安全性。相較于主動監(jiān)測，信迪利單抗顯著延長了RFS，中位RFS為27. 7個月 vs 15. 5個月，OS獲益仍待更長隨訪明確，信迪利單抗組3～4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為12. 4%［123］ 。一項前瞻性多中心隊列研究對比了有高危復發(fā)風險因素的肝細胞癌患者術(shù)后接受免疫或免疫聯(lián)合輔助治療與無輔助治療的療效，免疫或免疫聯(lián)合輔助治療可延長患者RFS［124］。此外，有多項研究提示免疫單藥或免疫聯(lián)合靶向用于輔助治療的初步療效，免疫單藥或免疫聯(lián)合靶向術(shù)后輔助治療Ⅲ期臨床研究［KEYNOTE-937（NCT03867084）、CheckMate 9DX（NCT03383458）、JUPITER 04（NCT03859128）及EMERALD-2（NCT03847428）等］仍在進行中。

對于免疫靶向轉(zhuǎn)化成功并順利序貫外科手術(shù)的患者，原轉(zhuǎn)化治療方案被證實有效，在當前術(shù)后輔助治療標準尚未完全確立的背景下，臨床實踐普遍采納原治療方案的部分或全部對接受轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除患者進行術(shù)后輔助治療［10，12］ 。盧實春教授團隊在術(shù)后1個月開始啟動基于轉(zhuǎn)化治療后切除標本病理檢查結(jié)果的系統(tǒng)輔助治療，其要點為：如果病理學檢查證實切除標本中無殘留存活腫瘤細胞，即病理學評估為完全緩解，則術(shù)后繼續(xù)給予原ICI治療6個月；如果病理學檢查證實殘留存活腫瘤細胞≤50%，即病理學評估為部分緩解，則術(shù)后繼續(xù)給予原ICI聯(lián)合AATD治療6～12個月；如果病理學檢查證實殘留存活腫瘤細胞gt;50%或在病理檢查中發(fā)現(xiàn)影像學未見的新病灶，即病理學評估為無緩解，則需要根據(jù)病理學檢查、基因檢測結(jié)果等調(diào)整藥物治療方案。一項研究納入47例初始不可切除肝細胞癌患者，經(jīng)免疫靶向序貫根治性手術(shù)后，接受上述輔助治療策略，經(jīng)評估達到輔助治療停藥標準且停藥后長期無復發(fā)，中位隨訪時間為32個月，1、3年生存率為97. 7%、90. 7%，術(shù)后1、3年無復發(fā)生存率為91. 0%、71. 3%，中位RFS為40個月。術(shù)后輔助治療過程中，未出現(xiàn)3級及以上不良事件，9例因不良事件停止藥物治療［127］ 。同時，晚期肝細胞癌成功轉(zhuǎn)化并序貫外科手術(shù)后采取基于術(shù)后病理的輔助治療方案，其術(shù)后復發(fā)情況或可與接受根治手術(shù)切除的低復發(fā)風險患者相當。

共識16：建議肝切除術(shù)前可停用TKI類藥物3～7 d、停用貝伐珠單抗4～6周，ICI類藥物可隨AATD同期停用。術(shù)后2～4周開始根據(jù)特定的術(shù)后病理結(jié)果繼續(xù)給予ICI或ICI聯(lián)合AATD治療6～12個月（證據(jù)等級3，推薦C）。

3. 6 不良反應管理 主要通過患者主訴，聯(lián)合心電圖、胸部X線片、甲狀腺功能、血常規(guī)、心肌酶、尿常規(guī)及肝功能檢查等指標，評估可能出現(xiàn)的不良反應。

免疫治療常見不良反應主要包括以下幾個方面：（1）皮膚：皮疹、黏膜炎；（2）心血管：血壓升高、免疫性心肌炎；（3）消化道：惡心、嘔吐、腹瀉、結(jié)腸炎；（4）內(nèi)分泌異常：甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進；（5）肺部：免疫性肺炎；（6）腎臟：腎功能不全；（7）肝臟：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能異常［128-129］。

應注意監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，當轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以下時，可繼續(xù)給予ICI治療；當轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3～lt;5倍時，可根據(jù)具體情況繼續(xù)給予ICI治療，同時給予潑尼松龍治療，劑量為0. 5～1. 0 mg·kg ?1 ·d ?1 ；當轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限5～lt;20倍時，可根據(jù)具體情況繼續(xù)給予ICI治療，同時給予潑尼松龍治療，劑量為1～2 mg·kg ?1 ·d ?1 ；當轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限20倍及以上時，應永久終止ICI治療，同時可給予潑尼松龍治療，劑量為1～2 mg·kg ?1 ·d ?1 。

應特別注意轉(zhuǎn)氨酶與膽紅素同時升高的情況，當膽紅素升高在正常值上限1～2倍時，可根據(jù)具體情況繼續(xù)給予ICI治療，同時給予潑尼松龍治療，劑量為1～2 mg·kg ?1 ·d ?1 ；當膽紅素升高在正常值上限3～4倍時，應永久終止ICI治療，同時可給予潑尼松龍治療，劑量為1～2 mg·kg ?1 ·d ?1 ，必要時可以給予其他免疫抑制劑治療。

不同AATD因其作用靶點及抑制力的差異，不良反應可能存在區(qū)別。TKI類藥物常見不良反應主要包括高血壓、腹瀉、手足綜合征、乏力、食欲減退、皮疹、蛋白尿、肝功能損害、甲狀腺功能減退等。與免疫治療相關(guān)肝臟不良反應不同，TKI引起的肝損傷在減量或停藥后經(jīng)對癥治療相對容易恢復。貝伐珠單抗等大分子單抗類AATD常見不良反應包括高血壓、乏力、腹瀉或腹痛等，較TKI和ICI更容易引起相對嚴重的出血，在臨床應用時需加強出血風險的評估與監(jiān)測［130-131］。

既往數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)不良事件通用標準5. 0，ICI聯(lián)合TKI方案治療相關(guān)不良反應發(fā)生率為89. 3%，3級及以上不良反應發(fā)生率為42. 9%［61］ 。對于免疫靶向轉(zhuǎn)化治療過程中嚴重不良反應的處理，主要包括4個層級：劑量調(diào)整、任意藥物的中斷、任意藥物的中止及所有藥物與局部治療的中止。不同藥物與局部治療聯(lián)合應用可能導致不良反應疊加，一定程度增加治療中止的可能性。因此，免疫靶向轉(zhuǎn)化治療時需要規(guī)范、及時地評估，精細化管理，盡量保證患者完成既定治療計劃，并避免治療相關(guān)嚴重并發(fā)癥或死亡。通常情況下，相關(guān)的不良反應經(jīng)及時干預大多可有效緩解或僅需給予對癥處理。不良反應的具體處理原則可參照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的《免疫療法相關(guān)毒性的管理指南》及國內(nèi)相關(guān)共識［129，132］。

共識17：免疫靶向轉(zhuǎn)化治療過程中的相關(guān)不良反應經(jīng)干預大多數(shù)可有效緩解或僅需給予對癥處理，具體處理原則可參照《免疫療法相關(guān)毒性的管理指南》及國內(nèi)相關(guān)共識（證據(jù)等級2，推薦B）。

3. 7 多學科團隊在轉(zhuǎn)化治療中的協(xié)作與價值 不同于單純系統(tǒng)治療或局部治療，肝細胞癌的轉(zhuǎn)化治療涵蓋的治療手段更多元、涉及的學科更廣泛，對多學科團隊合作的要求也相應更高。晚期肝細胞癌仍是一種異質(zhì)性很高的癌癥，個體之間腫瘤生物學特性存在差異，且一般狀況、危險因素、病因、腫瘤負荷以及伴隨疾病等對治療決策的影響也都存在個體特異性。助力轉(zhuǎn)化治療遠期生存改善的重要因素包括：聯(lián)合方案良好的縮瘤退栓效果、免疫治療的長期生存獲益、外科根治性手術(shù)的徹底性、遵循多學科團隊合作理念的標準化全流程慢病管理模式［131］ 。多學科團隊合作應貫穿于轉(zhuǎn)化治療方案制定、手術(shù)指征與時機評估、不良事件管理、治療反應監(jiān)測以及長期生存隨訪等治療全過程（圖1）。

共識18：晚期肝細胞癌的轉(zhuǎn)化治療方案選擇、治療反應評估、手術(shù)時機判斷以及術(shù)后輔助治療方案等，應基于多學科團隊合作理念的標準化個體化全流程管理模式（證據(jù)等級3，推薦B）。

4 展望

我國晚期肝細胞癌患者人數(shù)多，病情復雜，有效治療措施少，預后差，提高晚期肝細胞癌的治療效果是目前肝臟腫瘤學界迫切想要解決的難題，也是《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》減低重大疾病死亡率的主攻方向。由于晚期肝細胞癌具有惡劣的腫瘤生物學行為，使得單一應用局部治療、系統(tǒng)治療或手術(shù)治療均存在局限性，難以達到根治效果，更不能使患者獲得長期生存獲益。轉(zhuǎn)化治療的興起為晚期肝細胞癌的治療開辟了新的探索方向，特別是近來ICI聯(lián)合AATD展現(xiàn)出了令人鼓舞的治療效果；展望未來，依托于多學科診療團隊的共同決策，基于ICI聯(lián)合AATD方案，或疊加其他適用的局部治療形成進一步的立體治療方案，有望提高轉(zhuǎn)化治療的可行性和轉(zhuǎn)化成功率，使更多晚期肝細胞癌患者獲得外科根治性手術(shù)機會和長期生存獲益。

實踐指南注冊：國際實踐指南注冊與透明化平臺，PREPARE-2024CN846。

參與本共識編寫和討論的專家名單

名譽主編：陳孝平（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、樊嘉（復旦大學附屬中山醫(yī)院）

主編：盧實春（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、蔡建強（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）

執(zhí)筆專家組：盧實春、張雯雯（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、畢新宇（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、趙海濤（北京協(xié)和醫(yī)院）、曹俊寧（青島大學附屬醫(yī)院）

指導專家組（按姓氏漢語拼音排序）：陳亞進（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）、丁惠國（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）、顧萬清（中華肝膽外科雜志編輯部）、郝純毅（北京大學腫瘤醫(yī)院）、焦順昌（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）、匡銘（中山大學附屬第一醫(yī)院）、李非（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）、黎功（北京清華長庚醫(yī)院）、梁軍（北京大學國際醫(yī)院）、梁萍（解放軍總醫(yī)院）、劉連新（中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院）、劉榮（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、陸蔭英（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）、孫惠川（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、宋天強（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院）、譚廣（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、王茂強（解放軍總醫(yī)院腫瘤學部）、邢寶才（北京大學腫瘤醫(yī)院）、徐建明（解放軍總醫(yī)院）、楊尹默（北京大學第一醫(yī)院）、楊永平（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）、曾永毅（福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院）、趙宏（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、周儉（復旦大學附屬中山醫(yī)院）、周軍（北京大學腫瘤醫(yī)院）、朱繼業(yè)（北京大學人民醫(yī)院）

討論專家組（按姓氏漢語拼音排序）：蔡守旺（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、曹景玉（青島大學附屬醫(yī)院）、陳永衛(wèi)（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、崔興（山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）、戴朝六（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）、丁維寶（濰坊市人民醫(yī)院）、杜順達（北京協(xié)和醫(yī)院）、杜錫林（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院）、段斌煒（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）、段峰（解放軍總醫(yī)院腫瘤學部）、高杰（北京大學人民醫(yī)院）、郭源（青島大學附屬醫(yī)院）、韓全利（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）、胡丙洋（北京市石景山醫(yī)院）、胡明根（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、黃志勇（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、紀文斌（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、金浩生（廣東省人民醫(yī)院）、郎韌（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院）、李成剛（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、栗光明（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）、李江濤（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院）、李鵬（海南醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）、梁斌（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、廖家傑（上海復旦大學附屬中山醫(yī)院）、林棟棟（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）、劉哲（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、劉作金（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）、孟慶華（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）、牛衛(wèi)博（山東大學齊魯醫(yī)院）、彭濤（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、沈順利（中山大學附屬第一醫(yī)院）、宋京海（北京醫(yī)院）、孫文兵（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院西院區(qū)）、唐浩文（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、陶開山（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、田藍天（青島大學附屬醫(yī)院）、田孝東（北京大學第一醫(yī)院）、萬濤（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、王宏光（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）、王槐志（重慶市人民醫(yī)院）、王繼洲（中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院）、王葵（海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院）、王文濤（四川大學華西醫(yī)院）、王曉東（北京大學腫瘤醫(yī)院）、王湛博（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心）、王兆海（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、王志軍（解放軍總醫(yī)院腫瘤學部）、王祖森（青島大學附屬醫(yī)院）、文天夫（四川大學華西醫(yī)院）、武聚山（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）、吳力群（青島大學附屬醫(yī)院）、夏鋒（陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院）、夏念信（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、修典榮（北京大學第三醫(yī)院）、許寅喆（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）、嚴茂林（福建省立醫(yī)院）、楊家?。ㄋ拇ù髮W華西醫(yī)院）、楊寧（海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院）、袁靜（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心）、袁玉峰（武漢大學中南醫(yī)院）、曾道炳（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院）、張佳林（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、張克明（北京大學國際醫(yī)院）、張萌（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院）、張萬廣（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、周進學（河南省腫瘤醫(yī)院）、朱民（山東大學齊魯醫(yī)院）、趙曉（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）、朱震宇（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）、朱自滿（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）

編寫秘書：張澤（解放軍總醫(yī)院肝膽胰外科醫(yī)學部）

利益沖突聲明： 所有編者均聲明不存在利益沖突。

志謝： 感謝徐曉晨、李俊鋒、李雪瑞、曹銀彪、焦天宇、王方舟在文獻檢索與資料整理方面提供的幫助。