基于小數(shù)據(jù)集的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測酰胺鍵合成轉(zhuǎn)化率

關(guān)鍵詞：酰胺鍵合成；機(jī)器學(xué)習(xí)；特征描述符；隨機(jī)森林算法；小數(shù)據(jù)集

1 引言

隨著人工智能算法的快速發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）正在成為一項(xiàng)日益重要的數(shù)字技術(shù)1。目前，ML在多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，特別是在自然語言處理2、醫(yī)療診斷3、人臉識(shí)別4等方面。近年來，ML在化學(xué)領(lǐng)域取得了顯著成就，涵蓋化學(xué)反應(yīng)預(yù)測5、逆合成分析6、理論化學(xué)計(jì)算7和藥物發(fā)現(xiàn)8等。例如，Doyle等人9成功訓(xùn)練了一個(gè)隨機(jī)森林模型，用于準(zhǔn)確預(yù)測Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率。Norquist等人10使用支持向量機(jī)模型在預(yù)測釩硒酸鹽晶體制備方面取得了89%的成功率。Grzybowski等人11通過圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在毫秒時(shí)間尺度上準(zhǔn)確預(yù)測了C―H酸的pKa值。此外，Jensen等人12采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型篩選化學(xué)環(huán)境（溶劑、反應(yīng)物和催化劑）和反應(yīng)溫度。Denmark等人13使用支持向量機(jī)和深度前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法預(yù)測了手性磷酸催化的硫醇與亞胺加成反應(yīng)的選擇性。此外，Sigman等人14提出了一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的工作流程，用于建立預(yù)測不對稱催化中對映選擇性的統(tǒng)計(jì)模型。這些研究凸顯了ML在合成化學(xué)中的關(guān)鍵作用。

然而，利用ML預(yù)測有機(jī)合成過程遇到了各種挑戰(zhàn)。要獲得高度準(zhǔn)確的預(yù)測結(jié)果，通常需要大量數(shù)據(jù)集用于訓(xùn)練和測試，有時(shí)包括數(shù)十萬甚至數(shù)百萬的樣本數(shù)據(jù)。例如，Waller等人5，15基于從Reaxys數(shù)據(jù)庫收集的350萬條反應(yīng)數(shù)據(jù)訓(xùn)練了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。Coley等人16使用數(shù)百萬條美國專利和Reaxys數(shù)據(jù)庫的反應(yīng)數(shù)據(jù)來訓(xùn)練人工智能算法。盡管實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)能夠提高準(zhǔn)確性和可信度，但快速收集大量準(zhǔn)確和有效的數(shù)據(jù)仍然具有挑戰(zhàn)性。例如，默克制藥公司需要使用專業(yè)的高通量反應(yīng)器和眾多UPLC-MS，才能在一天內(nèi)完成1536個(gè)Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)17。

在分子生物學(xué)和藥物合成領(lǐng)域，各種高質(zhì)量和低成本的高通量實(shí)驗(yàn)（HTE）技術(shù)在過去十年中已被廣泛采用18–20。例如，在生物化學(xué)領(lǐng)域廣泛使用的低成本聚丙烯96孔板，可以耐受各種溶劑并有助于多個(gè)反應(yīng)的篩選。然而，在有限的時(shí)間內(nèi)篩選數(shù)萬個(gè)反應(yīng)條件對研究人員來說仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。因此，為了獲得相對準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)果，使用有限的數(shù)據(jù)集進(jìn)行ML成為了必要選擇。

在本研究中，我們通過芳香胺與羧酸的反應(yīng)，結(jié)合高通量實(shí)驗(yàn)和ML技術(shù)來預(yù)測其生成酰胺的轉(zhuǎn)化率。酰胺鍵在眾多藥物化合物中普遍存在21–23，2017年新批準(zhǔn)的藥物中有60%的分子結(jié)構(gòu)中含有酰胺鍵24。一些抗新冠藥物分子，如奈瑪特韋、莫諾拉韋和阿茲夫定，也都含有酰胺鍵25，26。然而，酰胺合成反應(yīng)仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括高生產(chǎn)成本、有限的原子利用率以及多變的反應(yīng)條件27，28。預(yù)測影響酰胺合成的關(guān)鍵因素具有重要意義。

本研究在確保反應(yīng)的摩爾濃度和當(dāng)量比等條件一致的情況下，采用96孔板進(jìn)行高通量實(shí)驗(yàn)，以研究芳香胺和羧酸在不同偶聯(lián)劑和溶劑條件下的反應(yīng)結(jié)果。獲得了包含1152個(gè)反應(yīng)的小數(shù)據(jù)集，并成功使用隨機(jī)森林算法分析出反應(yīng)過程中最具影響力的因素。通過小規(guī)模地合理調(diào)整訓(xùn)練集，可以顯著提高M(jìn)L在預(yù)測未知芳香胺轉(zhuǎn)化率方面的準(zhǔn)確性，從而能夠通過相對較少的實(shí)驗(yàn)樣本預(yù)測未知反應(yīng)。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 高通量實(shí)驗(yàn)采集數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)集的質(zhì)量是影響ML算法分析準(zhǔn)確性的關(guān)鍵因素。為了獲取酰胺合成反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們采用了高通量實(shí)驗(yàn)，來減少文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中不一致的實(shí)驗(yàn)當(dāng)量比和不同實(shí)驗(yàn)環(huán)境對ML模型帶來的潛在系統(tǒng)誤差。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，使用96孔聚丙烯（PP）板進(jìn)行芳香胺和有機(jī)酸的酰胺合成。PP對常見的有機(jī)溶劑和化學(xué)品具有耐受性，為高通量商業(yè)反應(yīng)器提供了一個(gè)經(jīng)濟(jì)的替代方案。這顯著降低了高通量實(shí)驗(yàn)的成本。每個(gè)孔中可容納約500μL的反應(yīng)液，從而顯著降低了試劑消耗、成本和對環(huán)境的影響。

在酰胺鍵合成中，偶聯(lián)試劑、溶劑、反應(yīng)物的分子結(jié)構(gòu)、酸度等多個(gè)因素都起著重要作用。在制藥行業(yè)，許多酰胺化反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的。因此，我們選擇了活化羧酸的偶聯(lián)試劑與芳香胺在室溫下的反應(yīng)作為ML的測試反應(yīng)，以研究影響酰胺鍵合成的因素。如圖1A所示，進(jìn)行了涉及9種芳香胺、12種有機(jī)酸、4種有機(jī)溶劑、4種偶聯(lián)試劑和1種堿性添加劑的微摩爾級高通量酰胺化反應(yīng)。為了直觀得獲取酰胺合成反應(yīng)的結(jié)果，采用高效液相色譜法測定芳香胺的轉(zhuǎn)化率。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，使用了十二個(gè)96孔板來進(jìn)行1152個(gè)反應(yīng)，包括1039個(gè)反應(yīng)數(shù)據(jù)和113個(gè)未檢測到轉(zhuǎn)化的結(jié)果。反應(yīng)數(shù)據(jù)在圖1B中以熱圖形式展示，其中每個(gè)方格對應(yīng)一個(gè)單獨(dú)的反應(yīng)條件，結(jié)果基于芳香胺的轉(zhuǎn)化率繪制并以不同顏色顯示，以便進(jìn)行簡單直觀的比較。整個(gè)數(shù)據(jù)收集過程使用了11.8 g的反應(yīng)物和5004 mL的溶劑，成本不到600美元（參見補(bǔ)充材料中的表S1）。

2.2 利用DFT提取特征描述符

描述符是ML的基礎(chǔ)，精確確定并選擇與研究對象相關(guān)的描述符十分必要29。接下來，我們專注于選擇適當(dāng)?shù)拿枋龇?。使用密度泛函理論（DFT）方法計(jì)算的分子描述符為探索化學(xué)反應(yīng)機(jī)理提供了寶貴的見解。例如，Aydogdu等人30使用DFT方法計(jì)算了磺胺（SAs）的電子性質(zhì)、全局描述符和局部描述符，確定了SAs與羥基自由基之間的反應(yīng)機(jī)理。Ma等人31將DFT與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，預(yù)測銅催化的P―H插入反應(yīng)中的過渡態(tài)和產(chǎn)率。各種量子化學(xué)計(jì)算程序產(chǎn)生多樣的分子描述符，包括偶極矩、溶解度和軌道能級等32，33。受Doyle等人9的工作和在線教程34的啟發(fā)，我們使用Spartan中的DFT、頻率和性質(zhì)計(jì)算，結(jié)合Python腳本程序，計(jì)算和提取了酰胺合成反應(yīng)參與物的特征描述符。該軟件計(jì)算了與反應(yīng)相關(guān)的分子、原子和振動(dòng)性質(zhì)，并生成了包含描述符和轉(zhuǎn)化率的建模數(shù)據(jù)表。在選擇振動(dòng)描述符時(shí)，我們考慮了不同原子的運(yùn)動(dòng)差異，將每個(gè)原子的運(yùn)動(dòng)乘以其原子質(zhì)量，以強(qiáng)調(diào)重量在振動(dòng)中的重要性。然后使用皮爾遜相關(guān)系數(shù)來確定需要提取和保留的振動(dòng)向量。在本研究中，僅考慮R2 gt; 0.5且值大于同行同列中任何其他條目的振動(dòng)模式作為匹配振動(dòng)，最終被納入建模數(shù)據(jù)表。提取的與該反應(yīng)系統(tǒng)相關(guān)的描述符總計(jì)76個(gè)，用于表征每個(gè)反應(yīng)。圖2A說明了芳香胺分子的操作提取過程。補(bǔ)充材料中的第III部分和第IV部分的圖S2、S3提供了詳細(xì)的操作過程描述。分子描述符包括軌道能量（EHOMO和ELUMO）、電負(fù)性、偶極矩、橢圓度、表面積等。原子描述符包括原子的靜電荷和核磁共振（NMR）位移。振動(dòng)描述符包括振動(dòng)頻率和強(qiáng)度。具體而言，芳香胺有30個(gè)描述符，羧酸有21個(gè)，偶聯(lián)試劑有10個(gè)，有機(jī)溶劑有15個(gè)。

2.3 數(shù)據(jù)歸一化

由于描述符的多樣性，每個(gè)描述符采用的評價(jià)指標(biāo)不同，導(dǎo)致描述符量級差異較大。這種差異性在ML模型訓(xùn)練過程中會(huì)顯著影響不同描述符的參數(shù)權(quán)重設(shè)置，較大的值往往占主導(dǎo)地位。因此，在訓(xùn)練ML模型之前，有必要對輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化，確保所有數(shù)據(jù)分布在[?1， 1]范圍內(nèi)。這種歸一化使輸入數(shù)據(jù)處于相同的量級，減輕了異常值的影響。在對輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化后，將代表轉(zhuǎn)化率的輸出數(shù)據(jù)納入數(shù)據(jù)矩陣。隨后剔除存在缺失值的行和列，生成用于ML模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集，如圖2B所示。

2.4 數(shù)據(jù)集劃分

與先前報(bào)道的工作相比，本研究中的轉(zhuǎn)化率數(shù)據(jù)是在嚴(yán)格調(diào)控反應(yīng)條件下通過實(shí)驗(yàn)獲得的，確保了高度的可靠性。然而，1152個(gè)反應(yīng)條目的數(shù)據(jù)集是相對有限的；因此，在這些限制條件下開發(fā)一個(gè)有效的ML模型變得至關(guān)重要。對于機(jī)器學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練，我們利用獲得的1152個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)（圖1B）進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證。最初，我們采用標(biāo)準(zhǔn)ML模型訓(xùn)練方法。第一組數(shù)據(jù)被隨機(jī)分為70%的訓(xùn)練集和30%的測試集。描述符作為輸入值，而反應(yīng)轉(zhuǎn)化率作為輸出值。矩陣的每一行對應(yīng)一個(gè)反應(yīng)樣本，每一列代表樣本的特定特征或結(jié)果標(biāo)記。在ML模型的輸入和輸出值之間建立了映射關(guān)系，以便可以訓(xùn)練模型并獲得最優(yōu)模型。隨后基于最佳模型對未知樣本的反應(yīng)性能進(jìn)行預(yù)測。圖2C說明了建立映射關(guān)系和預(yù)測未知樣本的基礎(chǔ)ML流程。

2.5 模型訓(xùn)練與評估

本研究使用R語言進(jìn)行ML模型訓(xùn)練和性能評估，選擇了六種算法用于ML模型訓(xùn)練：線性回歸、k近鄰（kNN）、支持向量機(jī)（SVM）、貝葉斯廣義線性模型（GLM）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)森林。這些算法在化學(xué)合成的ML建模中經(jīng)常被使用，并展示出了顯著的預(yù)測能力9。在訓(xùn)練過程中，采用十折交叉驗(yàn)證方法35來提高模型的預(yù)測性能。使用決定系數(shù)（R2） 36和均方根誤差（RMSE） 37來評估模型性能。通常情況下，具有高R2和低RMSE的ML模型被認(rèn)為具有優(yōu)秀的預(yù)測性能。經(jīng)過訓(xùn)練后，六種算法模型對測試集展現(xiàn)出了不同的預(yù)測結(jié)果。

3 結(jié)果與討論

圖3A說明了線性回歸、貝葉斯GLM和SVM展現(xiàn)出相似的預(yù)測性能，R2值約為0.8，RMSE值約為12。相比之下，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和k近鄰產(chǎn)生了更準(zhǔn)確的預(yù)測，R2值高達(dá)0.9，RMSE值低至8.5。值得注意的是，隨機(jī)森林算法展現(xiàn)出優(yōu)越的預(yù)測性能，擁有0.95的R2值和6.15的RMSE值。與kNN相比，隨機(jī)森林表現(xiàn)出更好的不平衡數(shù)據(jù)處理能力和更強(qiáng)的適應(yīng)性，且不太容易過擬合。多重隨機(jī)抽樣方法可能促成了隨機(jī)森林模型的優(yōu)越性，該方法能夠構(gòu)建多個(gè)決策樹模型。通過匯集多個(gè)低精度決策樹模型的預(yù)測結(jié)果，更全面地識(shí)別了關(guān)鍵描述符，消除了干擾信息的影響，從而產(chǎn)生了具有強(qiáng)大泛化能力的模型。

隨后， 使用不同比例的第一組反應(yīng)數(shù)據(jù)（2.5%、5%、10%、20%、30%、50%、70%、80%和90%）作為訓(xùn)練集來訓(xùn)練隨機(jī)森林模型。如圖3B所示，分別獲得了不同比例下預(yù)測性能的評估結(jié)果。隨機(jī)森林模型即使在訓(xùn)練樣本較小的情況下也表現(xiàn)出優(yōu)秀的預(yù)測性能。與圖3A中其他模型的訓(xùn)練結(jié)果相比，隨機(jī)森林模型僅使用20%的反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練就實(shí)現(xiàn)了0.92 的R2值和低至8.55 的RMSE值。這優(yōu)于使用70%數(shù)據(jù)訓(xùn)練的線性回歸、貝葉斯GLM、SVM、kNN和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。值得注意的是，20%的數(shù)據(jù)集僅包含230個(gè)實(shí)驗(yàn)，表明隨機(jī)森林模型可以在小規(guī)模數(shù)據(jù)集上實(shí)現(xiàn)可靠的預(yù)測精度。因此，隨機(jī)森林模型對于常規(guī)反應(yīng)優(yōu)化和底物篩選是可行且有利的。

鑒于隨機(jī)森林模型表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測性能，我們使用R語言中的隨機(jī)森林工具包評估了構(gòu)建模型的描述符的相對重要性。該模塊在訓(xùn)練隨機(jī)森林模型后確定了特定特征描述符對預(yù)測芳香族胺轉(zhuǎn)化率的相對重要性。描述符重要性通過隨機(jī)擾亂描述符值并重新訓(xùn)練模型時(shí)模型均方誤差（MSE）的增加百分比來衡量。圖4A基于MSE的百分比增加展示了訓(xùn)練后隨機(jī)森林模型的前11個(gè)關(guān)鍵描述符。MSE增加越大，表明該描述符在模型構(gòu)建過程中越重要。

圖4A表明，芳香胺、羧酸和有機(jī)溶劑的描述符對酰胺反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率有較大的影響。預(yù)測反應(yīng)結(jié)果的前六個(gè)重要描述符是芳香胺分子的*N1靜電荷和振動(dòng)強(qiáng)度、有機(jī)溶劑的偶極矩和*C2核磁共振位移，以及有機(jī)羧酸的EHOMO和橢圓度。先前的研究表明，芳香胺上的取代基類型和有機(jī)溶劑的極性對酰胺反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率有顯著影響38–41。帶有給電子基團(tuán)的芳香胺通常表現(xiàn)出比帶有吸電子基團(tuán)的芳香胺更高的反應(yīng)活性，有利于酰胺鍵的形成。極性較大的有機(jī)溶劑更有利于合成酰胺鍵。在羧酸中，脂肪酸比芳香酸更容易形成酰胺鍵，這主要是因?yàn)檩^大的空間位阻效應(yīng)不利于酰胺合成反應(yīng)。

利用重要性分析的結(jié)果和我們對酰胺合成的認(rèn)識(shí)，我們從芳香胺、羧酸和有機(jī)溶劑中選擇了代表性的反應(yīng)分子。結(jié)合這些分子與模型的描述符進(jìn)行詳細(xì)分析。圖4B說明了芳香胺上不同取代基如何影響氨基的*N1靜電荷和芳香胺分子的振動(dòng)強(qiáng)度。六個(gè)描述符的具體數(shù)值是通過量化計(jì)算得出的。例如，含有給電子基團(tuán)的間甲苯胺的*N1靜電荷從?0.829增加到?0.837。根據(jù)這些數(shù)值，芳香胺分子的V6振動(dòng)強(qiáng)度減少了0.679，這提高了底物的反應(yīng)活性并促進(jìn)了酰胺鍵的形成。結(jié)合HTE的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，有機(jī)溶劑的極性（可通過偶極矩和*C2核磁共振位移推測）隨著偶極矩和*C2核磁共振位移的增加而促進(jìn)酰胺鍵的形成。諸如脂肪酸和芳香酸，不同結(jié)構(gòu)的羧酸的橢圓度和EHOMO是影響酰胺鍵形成的因素?？傮w而言，該模型產(chǎn)生了相對準(zhǔn)確和可靠的分析結(jié)果。

為了提高機(jī)器學(xué)習(xí)模型的可解釋性，采用了沙普利可加性特征解釋方法（SHAP）和累積局部效應(yīng)（ALE）方法來分析所選擇的特征描述符（詳細(xì)結(jié)果可在圖S4、S5中找到）。SHAP圖表明，對酰胺鍵合成影響較大的特征描述符主要是芳香胺分子的*N1靜電荷和振動(dòng)強(qiáng)度，以及偶聯(lián)試劑上的橢圓度和靜電荷。在ALE圖中，影響較大的特征描述符包括芳香胺分子的*N1靜電荷、振動(dòng)強(qiáng)度和頻率、胺的EHOMO、偶聯(lián)試劑的表面積和偶聯(lián)試劑分子的體積。這些結(jié)果表明，這兩種方法在解釋特征描述符重要性方面與R語言的重要性分析相當(dāng)，從而驗(yàn)證了R語言分析結(jié)果的可靠性。描述符的相對重要性在識(shí)別影響酰胺鍵合成轉(zhuǎn)化率的關(guān)鍵因素方面證明是有用的，為篩選反應(yīng)條件和討論反應(yīng)機(jī)理提供了重要指導(dǎo)。

基于隨機(jī)森林模型及其重要性分析結(jié)果，我們旨在使用九種已知芳香胺的反應(yīng)數(shù)據(jù)來對未知芳香胺進(jìn)行預(yù)測（圖5）。基于結(jié)構(gòu)相似性，選擇了對碘苯胺、對甲苯胺和對氯苯胺作為未知芳香胺（如圖5B所示）。為了獲得隨機(jī)森林模型的預(yù)測值對應(yīng)的觀測值，使用四個(gè)96孔板進(jìn)行了總共336個(gè)反應(yīng)，包括316個(gè)反應(yīng)數(shù)據(jù)點(diǎn)和20個(gè)未檢測到轉(zhuǎn)化率的數(shù)據(jù)（如圖5B所示）。

預(yù)測結(jié)果如圖6A （a–c）所示。然而，隨機(jī)森林模型對這三種未知芳香胺的轉(zhuǎn)化率預(yù)測并未提供有效的結(jié)果。盡管模型對對甲苯胺的預(yù)測達(dá)到了0.85的高R2值，但RMSE值顯著偏高，為29.32 （圖6A-b）。觀測值與預(yù)測值的對比圖顯示所有數(shù)據(jù)點(diǎn)都位于對角線之上，表明模型對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的預(yù)測往往低于觀測結(jié)果?？偟膩碚f，這表明模型在預(yù)測反應(yīng)轉(zhuǎn)化率時(shí)存在顯著誤差。

造成這個(gè)結(jié)果的因素可能有多個(gè)：（1）與其他使用數(shù)千或數(shù)萬個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的研究相比，用于模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)量相對有限。僅使用1152個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的本研究仍存在巨大的數(shù)據(jù)缺口。（2）酰胺鍵合成反應(yīng)的原理可能并不完全遵循相似性原理；不同分子表現(xiàn)出不同的化學(xué)活性，即使結(jié)構(gòu)相似的分子在特定反應(yīng)中也可能表現(xiàn)不同。（3）胺化反應(yīng)涉及多個(gè)參與者，影響芳香胺轉(zhuǎn)化的因素又多種多樣，不同因素之間可能存在協(xié)同效應(yīng)。因此，分別分析單個(gè)因素對轉(zhuǎn)化率的影響可能會(huì)導(dǎo)致一些反應(yīng)信息的丟失。（4）人為因素可能影響實(shí)驗(yàn)過程。用于構(gòu)建ML模型的描述符描述了“純化學(xué)”信息，如反應(yīng)物、偶聯(lián)試劑、有機(jī)溶劑等的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、電荷信息和振動(dòng)頻率等。ML在預(yù)測“純化學(xué)”問題方面表現(xiàn)出色。然而，實(shí)驗(yàn)室通常會(huì)基于經(jīng)驗(yàn)或傳統(tǒng)，在試劑/溶劑的使用方式和典型反應(yīng)條件的選擇上形成一定的習(xí)慣和偏好。這些習(xí)慣和偏好有時(shí)難以量化為各種“描述符”。

在短時(shí)間內(nèi)快速將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)增加到數(shù)萬個(gè)會(huì)顯著增加研究的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)并在不顯著增加實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下提高模型預(yù)測準(zhǔn)確性，我們嘗試調(diào)整數(shù)據(jù)集的分布。我們將三種未知芳香胺與六種脂肪酸的反應(yīng)數(shù)據(jù)添加到訓(xùn)練集中進(jìn)行模型訓(xùn)練，然后使用該模型來預(yù)測它們與六種芳香族羧酸的反應(yīng)。圖6A （d–f）所示的結(jié)果表明，這三種芳香胺的R2值均大于0.8，平均值為0.853，RMSE顯著低于之前的結(jié)果，平均值為8.3。這表明預(yù)測結(jié)果有了實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)。類似地，我們嘗試使用未知芳香胺與芳香族羧酸的反應(yīng)數(shù)據(jù)來預(yù)測它們與脂肪酸的反應(yīng)性能，這也產(chǎn)生了良好的預(yù)測結(jié)果，平均R2值為0.887，平均RMSE值為11.63 （圖S6）?？偟膩碚f，這兩種處理方法都能提高M(jìn)L模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，表明將一些與未知分子相關(guān)的反應(yīng)數(shù)據(jù)添加到訓(xùn)練集中對提高目標(biāo)反應(yīng)的預(yù)測準(zhǔn)確性至關(guān)重要。

為了進(jìn)一步證實(shí)調(diào)整訓(xùn)練集能提高對未知胺分子的預(yù)測準(zhǔn)確性，采用了獨(dú)熱編碼（one-hotencoding）方法進(jìn)行模型訓(xùn)練和優(yōu)化。使用獨(dú)熱編碼對四種未知胺的預(yù)測評估的平均結(jié)果為R2 =0.84，RMSE = 11.48 （圖7A），這一結(jié)果與使用基于DFT的分子描述符獲得的結(jié)果非常相似（R2 =0.85，RMSE = 8.3）。這表明無論是使用DFT還是獨(dú)熱編碼進(jìn)行調(diào)整訓(xùn)練集，特別是加入未知胺的數(shù)據(jù)，都能顯著提高模型的預(yù)測能力。此外，用于轉(zhuǎn)化率預(yù)測的混合訓(xùn)練方法（one-hot/DFT-mixing）獲得了平均R2 = 0.86和RMSE = 7.88 （圖7B），這與完全使用基于DFT的分子描述符的性能非常接近，沒有顯著差異，詳細(xì)結(jié)果可在圖S7中找到。這些結(jié)果表明，盡管數(shù)據(jù)集僅有1152個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，未知胺分子的信息對模型預(yù)測結(jié)果有實(shí)質(zhì)性影響。從實(shí)際角度來看，在目標(biāo)反應(yīng)的合成過程中，反應(yīng)體系并非完全是黑箱，納入一些已知信息（如初始原料或目標(biāo)產(chǎn)物等）可以顯著減少機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測所需的數(shù)據(jù)量，這對指導(dǎo)有機(jī)合成反應(yīng)具有實(shí)際意義。

在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集方面，我們嘗試在隨機(jī)森林模型訓(xùn)練集中包含芳香胺與不同數(shù)量脂肪酸的反應(yīng)數(shù)據(jù)，然后使用訓(xùn)練好的模型來預(yù)測三種芳香胺分子與六種芳香族羧酸的反應(yīng)。如圖6B所示，當(dāng)添加兩種或更多脂肪酸時(shí)，改善效果相對更為顯著。對于添加到訓(xùn)練集中的兩種脂肪酸，共15種組合，通過將未知芳香胺分子與兩種脂肪酸的反應(yīng)數(shù)據(jù)納入訓(xùn)練集，觀察到R2顯著提升和RMSE的降低（具體信息可在表S2中找到）。隨著訓(xùn)練集中數(shù)據(jù)量的增加，R2逐漸提高，RMSE逐漸降低，隨機(jī)森林模型的預(yù)測性能穩(wěn)步提升。盡管基于小樣本數(shù)據(jù)集的隨機(jī)森林模型在預(yù)測未知反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率方面存在局限性，但通過添加少量相關(guān)分子反應(yīng)數(shù)據(jù)，其性能可以顯著提升，使其達(dá)到可接受范圍。這種方法僅需要二到三種簡單反應(yīng)物就能產(chǎn)生數(shù)據(jù)集，對于預(yù)測大量未知反應(yīng)具有重要意義，可以顯著減少實(shí)驗(yàn)工作量，加快反應(yīng)研究的進(jìn)展。

4 結(jié)論

通過構(gòu)建包含1152個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)據(jù)集，證明了基于機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測酰胺鍵合成中反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的可行性。采用六種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行模型訓(xùn)練，其中隨機(jī)森林算法表現(xiàn)出最優(yōu)異的預(yù)測性能，R2值超過0.95。通過適當(dāng)調(diào)整訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對未知芳香胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的有效預(yù)測。對比使用不同分子描述符（如DFT和獨(dú)熱編碼）訓(xùn)練的模型分析表明，在少于2000個(gè)數(shù)據(jù)的小數(shù)據(jù)集條件下，調(diào)整訓(xùn)練集組成能有效提升機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測性能。這為機(jī)器學(xué)習(xí)在關(guān)鍵分子合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用提供了一種新策略。