納米材料在老年糖尿病創(chuàng)面感染的研究進展

［摘" 要］" 老年糖尿病創(chuàng)面感染是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，以糖尿病足潰瘍合并感染最為常見。老年人常因自身免疫功能受損、糖尿病病程長等，導致感染創(chuàng)面不易控制從而增加醫(yī)療成本、住院時間，以及較高的截肢率、死亡率。因細菌耐藥，使用抗生素的臨床效果已無法滿足老年糖尿病創(chuàng)面感染的治療需求。新型納米材料因其具有良好的生物相容性、靶向性、可控釋放和低毒性等特點，在抗菌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。本文對納米材料在老年糖尿病創(chuàng)面感染的抗菌機制及研究進展作一綜述，為老年糖尿病創(chuàng)面感染的治療打開新視野。

［關(guān)鍵詞］" 老年糖尿?。惶悄虿∽銤?；創(chuàng)面感染；納米材料" doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2025.01.020

收稿日期：2024-08-23" 修回日期：2024-10-16" 錄用日期：2024-10-17

*吉林省科技廳重點研發(fā)項目（20240305043YY）

**通信作者：郭寶鋒，電子郵箱 gbf@jlu.edu.cn

Nanomaterials in wound infeetion care for senile diabetes： current research and developments

Liu Yiran1， Bai Xue2， Ren Hui1， Guo Baofeng1

**

1Department of Plastic Surgery， China-Japan Union Hospital， Jilin University， Changchun" 130033 ；2Department of Pathophysiology， College of Basic Medical Sciences， Jilin University， Changchun" 130021

**Corresponding author：Guo Baofeng， email： gbf@jlu.edu.cn" ［Abstract］" Wound infections in elderly diabetic patients represent a severe complication of diabetes， with diabetic foot ulcers being the most common manifestation.Due to impaired immune function and the prolonged course of the disease， elderly patients often struggle to control wound infections， leading to increased medical costs， extended hospital stays， higher rates of amputation and mortality.As bacterial resistance becomes more prevalent， traditional oral or intravenous antibiotics are increasingly ineffective in treating wound infections in elderly diabetic patients.In contrast， emerging nanomaterials offer promising prospects in antibacterial therapy， owing to their superior biocompatibility， targeted action， controlled release， and low toxicity.This article reviews the latest research on the antibacterial mechanisms of nanomaterials and explores their potential as a novel strategy for treating wound infections in elderly diabetic patients." ［Key words］" Senile diabetes; Diabetic foot ulcer; Wound infection; Nanomaterials

糖尿病是我國第一大慢性疾病，患病率正逐年上升。預(yù)測結(jié)果表明，我國60歲及以上人群糖尿病死亡率將較2019年增加1.16倍［1］。糖尿病足潰瘍（Diabetes foot ulcer， DFU）是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為高血糖引起的循環(huán)系統(tǒng)尤其是下肢血管內(nèi)病變，以及過多糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGEs）引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變，是老年糖尿病創(chuàng)面感染最常累及的部位。DFU創(chuàng)面合并感染在我國發(fā)生率約為31.6%，其中，60%感染的足部潰瘍或早或晚發(fā)展成下肢截肢，由此產(chǎn)生的治療費用已超過許多常見癌癥的醫(yī)療費用，嚴重威脅老年糖尿病患者的生活質(zhì)量和身心健康［2］。目前，針對老年糖尿病創(chuàng)面感染的治療方式以抗生素為主，但抗生素應(yīng)用過程中仍面臨許多挑戰(zhàn)［3］。比如：細菌形成的生物膜阻礙抗生素進入病原體，混合菌株感染使抗生素的選擇成為難題，細菌耐藥等［4］。納米材料因其具有良好生物組織相容性、釋放可控性、低毒性等特點，已經(jīng)應(yīng)用于生物學、醫(yī)學、材料科學等多個領(lǐng)域［5］。納米顆?？梢员Ｗo抗生素不被酶解，促進藥代動力學，防止藥物滲漏到預(yù)期位置以外的位置，是局部遞送及增加局部藥物滲透的理想選擇，基于這些優(yōu)勢，納米材料已成為糖尿病創(chuàng)面感染治療的研究熱點。依據(jù)其材料特性分為無機、有機以及金屬有機框架納米材料［6］。本文主要對納米材料在老年糖尿病創(chuàng)面感染的抗菌機理及研究進展作一綜述，以期為老年糖尿病創(chuàng)面感染的治療提供新的方向及選擇。

1" 無機納米材料

無機納米材料涵蓋多種類型，例如金屬納米顆粒、碳納米顆粒等。無機納米材料的常見作用機制包括：增加反應(yīng)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）釋放，擴展與細菌相互接觸面積，強化與蛋白質(zhì)巰基相互作用，金屬離子對細胞壁和細胞膜的直接破壞作用，在光或磁場的驅(qū)動下控藥釋放，以達到局部高能抗菌的作用等［7］。

1.1" 金屬納米材料

銀納米顆粒（Ag nanoparticles， AgNPs）具有強大的抗菌效力，主要歸因于其擴展表面區(qū)域的性質(zhì)。AgNPs牢固地錨定到病原菌的細胞壁，并擴展其表面區(qū)域，增加了其穿透細菌細胞壁、細胞膜的能力，進而擾亂細胞膜的功能。穿透細胞后AgNPs釋放銀離子，銀離子與細胞中的DNA相互作用促使DNA失去復(fù)制能力，從而引發(fā)細菌死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，銀離子能與含硫基蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，通過激活c-Jun N-末端激酶途徑促進細胞凋亡并誘導促炎癥的轉(zhuǎn)錄細胞因子釋放，提高ROS水平并阻遏線粒體呼吸鏈酶的合成，進而導致細菌死亡［8］。AgNPs不僅對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和糞腸球菌等有抗菌作用。對多重耐藥菌株亦具有殺傷作用，如對多藥耐藥的銅綠假單胞菌、對紅霉素耐藥的化膿性鏈球菌和對氨芐青霉素耐藥的大腸桿菌 O157：H7等［9］。DFU感染體內(nèi)外的抗菌實驗證實，AgNPs可以通過其固有的抗菌特性或作為抗菌藥物的載體來治療感染。AgNPs對DFU分離菌株具有濃度依賴性的生長抑制作用，AgNPs的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度能有效破壞DFU分離菌株的預(yù)成型生物膜［10］。

銅納米顆粒（Cu nanoparticles， CuNPs），通過直接接觸病原菌，導致病原菌細胞膜受損［11］。銅離子穿透細胞膜，靶向 DNA，加速 DNA斷裂及損傷，進而促使細菌死亡。大量研究已經(jīng)證實，CuNPs可有效抑制或殺死多種病原微生物，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌等，同樣在多重耐藥細菌的感染中仍然有效。在糖尿病小鼠皮膚創(chuàng)面模型中，CuNPs可以使銅離子緩慢釋放，降低細胞毒性并增強細胞遷移，提高抗菌效率［12］。在CuNPs對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）菌株抗菌作用的研究發(fā)現(xiàn)，CuNPs能完全殺死 107 cfu 的 MRSA［13］。耐藥的MRSA ST398、產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和產(chǎn)廣譜金屬β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌仍然對CuNPs治療敏感，接觸CuNPs 2 h后病原菌數(shù)量少于103 cfu［14］。這些實驗都充分地證明了，不論是在藥物敏感菌株還是在耐藥菌株中，CuNPs均表現(xiàn)出高效的抗菌作用［15］。

金納米顆粒（Au nanoparticles， AuNPs）具有高度生物相容性和獨特的光學特性（局域表面等離子體共振），能通過光熱殺菌，在醫(yī)療診治中廣泛應(yīng)用。AuNPs對包括耐藥細菌在內(nèi)的病原體具有很強的殺菌作用。AuNPs通過抑制高血糖時脂質(zhì)過氧化和ROS的產(chǎn)生來增加抗氧化防御酶，起到對小鼠糖尿病創(chuàng)面的有效治療作用［16］。在一項研究中，溶菌酶封端的金納米簇（Lysozyme capped gold nanoclusters，AuNC-L）由氨芐青霉素（Ampicillin， Amp）表面功能化，從而制備出高效抗菌材料AuNC-L-Amp［17］。該材料恢復(fù)了MRSA對氨芐青霉素的敏感性，并增強了對非耐藥菌株的抗菌活性。這種混合體的局部應(yīng)用可以治療大鼠糖尿病傷口的MRSA感染［18］。

1.2" 碳納米材料

碳納米材料的主要抗菌機制可能是通過其表面電荷及官能團影響細菌生長分裂、基因表達、誘發(fā)光動力等。通過抑制細菌黏附，導致細胞結(jié)構(gòu)解體，破壞DNA和蛋白質(zhì)合成，引起細胞內(nèi)物質(zhì)過氧化以及呼吸鏈損傷等最終造成細菌細胞死亡［19］。改良氧化石墨烯基傷口敷料可以通過修飾微RNA miR-21促進DFU傷口愈合［20］。目前碳納米材料已廣泛應(yīng)用于臨床抗菌治療，例如，通過中介連接物將抗菌肽乳酸鏈球菌肽（Nisin）與碳納米管聯(lián)通，使乳酸鏈球菌肽抗菌活性提高7倍，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希氏菌等均有抑制作用。

2" 有機納米材料

有機納米材料制備方法簡單，并且種類繁多，例如水凝膠、殼聚糖及共軛分子材料等。有機納米材料具有良好的組織相容性、穩(wěn)定性、降解性及安全性。當有機納米材料包裹抗生素后，可協(xié)助抗生素逃脫蛋白酶的降解，維持穩(wěn)定釋放同時降低非特異性遞送。

2.1" 聚合物類有機納米材料

聚合物類的有機納米材料的特點是抗菌活性高，保濕性好，具有良好的生物相容性。常見的有兩種：水凝膠和殼聚糖，兩者也可聯(lián)合使用。

水凝膠是一種親水性聚合物鏈，可以經(jīng)由化學或物理方式交聯(lián)構(gòu)成二維網(wǎng)格或多維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因其溶脹性的特性，可以在凝膠內(nèi)存儲大量的水而不被輕易溶解，可負載多種類型的分子。水凝膠的大小、形狀、含水量可以控制藥物的釋放劑量和速度。有研究合成了一種與細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的新型水凝膠敷料，通過敷料包裹白細胞介素-４（Interleukin 4，IL-4）等炎癥介質(zhì)調(diào)控高糖環(huán)境下巨噬細胞分化，誘導其分化為抗炎的M2巨噬細胞［21］。同時水凝膠能通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的信號通路與調(diào)控炎癥反應(yīng)強度，進而增加糖尿病鼠感染創(chuàng)面的抗菌能力［22］。明膠甲基丙烯酰胺水凝膠GelMA能夠在促炎癥條件下抑制腫瘤壞死因子-α，從而加速創(chuàng)面愈合［23］。

殼聚糖是由N-乙?；?葡萄糖胺和D-葡萄糖胺構(gòu)成，常從甲殼類動物（蝦、蟹）中提取，是材料科學及醫(yī)學中比較常用的包封藥物載體。殼聚糖通過自身所特有的正電荷破壞細菌細胞壁，從而賦予其抗微生物能力。有研究采用十二烷基衍生物和席夫堿交聯(lián)的殼聚糖水凝膠、WS2納米片和環(huán)丙沙星，制備了一種近紅外光響應(yīng)的敷料HG1-CW［24］。殼聚糖賦予了水凝膠正電性，同時結(jié)合水凝膠的大孔特性和烷基鏈官能團使得水凝膠能俘獲和限制住細菌。在近紅外光（Near-infrared，NIR）的照射下，WS2納米片可釋放大量的熱能，并在創(chuàng)面處觸發(fā)按需釋放的環(huán)丙沙星，最終促使細菌死亡。抗菌試驗表明殼聚糖水凝膠對金黃色葡萄球菌感染的糖尿病小鼠傷口具有出色的殺菌效果。

2.2" 共軛分子有機納米材料

共軛聚合物因具有交替單鍵和雙鍵結(jié)構(gòu)使其分子具有共軛特性，進而形成了具有共軛骨架的分子材料，其具有表面修飾多樣性、分散效果良好性、光譜可調(diào)節(jié)性等特征。具有良好的導電性和光吸收性，高效地將光能轉(zhuǎn)化為熱能，已成為新型納米技術(shù)光熱治療（Photothermal therapy，PTT）的新興材料。PTT通常利用具有光熱轉(zhuǎn)換作用的納米試劑將照射的NIR能轉(zhuǎn)化為熱能，并在目標病變部位聚焦，利用其產(chǎn)生的大量熱能達到抑制甚至殺滅病灶微生物的目的，而較少損傷周圍正常組織。PTT抗感染治療時，不區(qū)分耐藥菌株或敏感菌株，因其直接利用高效熱能殺傷病原微生物，故不會引發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生和變異。其次PTT直接將NIR聚焦照射在目標感染部位，不必依賴血液運輸，故而可以克服傳統(tǒng)抗生素給藥途徑作用局限性以及糖尿病患者血管狹窄或阻塞所造成的抗生素運輸?shù)托У谋锥?。在糖尿病?chuàng)面感染的小鼠模型實驗中，使用基于共軛小分子納米材料聚多巴胺（Polydopamine， PDA）的共軛分子納米材料介導PTT治療后，抗菌效果十分顯著，同時對周圍組織無明顯損傷，為難治性糖尿病創(chuàng)面感染的治療打開新視野［25］。

3" 金屬有機框架納米材料

金屬有機框架 （Metal organic frameworks， MOFs）納米材料，由有機配體和金屬離子組成，其具有較大的比表面積，高效的運載能力和優(yōu)異的生物相容性等特點。MOFs通常作為釋藥載體，在對應(yīng)pH值或光響應(yīng)下釋放藥物，同時釋放出具有抗菌活性的金屬離子或有機配體，與藥物一同發(fā)揮抗菌活性，增強抗菌效應(yīng)還可以減少抗菌藥物的用量或減慢其耐藥性的產(chǎn)生。近年來研究人員合成多種具有高效抗菌的MOFs，并在體內(nèi)外實驗中證實其抗菌作用，例如AuNCs @鋁基MOFs——AuNCs@AIF-8，攜帶AuNCs藥物在光誘導下對金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌的殺菌效果達100%［26］；結(jié)合了鐵氧化物、聚丙烯酸、鋅基MOFs和環(huán)丙沙星的多層復(fù)合材料——Fe3O4@PAA@ZIF-8@CIP，攜帶的環(huán)丙沙星在對應(yīng)pH值響應(yīng)下對金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌的殺菌作用比單獨應(yīng)用環(huán)丙沙星抗菌作用強［27］；以鎳為金屬中心的MOFs——Ni-MOF在合適濃度下，對于MRSA的生物膜形成有高達81.79%±0.785%的抑制率，半抑制濃度（Half maximal inhibitory concentration， IC50）值為（15.19±1.41） μg/mL［28］。MOFs在DFU創(chuàng)面感染抗菌治療具有深遠意義。一種以鋅和銪為有機骨架的多功能膜，同時添加了酚紅。該膜能夠單向且不可逆地排出傷口滲出液，創(chuàng)造抗菌環(huán)境，同時利用酚紅的變色特性可以監(jiān)測創(chuàng)口的愈合情況，為DFU的治療干預(yù)提供了新的思路［29］。

4" 展望

由于老年糖尿病創(chuàng)面感染病理機制復(fù)雜，體外細菌交叉感染等多種效應(yīng)下使得老年糖尿病創(chuàng)面感染的恢復(fù)變得極具挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)有的納米材料在治療糖尿病創(chuàng)面感染時仍有局限性，如金屬納米材料模糊不清的生物毒性，導致其應(yīng)用安全性下降；糖尿病患者自身血管狹窄或阻塞造成抗菌藥物運輸受阻，使得納米包封抗菌藥物遞送治療方案在糖尿病創(chuàng)面感染時治療效果不理想；共軛分子納米材料光熱效能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化率低等問題。在未來，這些都是研究人員的重要研究方向，以期利用先進技術(shù)制備出具有多項功能的納米體系，在提高老年糖尿病創(chuàng)面感染治療率的同時克服納米材料的局限性。參考文獻

［1］" 丁峰峰， 閆春娟， 郭鵬， 等. 中國2009～2019年≥60歲居民糖尿病死亡率趨勢分析及預(yù)測［J］.國際老年醫(yī)學雜志，2023，44（3）：265-270. Ding F F， Yan C J， Guo P， et al. Trend analysis and prediction of diabetes mortality in persons≥60 years old in China from 2009 to 2019［J］.Int J Geriatr，2023，44（3）：265-270.

［2］" Richard J L， Sotto A， Lavigne J P. New insights in diabetic foot infection［J］. World J Diabetes， 2011，2（2）：24-32.

［3］" Boulton A J， Armstrong D G， Albert S F， et al. Comprehensive foot examination and risk assessment： a report of the task force of the foot care interest group of the American Diabetes Association， with endorsement by the American Association of Clinical Endocrinologists［J］. Diabetes Care， 2008，31（8）：1679-1685.

［4］" Edwards R， Harding K G. Bacteria and wound healing［J］. Curr Opin Infect Dis， 2004，17（2）：91-96.

［5］" Zhang C， Zhou X， Zhang H， et al. Recent progress of novel nanotechnology challenging the multidrug resistance of cancer［J］. Front Pharmacol， 2022，13：776895.

［6］" Baranwal A， Srivastava A， Kumar P， et al. Prospects of nanostructure materials and their composites as antimicrobial agents［J］. Front Microbiol， 2018，9：422.

［7］" Nisar P， Ali N， Rahman L， et al. Antimicrobial activities of biologically synthesized metal nanoparticles： an insight into the mechanism of action［J］. J Biol Inorg Chem， 2019，24（7）：929-941.

［8］" Marson B A， Deshmukh S R， Grindlay D， et al. A systematic review of local antibiotic devices used to improve wound healing following the surgical management of foot infections in diabetics［J］. Bone Joint J， 2018，100-B（11）：1409-1415.

［9］" Rai M K， Deshmukh S D， Ingle A P， et al. Silver nanoparticles： the powerful nanoweapon against multidrug-resistant bacteria［J］. J Appl Microbiol， 2012，112（5）：841-852.

［10］Thanganadar Appapalam S， Paul B， Arockiasamy S， et al. Phytofabricated silver nanoparticles： discovery of antibacterial targets against diabetic foot ulcer derived resistant bacterial isolates［J］. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl， 2020，117：111256.

［11］Grass G， Rensing C， Solioz M. Metallic copper as an antimicrobial surface［J］. Appl Environ Microbiol， 2011，77（5）：1541-1547.

［12］Xiao J， Zhu Y， Huddleston S， et al. Copper metalor-ganic framework nanoparticles stabilized with folic acid improve wound healing in diabetes［J］. ACS Nano， 2018，12（2）：1023-1032.

［13］Noyce J O， Michels H， Keevil C W. Potential use of copper surfaces to reduce survival of epidemic meticillin-resistant Staphylococcus aureus in the healthcare environment［J］. J Hosp Infect， 2006，63（3）：289-297.

［14］Steindl G， Heuberger S， Springer B. Antimicrobial effect of copper on multidrug-resistant bacteria ［J］. Wien Tierarztl Monat， 2012， 99： 38-43.

［15］Maniprasad P， Santra S. Novel copper （Cu） loaded co-reshell silica nanoparticles with improved Cu bioavailability： synthesis， characterization and study of antibacterial properties［J］. J Biomed Nanotechnol， 2012，8（4）：558-566.

［16］Barathmanikanth S， Kalishwaralal K， Sriram M， et al. Anti-oxidant effect of gold nanoparticles restrains hyperglycemic conditions in diabetic mice［J］. J Nanobiotechnology， 2010，8：16.

［17］Kalita S， Kandimalla R， Bhowal A C， et al. Functionalization of β-lactam antibiotic on lysozyme capped gold nanoclusters retrogress MRSA and its persisters following awakening［J］. Sci Rep， 2018，8（1）：5778.

［18］Meng H， Zhao Y， Cai H， et al. Hydrogels containing chitosan-modified gold nanoparticles show significant efficacy in healing diabetic wounds infected with antibiotic-resistant bacteria［J］. Int J Nanomedicine， 2024，19：1539-1556.

［19］Ferreira R L， Jr W M， Souza L， et al. Harnessing efficient ROS generation in carbon dots derived from methyl red for antimicrobial photodynamic therapy［J］. ACS Appl Bio Mater， 2023，6（10）：4345-4357.

［20］Chen X， Peng Y， Xue H， et al. MiR-21 regulating PVT1/PTEN/IL-17 axis towards the treatment of infectious diabetic wound healing by modified GO-derived biomaterial in mouse models［J］. J Nanobiotechnology， 2022，20（1）：309.

［21］蔡雪芹.基于巨噬細胞免疫應(yīng)答機制構(gòu)建新型多糖復(fù)合水凝膠治療糖尿病潰瘍的基礎(chǔ)研究［D］. 天津：天津醫(yī)科大學，2017.

Cai X Q.Fundamental study on the construction of novelpolysaccharide hydrogel based on macrophageimmune response mechanism for diabetic ulcer［D］. Tianjing ：Tianjing Medical University，2017.

［22］Zhou Z， Deng T， Tao M， et al. Snail-inspired AFG/GelMA hydrogel accelerates diabetic wound healing via inflammatory cytokines suppression and macrophage polarization［J］. Biomaterials， 2023，299：122141.

［23］Donaldson A R， Tanase C E， Awuah D， et al. Photocrosslinkable gelatin hydrogels modulate the production of the major pro-inflammatory cytokine， TNF-α， by human mononuclear cells［J］. Front Bioeng Biotechnol， 2018，6：116.

［24］Yang N， Zhu M， Xu G， et al. A near-infrared light-responsive multifunctional nanocomposite hydrogel for efficient and synergistic antibacterial wound therapy and healing promotion［J］. J Mater Chem B， 2020，8（17）：3908-3917.

［25］趙妍.基于生物相容性良好的納米材料的光熱治療在糖尿病創(chuàng)面感染方面的應(yīng)用探究［D］. 天津：天津醫(yī)科大學，2019.

Zhao Y.Application exploration of photothermal therapybased on good biocompatible nanomaterials fordiabetic wound infection［D］. Tianjing ：Tianjing Medical University， 2019.

［26］Hui S， Liu Q， Huang Z， et al. Gold nanoclusters-decorated zeolitic imidazolate frameworks with reactive oxygen species generation for photoenhanced antibacterial study［J］. Bioconjug Chem， 2020，31（10）：2439-2445.

［27］Esfahanian M， Ghasemzadeh M A， Razavian S. Syn-thesis， identification and application of the novel metal-organic framework Fe3O4@PAA@ZIF-8 for the drug delivery of ciprofloxacin and investigation of antibacterial activity［J］. Artif Cells Nanomed Biotechnol， 2019，47（1）：2024-2030.

［28］Raju P， Ramalingam T， Nooruddin T， et al. In vitro assessment of antimicrobial， antibiofilm and larvicidal activities of bioactive nickel metal organic framework ［J］. J. Drug Delivery Sci Technol， 2020， 56（1）：101560.

［29］Liu R， Xi P， Yang N， et al. Multifunctional janus membrane for diabetic wound healing and intelligent monitoring［J］. ACS Appl Mater Interfaces， 2024，16（32）：41927-41938.