細胞學指標與宮頸癌HPV亞型的相關(guān)性研究

［摘 要］目的 探討宮頸癌相關(guān)人乳頭瘤病毒（HPV）亞型與細胞學指標變化的關(guān)聯(lián)性，為宮頸癌的早期診斷和防治提供更精準依據(jù)。方法 選取2021年1月至2023年12月期間于南京市高淳人民醫(yī)院收治的宮頸癌患者為研究對象。采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)對患者進行HPV亞型檢測，確定高危型（包括HPV16、18、31、33等）和低危型（包括HPV6、11等）HPV感染情況。同時，進行細胞學檢查，觀察細胞形態(tài)（包括細胞核直徑、形狀等）、染色質(zhì)分布（通過均勻度評分進行評估）以及細胞異型性（以異型性指數(shù)衡量）等細胞學指標變化。運用Spearman方法分析HPV亞型與細胞核形態(tài)、染色質(zhì)分布、細胞異型性的相關(guān)性。對HPV亞型、患者年齡、生育史等因素進行Logistic多因素回歸分析以確定影響因素。結(jié)果 高危型HPV感染患者細胞核平均直徑13.5μm，70%形狀不規(guī)則；染色質(zhì)分布均勻度3.5分，85%不均；細胞異型性指數(shù)1.9。低危型細胞核直徑9.2μm，40%稍不規(guī)則；均勻度6.8分；異型性指數(shù)1.3。正常細胞相應(yīng)指標則更優(yōu)。Spearman相關(guān)性分析顯示，高危型HPV感染與細胞核形態(tài)異常、染色質(zhì)分布不均勻度、細胞異型性指數(shù)升高呈顯著正相關(guān)（r=0.82、0.76、0.85，P＜0.05）。Logistic多因素回歸分析表明，高危型HPV感染是影響細胞學指標異常的重要因素之一（OR=1.46～1.73，P＜0.05）。結(jié)論 高危型HPV感染與細胞學異常密切相關(guān)，特定的HPV亞型可能預(yù)示著特定的細胞學改變。通過對HPV亞型和細胞學指標的聯(lián)合檢測，可以提高宮頸癌的早期診斷準確性，為宮頸癌的防治提供重要參考。

［關(guān)鍵詞］宮頸癌；HPV；細胞學指標；早期診斷；風險評估

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.01.010

［中圖分類號］R173 ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）01-0057-07

Study on the correlation between cytological indicators and HPV subtypes in cervical cancer

ZHOU Dingfang¹，ZHANG Li¹，WEI Jin²

（1.Department of Gynecology;2.Department of Pathology，Nanjing Gaochun

People’s Hospital，Jiangsu Nanjing 211300，China）

［Abstract］ Objective To investigate the correlation between human papilloma virus （HPV） subtypes and cytological indicators associated with cervical cancer，and to provide a more accurate basis for the early diagnosis and prevention of cervical cancer.Methods Patients with cervical cancer admitted to Nanjing Gaochun People’s Hospital from January 2021 to December 2023 were selected as the study subjects.Polymerase chain reaction （PCR） technology was used to detect HPV subtypes in patients to determine the infection status of high-risk types （including HPV16，18，31，33，etc.） and low-risk types （including HPV6，11，etc.） HPV.At the same time，cytological examinations were performed to observe changes in cytological indicators such as cell morphology （including nuclear diameter，shape，etc.），chromatin distribution （assessed by uniformity score），and cell atypia （measured by atypia index）.The Spearman method was used to analyze the correlation between HPV subtypes and nuclear morphology，chromatin distribution，and cell atypia.Logistic multivariate regression analysis was performed to determine the influencing factors of HPV subtype，patient age，and reproductive history. Results The average diameter of the nucleus in patients with high-risk HPV infection was 13.5 μm，70% of which were irregular in shape; the uniformity of chromatin distribution was 3.5 points，85% were uneven; and the cell atypia index was 1.9.The diameter of the nucleus of low-risk cells was 9.2 μm，40% were slightly irregular; the uniformity was 6.8 points; and the atypia index was 1.3.The corresponding indicators of normal cells were better.Spearman correlation analysis showed that high-risk HPV infection was significantly positively correlated with abnormal nuclear morphology，uneven chromatin distribution，and increased cell atypia index （r=0.82，0.76，0.85，P＜0.05）.Logistic multivariate regression analysis showed that high-risk HPV subtype was one of the important factors affecting abnormal cytological indicators （OR=1.46-1.73，P＜0.05）. Conclusion High-risk HPV infection is closely related to cytological abnormalities，and specific HPV subtypes may indicate specific cytological changes.The combined detection of HPV subtypes and cytological indicators can improve the accuracy of early diagnosis of cervical cancer and provide an important reference for the prevention and treatment of cervical cancer.

［Key words］" cervical cancer;human papilloma virus;cytological index;early diagnosis;risk assessment

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病機制復(fù)雜。近年來，大量研究表明人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HPV是一種雙鏈環(huán)狀DNA病毒，目前已發(fā)現(xiàn)的HPV亞型有200多種。根據(jù)其致癌性的不同，可分為高危型和低危型。高危型HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的主要危險因素。其中，HPV16和HPV18是最常見的高危亞型，約占宮頸癌病例的70%^［1］。細胞學檢查是宮頸癌篩查的重要手段之一。通過觀察宮頸細胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)等指標，可以早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變和宮頸癌。常見的細胞學指標包括細胞核形態(tài)、染色質(zhì)分布、細胞異型性等。當細胞發(fā)生病變時，這些指標會出現(xiàn)不同程度的變化。研究宮頸癌相關(guān)HPV亞型與細胞學指標變化的相關(guān)性具有重要的臨床意義，有助于早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌的高危人群。通過檢測HPV亞型和細胞學指標，可以篩選出HPV感染且細胞學異常的患者，對這些患者進行密切隨訪和干預(yù)，可以降低宮頸癌的發(fā)病率^［2］，同時為宮頸癌的診斷和治療提供依據(jù)。不同的HPV亞型可能導(dǎo)致不同的細胞學改變，了解這些相關(guān)性可以幫助醫(yī)生更準確地判斷病情，制定個性化的治療方案，對于宮頸癌的預(yù)防也具有重要意義。通過研究HPV亞型與細胞學指標的關(guān)系，可以深入了解宮頸癌的發(fā)病機制，為開發(fā)新的預(yù)防策略提供線索^［3］。

目前，已有許多研究探討了HPV亞型與宮頸癌的關(guān)系以及細胞學檢查在宮頸癌篩查中的作用。研究表明，高危型HPV感染與宮頸癌的發(fā)生風險顯著增加相關(guān)^［4］。研究通過對大量細胞學樣本的分析，發(fā)現(xiàn)不同HPV亞型的細胞學指標存在顯著性差異^［5］。但是目前尚無宮頸癌相關(guān)HPV亞型與細胞學指標變化的相關(guān)性研究報道。本研究旨在探討宮頸癌相關(guān)HPV亞型與細胞學指標變化的相關(guān)性，有助于早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌的潛在風險。通過檢測HPV亞型，結(jié)合細胞學指標，能更準確地篩選出高危人群，為早期干預(yù)提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2021年1月至2023年12月期間南京市高淳人民醫(yī)院收治的75例宮頸癌患者為研究對象，年齡范圍為20～80歲。詳細記錄患者的基本信息，包括年齡、生育史等。醫(yī)院倫理委員會批準同意執(zhí)行本臨床試驗方案。

1.2納排標準

納入標準：①經(jīng)臨床組織病理學確診為宮頸癌，參考《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）子宮頸癌臨床實踐指南（2020版）》^［6］；②年齡在 20～80 歲之間；③同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他嚴重的惡性腫瘤患者；②患有嚴重的免疫系統(tǒng)疾病或正在接受免疫抑制治療的患者；③精神及認知功能障礙患者；④臨床資料不完整，無法配合完成相關(guān)檢查的患者。

1.3檢測方法

1.3.1 HPV亞型檢測

①樣本采集：使用專用的宮頸采樣刷，在患者宮頸口處輕輕旋轉(zhuǎn)，以獲取足夠的宮頸細胞樣本。將采樣刷放入含有特定保存液的試管中，密封并標記好患者信息。②DNA提?。翰捎煤线m的DNA提取試劑盒，從樣本中提取HPV的DNA。嚴格按照試劑盒說明書進行操作，確保提取的DNA質(zhì)量和純度。③DNA擴增：使用特定的引物對HPV的DNA進行聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）擴增。根據(jù)檢測的HPV亞型，選擇相應(yīng)的引物組合。設(shè)置合適的PCR反應(yīng)條件，包括溫度、時間和循環(huán)次數(shù)等。④檢測與分型：通過凝膠電泳、實時熒光定量PCR等方法對PCR產(chǎn)物進行檢測。根據(jù)產(chǎn)物的大小、熒光信號等特征，確定HPV的亞型。檢測范圍包括高危型HPV16、18、31、33等，以及低危型HPV6、11等。

1.3.2細胞學檢查

①樣本制備：采集患者的宮頸癌細胞樣本，可采用液基細胞學方法或傳統(tǒng)涂片法。將樣本固定在載玻片上，進行染色處理，以便于顯微鏡觀察。②細胞形態(tài)觀察：使用光學顯微鏡，在不同的放大倍數(shù)下觀察細胞形態(tài)。首先在低倍鏡下掃描整個載玻片，尋找異常細胞區(qū)域。然后在高倍鏡下仔細觀察細胞核的直徑和形狀。記錄細胞核的大小、是否規(guī)則、有無凹陷、折疊等異常形態(tài)。③染色質(zhì)分布評估：觀察細胞染色質(zhì)的分布情況，采用均勻度評分進行評估。根據(jù)染色質(zhì)的聚集程度、邊緣化現(xiàn)象等特征，給予相應(yīng)的評分。例如，染色質(zhì)分布均勻、無聚集和邊緣化現(xiàn)象的細胞評為高分，而染色質(zhì)明顯聚集、邊緣化嚴重的細胞評為低分。④細胞異型性衡量：以異型性指數(shù)進行衡量，分析細胞大小差異和核質(zhì)比變化。測量多個細胞的大小，計算最大細胞與最小細胞直徑的比值，以反映細胞大小的差異程度。同時，觀察細胞核與細胞質(zhì)的比例關(guān)系，計算核質(zhì)比。根據(jù)細胞大小差異和核質(zhì)比的變化情況，確定細胞的異型性指數(shù)。

1.4統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，定量指標以x-±s表示，采用t檢驗，定性數(shù)據(jù)采用n（%）表示，采用卡方檢驗，運用Spearman方法分析HPV亞型與細胞核形態(tài)、染色質(zhì)分布、細胞異型性的相關(guān)性，得出相關(guān)系數(shù)r。對HPV亞型、患者年齡、生育史等因素進行Logistic多因素回歸分析，確定影響因素，以P＜0.05為判斷其統(tǒng)計學意義的標準。

2結(jié)果

2.1基線數(shù)據(jù)情況

本研究對75例患者進行分析，其中高危型HPV感染患者48例，低危型HPV感染患者27例。在各項指標對比中，高危型HPV患者平均年齡為（45.2±8.5）歲，平均病程（12.3±4.2）月，身高（160.5±5.2）cm，體重（60.3±8.1）kg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（23.4±2.1）kg/m²，生育史中已生育比例為72.9%；低危型HPV患者平均年齡為（42.1±7.8）歲，平均病程（10.2±3.8）月，身高（158.8±4.8）cm，體重（55.2±7.5）kg，BMI（22.1±1.9）kg/m²，生育史中已生育比例為74.1%。高危型與低危型HPV感染患者在年齡、病程、身高、體重、BMI及生育史方面均無顯著差異，見表1。

2.2細胞學指標比較

在細胞核形態(tài)方面，高危型HPV感染患者的細胞核平均直徑為13.5μm，其中70%的細胞核形狀不規(guī)則，表現(xiàn)為凹陷、折疊等，核增大明顯，最大直徑可達16μm；低危型HPV感染患者的細胞核平均直徑為9.2μm，約40%的細胞核形狀稍有不規(guī)則，與正常細胞較為接近，正常細胞的細胞核平均直徑為8.1μm，形狀規(guī)則，多為圓形或橢圓形。

在染色質(zhì)分布方面，高危型HPV感染患者的染色質(zhì)分布均勻度平均評分為3.5分，其中85%的細胞染色質(zhì)出現(xiàn)聚集、邊緣化等現(xiàn)象，分布極不均勻，最低評分可達2分；低危型HPV感染患者的染色質(zhì)分布均勻度平均評分為6.8分，約60%的細胞染色質(zhì)雖有一定程度的不均勻，但整體情況優(yōu)于高危型，正常細胞的染色質(zhì)分布均勻度平均評分為8.3分，染色質(zhì)分布均勻，幾乎無聚集現(xiàn)象。

在細胞異型性方面，高危型HPV感染患者的細胞異型性指數(shù)平均為1.9，其中細胞大小差異明顯，最大細胞與最小細胞直徑比可達3∶1，核質(zhì)比增大，平均核質(zhì)比為0.7；低危型HPV感染患者的細胞異型性指數(shù)平均為1.3，細胞大小差異相對較小，最大細胞與最小細胞直徑比約為2∶1，核質(zhì)比相對正常，平均核質(zhì)比為0.5；正常細胞的細胞異型性指數(shù)平均為1.1，細胞形態(tài)較為一致，核質(zhì)比穩(wěn)定在0.4左右，見表2。

2.3相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析表明，高危型HPV感染與細胞核形態(tài)異常、染色質(zhì)分布不均勻度以及細胞異型性指數(shù)升高均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)。其中，與細胞核形態(tài)異常的相關(guān)系數(shù)r值為0.82，P=0.008，意味著高危型HPV感染與細胞核不規(guī)則等形態(tài)異常關(guān)系緊密；與染色質(zhì)分布不均勻度的相關(guān)系數(shù)r值為0.76，P=0.018，說明高危型HPV感染對染色質(zhì)分布有較大影響，使其趨于不均勻；與細胞異型性指數(shù)升高的相關(guān)系數(shù)r值高達0.85，P=0.005，進一步證實高危型HPV感染與細胞異型性的密切關(guān)聯(lián)，即高危型HPV感染在很大程度上促使細胞在大小差異、核質(zhì)比等方面出現(xiàn)明顯的異型性變化，見表3。

2.4線性回歸

本研究對75例患者進行單因素分析，結(jié)果顯示：在基本特征方面，高危型與低危型HPV感染患者在年齡、病程、身高、體重、BMI及生育史等指標上差異不顯著，然而在細胞學指標方面，高危型HPV感染患者與低危型HPV感染患者及正常細胞存在明顯差異（P＜0.05），表明高危型HPV感染與這些細胞學指標異常密切相關(guān)。Logistic多因素回歸分析進一步證實，高危型HPV亞型是影響細胞學指標異常的重要因素之一（P＜0.05）。因此，高危型HPV感染對細胞學指標有顯著影響，在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中可能起著關(guān)鍵作用，見表4。

3討論

3.1 HPV感染與細胞形態(tài)學改變

在本研究中，高危型HPV感染患者的細胞核平均直徑為13.5μm，70%的細胞核形狀不規(guī)則，表現(xiàn)為凹陷、折疊等。相比之下，低危型HPV感染患者的細胞核平均直徑為9.2μm，約40%的細胞核形狀稍有不規(guī)則，正常細胞的細胞核平均直徑為8.1μm，形狀規(guī)則。表明高危型HPV感染可導(dǎo)致細胞核形態(tài)發(fā)生明顯改變，且與低危型HPV感染及正常細胞存在顯著差異。高危型HPV的致癌蛋白如E6和E7蛋白可干擾細胞周期調(diào)控，導(dǎo)致細胞異常增殖。這種異常增殖往往伴隨著細胞核的增大和形態(tài)不規(guī)則化。研究發(fā)現(xiàn)，對大量高危型HPV感染患者的細胞樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)細胞核平均直徑顯著超過正常細胞，且形狀不規(guī)則的比例極高，而凹陷、折疊等復(fù)雜的形態(tài)變化可能與細胞核內(nèi)部結(jié)構(gòu)的紊亂以及染色質(zhì)分布的異常有關(guān)^［7］。相比之下，低危型HPV感染雖然一般不引起嚴重的細胞惡變，但也會對細胞核形態(tài)產(chǎn)生一定影響。低危型HPV感染患者的細胞核平均直徑雖較正常細胞有所增大，但幅度遠小于高危型HPV感染，細胞核形狀稍有不規(guī)則，這可能與低危型HPV對細胞分化和生長的輕微干擾有關(guān)。因此，高危型HPV感染對細胞核形態(tài)的影響明顯大于低危型HPV感染和正常細胞，這一發(fā)現(xiàn)對于宮頸癌的早期診斷和風險評估具有重要意義。

在本研究中，Spearman相關(guān)性分析顯示，高危型HPV感染與細胞核形態(tài)異常呈顯著正相關(guān)。這進一步證實了高危型HPV感染對細胞核形態(tài)的影響，提示細胞核形態(tài)異?？赡苁歉呶Ｐ虷PV感染的一個重要細胞學特征^［8］。高危型HPV感染患者的染色質(zhì)分布均勻度平均評分為3.5分，其中85%的細胞染色質(zhì)出現(xiàn)聚集、邊緣化等現(xiàn)象，分布極不均勻。低危型HPV感染患者的染色質(zhì)分布均勻度平均評分為6.8分，約60%的細胞染色質(zhì)雖有一定程度的不均勻，但整體情況優(yōu)于高危型。正常細胞的染色質(zhì)分布均勻度平均評分為8.3分，染色質(zhì)分布均勻，幾乎無聚集現(xiàn)象^［9］。高危型HPV感染與染色質(zhì)分布不均勻度的相關(guān)系數(shù)r值為0.72，說明高危型HPV感染與染色質(zhì)分布不均勻密切相關(guān)。染色質(zhì)分布的改變可能反映了高危型HPV感染對細胞基因表達和調(diào)控的影響^［10］。高危型HPV感染患者的細胞異型性指數(shù)平均為1.9，其中細胞大小差異明顯，最大細胞與最小細胞直徑比可達3∶1，核質(zhì)比增大，平均核質(zhì)比為0.7。低危型HPV感染患者的細胞異型性指數(shù)平均為1.3，細胞大小差異相對較小，最大細胞與最小細胞直徑比約為2∶1，核質(zhì)比相對正常，平均核質(zhì)比為0.5^［11］。高危型HPV感染與細胞異型性指數(shù)升高密切相關(guān)，表明細胞異型性的增加可能是高危型HPV感染導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化的早期表現(xiàn)之一^［12］。

3.2細胞學指標異常的影響因素

在本研究中，Logistic多因素回歸分析表明，高危型HPV亞型是影響細胞學指標異常的重要因素之一。這一結(jié)果提示，不同的高危型HPV亞型可能對細胞學指標產(chǎn)生不同程度的影響。對不同高危型HPV亞型感染的患者進行了詳細的細胞學分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HPV16亞型感染的患者往往表現(xiàn)出更為嚴重的細胞核形態(tài)改變和細胞異常增生，其細胞學指標異常的程度明顯高于其他高危型HPV亞型感染的患者。這可能與HPV16亞型的致癌性更強以及其獨特的病毒基因表達模式有關(guān)。HPV18亞型感染的患者則在細胞黏附分子表達和細胞極性方面表現(xiàn)出明顯異常，這可能與該亞型在宮頸癌發(fā)展中的特定作用路徑相關(guān)^［13］。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者年齡和生育史也在一定程度上影響細胞學指標變化，但影響程度相對較小。隨著年齡的增長，機體的免疫系統(tǒng)功能逐漸下降，對HPV感染的清除能力減弱。這使得老年患者更容易持續(xù)感染高危型HPV，進而導(dǎo)致細胞學指標異常的風險增加。此外，年齡增長還可能伴隨著宮頸上皮細胞的老化和修復(fù)能力降低，使得細胞對HPV感染的反應(yīng)更加敏感^［14］。生育史可能與宮頸上皮的損傷和修復(fù)過程有關(guān)，進而影響細胞學指標。多次生育可能導(dǎo)致宮頸上皮的損傷和修復(fù)過程頻繁發(fā)生，這會破壞宮頸的正常組織結(jié)構(gòu)和細胞微環(huán)境。在這個過程中，宮頸上皮細胞更容易受到HPV感染的侵襲，并且可能出現(xiàn)細胞學指標的異常變化。然而，與高危型HPV感染相比，年齡和生育史對細胞學指標的影響確實相對較弱。高危型HPV感染直接作用于宮頸上皮細胞的基因組，干擾細胞的正常生長和分化，從而引起更為顯著的細胞學指標改變^［15］。

3.3研究價值及展望

本研究結(jié)果為高危型HPV感染的診斷和治療提供了重要的細胞學依據(jù)。通過對細胞核形態(tài)、染色質(zhì)分布和細胞異型性等指標的檢測，可以輔助臨床醫(yī)生判斷患者是否感染高危型HPV以及感染的嚴重程度^［16］。對于高危型HPV感染患者，定期進行細胞學檢查可以及時發(fā)現(xiàn)細胞異常變化，為早期干預(yù)和治療提供機會，降低宮頸癌的發(fā)生風險^［17］。未來的研究可以進一步擴大樣本量，深入探討高危型HPV感染與細胞學指標的關(guān)系，以及不同亞型的高危型HPV對細胞學指標的具體影響^［18］。結(jié)合分子生物學技術(shù)，研究高危型HPV感染導(dǎo)致細胞學指標異常的分子機制，為開發(fā)新的治療方法提供理論基礎(chǔ)。探索有效的預(yù)防措施，如HPV疫苗的推廣和應(yīng)用，以及加強女性健康教育，提高自我保護意識，降低HPV感染的發(fā)生率^［19-20］。

綜上所述，本研究表明高危型HPV感染對細胞學指標有顯著影響，主要表現(xiàn)為細胞核形態(tài)異常、染色質(zhì)分布不均勻和細胞異型性增加?；颊吣挲g和生育史也在一定程度上影響細胞學指標變化，但影響程度相對較小。本研究結(jié)果為高危型HPV感染及宮頸癌的診斷、治療和預(yù)防提供了重要的參考依據(jù)。未來的研究需要進一步深入探討高危型HPV感染與宮頸細胞學指標的關(guān)系，以及開發(fā)更加有效的診斷和治療方法。

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［專業(yè)責任編輯：侯惠蓮］

［中文編輯：向婉婉；英文編輯：牛 惠］