老年急性髓細(xì)胞性白血病個(gè)體化治療研究進(jìn)展

［摘" 要］" 老年急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）是一種嚴(yán)重危及生命的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前化學(xué)治療和造血干細(xì)胞移植仍然是治療AML的主要手段，但在老年患者中應(yīng)用受限。近年來(lái)，異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）、類貓巨噬細(xì)胞刺激蛋白酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑等新型分子靶向藥物，以及嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）細(xì)胞免疫療法等個(gè)體化方案不斷涌現(xiàn)。由于個(gè)體異質(zhì)性和耐藥性等因素，老年AML長(zhǎng)期治療效果仍然不佳，亟須開發(fā)更加安全有效的精準(zhǔn)化個(gè)體化治療策略?；瘜W(xué)治療聯(lián)合新型靶向藥物或免疫治療有望為老年AML治療帶來(lái)新希望。本文對(duì)老年AML治療的最新研究進(jìn)展作一綜述，為更具個(gè)體化和安全性的治療策略提供可行性方案。

［關(guān)鍵詞］" 急性髓細(xì)胞性白血?。粋€(gè)體化治療；靶向治療；免疫治療" doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2025.01.019

收稿日期：2024-04-13" 修回日期：2024-05-14" 錄用日期：2024-05-14

*上海市2022年度“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究專項(xiàng)項(xiàng)目（22Y11921100）；上海市中醫(yī)醫(yī)院未來(lái)計(jì)劃-院級(jí)青年名醫(yī)項(xiàng)目（WLJH2021ZY-MZY033）；中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)科研項(xiàng)目（2020ZY366-440401）；上海市中醫(yī)醫(yī)院未來(lái)計(jì)劃-中醫(yī)藥科技發(fā)展項(xiàng)目（WL-XJRY-2021004K）

**通信作者：鮑計(jì)章，電子郵箱xyzsbjz@126.com

Current developments in personalized treatment strategies for

elderly acute myelogenous leukemia patients

Hou Xueting， Bao Jizhang**

Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai University of

Traditional Chinese Medicine，Shanghai" 200071

**Corresponding author：Bao Jizhang，email： xyzsbjz@126.com

［Abstract］" Acute myelogenous leukemia（AML） is a life-threatening hematologic malignancy that predominantly affects the elderly.Currently， chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation are the primary treatment modalities for AML， though their clinical application is limited in older patients.Recent years have seen the development of novel molecular targeted therapies， such as isocitrate dehydrogenase 1/2 （IDH1/2） and Feline macrophage stimulator-like tyrosine kinase 3 （FLT3） inhibitors， as well as individualized approaches like chimeric antigen receptor T-cell （CAR-T） therapy.However， due to patient heterogeneity and drug resistance， treatment outcomes for elderly AML remain unsatisfactory， underscoring the need for more precise and safer individualized treatment strategies.The combination of chemotherapy with novel targeted or immunotherapies shows promise as a future treatment direction.This research reviews the latest advances in the treatment of elderly AML， with a focus on achieving more individualized and safer therapeutic approaches.

［Key words］" Acute myelogenous leukemia; Individualized treatment; Targeted therapy; Immunotherapy

急性髓細(xì)胞性白血?。ˋcute myelogenous leukemia，AML）是一種常見而具有挑戰(zhàn)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于老年人［1］。近年來(lái)，老年AML治療領(lǐng)域取得了一些積極的進(jìn)展，目前小劑量聯(lián)合化學(xué)治療甚至三聯(lián)療法等均顯著提高了患者疾病緩解率［2］。然而，由于傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物的耐藥性，基因突變導(dǎo)致的抗藥性，老年患者更復(fù)雜的分子遺傳學(xué)，使得不同患者的治療效果存在很大差異［3］。另外，新治療方法的安全性、高治療成本、臨床試驗(yàn)的限制性、高齡和更多的并發(fā)癥決定了老年人AML的治療面臨著一系列挑戰(zhàn)。因此，應(yīng)開發(fā)更具個(gè)體化、更精準(zhǔn)安全的老年AML治療方法。本文通過(guò)對(duì)老年AML治療研究的最新進(jìn)展作一綜述，旨在為老年AML提供更深入的了解和更有效的治療選擇，為老年AML患者帶來(lái)更多希望和福音。

1" 化學(xué)治療

目前化學(xué)治療仍然是AML治療的基石。由于老年AML患者通常合并基礎(chǔ)疾病，一般狀況差，且易攜帶較復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)異常，傳統(tǒng)的強(qiáng)化化學(xué)治療如“3+7”方案和單藥化學(xué)治療未能明顯改善其長(zhǎng)期生存［4］。針對(duì)該類患者的精準(zhǔn)治療是當(dāng)前研究重點(diǎn)，雖尚無(wú)定論，但藥物聯(lián)合治療策略的潛力日益凸顯。

標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療后聯(lián)合新型藥物強(qiáng)化治療的臨床實(shí)踐不斷豐富，如聯(lián)合5-氮雜胞苷可以提高療效［5］。環(huán)狀脫氧胞苷可通過(guò)阻止AML細(xì)胞與骨髓微環(huán)境中的網(wǎng)狀細(xì)胞相互作用增強(qiáng)化學(xué)治療殺傷力［6］。使用含鉑藥物化療聯(lián)合骨髓移植的綜合方案改善特定患者群體的預(yù)后。需要特別注意的是，老年AML患者大多有基礎(chǔ)疾病，如心血管和呼吸系統(tǒng)合并癥等，都對(duì)臨床結(jié)局有顯著影響。

針對(duì)現(xiàn)有藥物的不足之處，新型藥物也在不斷涌現(xiàn)。曾經(jīng)臨床常用高劑量阿糖胞苷進(jìn)行化學(xué)治療，因缺乏靶向選擇性，臨床效果受限。目前，已有研究采用包裝自組裝重型鐵蛋白鏈（Heavy ferritin chain，HFn）納米籠封裝阿糖胞苷，稱為Ara-C@HFn，有望成為治療AML的安全有效策略，這一新型藥物對(duì)改善其他AML治療藥物的抗腫瘤效果潛力巨大［7］。美國(guó)食品和藥物管理局于2017年8月批準(zhǔn)一種核糖體脂質(zhì)包裹的胞嘧啶和柔紅霉素藥物（固定摩爾比5∶1）CPX-351（vyxeos）進(jìn)入臨床，用于治療新診斷的伴有骨髓增生異常綜合征和相關(guān)性AML的成年患者［8］。一項(xiàng)多中心隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期臨床研究表明，與傳統(tǒng)化學(xué)治療方案相比，使用CPX-351的AML患者在中位生存期方面取得了更好的結(jié)果，同時(shí)，CPX-351也在完全緩解/完全緩解伴有不完全血細(xì)胞恢復(fù)（Complete remission/complete remission with incom-plete hematologic recovery，CR/CRi）后的鞏固治療中顯示出了潛在優(yōu)勢(shì)［9］。

此外，結(jié)合患者病情特點(diǎn)和體能狀況，通常使用不同強(qiáng)度化學(xué)治療方案，例如臨床上已獲得公認(rèn)的維奈克拉與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療［10］。對(duì)于體能狀況差的患者，可以單純選用去甲基化藥物，如地西他濱或阿扎胞苷，這些組合可以改善骨髓微環(huán)境，提高老年AML患者的生存率［11］。另外，維奈克拉與氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子和伊達(dá)比星聯(lián)合治療也顯示出較好的療效和耐受性［12］。上述研究表明，聯(lián)合治療相對(duì)于單純支持性治療的臨床獲益優(yōu)勢(shì)明顯。

時(shí)至今日，強(qiáng)化學(xué)治療方案如“3+7”方案仍然是治療老年AML的有效方法之一，但治療相關(guān)毒性和死亡率較高，完全緩解率較低。為此，很多團(tuán)隊(duì)嘗試對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行優(yōu)化，包括添加新型藥物（如金剛烷唑、吉馬單抗奧扎米星和米多吡唑）以及替代劑量方案等［13］?？紤]到老年AML患者的肝腎功能通常弱于中青年人群，臨床給藥時(shí)需格外警惕潛在的臟器功能損傷。

2nbsp; 靶向治療

靶向治療是個(gè)體化治療的精準(zhǔn)體現(xiàn)。研究表明，老年AML患者常伴有一種或多種基因突變，為針對(duì)不同突變基因開展靶向治療提供了前提條件。AML最常見的基因突變包括核磷酸酰胺結(jié)合蛋白 1（Nucleophosmin 1，NPM1）、類貓巨噬細(xì)胞刺激蛋白酪氨酸激酶3（Feline macrophage stimulator like tyrosine linase 3，F(xiàn)LT3）、異檸檬酸脫氫酶 1、2（Isocitrate dehydrogenase1/2，IDH1/2）、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 3 α（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3A）等［14］。針對(duì)這些突變的靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，如FLT3抑制劑（米哚妥林 、奎扎替尼 、吉瑞替尼）、IDH抑制劑（艾伏尼布 、恩西地平和AG-881）以及抗凋亡蛋白BCL-2抑制劑（維奈克拉）等，這些藥物對(duì)特定AML亞型或突變有較好的治療效果，現(xiàn)已逐漸成為老年AML個(gè)體化治療的重要手段。

FLT3抑制劑通過(guò)靶向AML中普遍存在的突變的FLT3受體，顯著改善總體生存率。FLT3在特定位置內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3 internal tandem dupli-cation，F(xiàn)LT3-ITD），如酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（Tyrosine kinase domain，TKD）的突變可能導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路改變，從而影響AML細(xì)胞對(duì)阿糖胞苷的敏感性［15］。吉瑞替尼是一種針對(duì)FLT3突變的口服酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)曾經(jīng)接受過(guò)FLT3抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治FLT3突變AML是一種有效和安全的治療選擇［16］。吉瑞替尼聯(lián)合阿扎胞苷治療可作為一種有效的治療方案，用于新診斷FLT3突變陽(yáng)性、不能接受強(qiáng)化化學(xué)治療的AML患者［17］。

IDH抑制劑靶向AML中突變的IDH1和IDH2，在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的治療潛力。例如恩西地平在IDH2突變的AML患者中療效顯著［18］。 AML靶向治療的熱點(diǎn)藥物之一維奈克拉，通過(guò)靶向AML細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的BCL-2蛋白發(fā)揮作用。維奈克拉與低劑量的去甲基化藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于不適宜強(qiáng)化學(xué)治療的老年AML，具有一定安全性和有效性。維奈克拉和阿扎胞苷聯(lián)合治療對(duì)于攜帶IDH1/2突變的初治AML也有顯著的臨床效益，可以提高CR/CRi率和總生存期（Overall survival， OS），且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［19］。在真核翻譯起始因子 4E（Eukaryotic translation initiation factor 4E， eIF4E）相關(guān)難治或復(fù)發(fā)性AML患者中，分子靶向尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（Uridine diphos-phate glucuronosyltransferase，UGT）的治療可能是一種潛在有效策略，聯(lián)合使用維莫德吉、利巴韋林和地西他濱可能具有更好的療效。這些研究的結(jié)果為未來(lái)臨床更新AML治療策略提供潛在依據(jù)［20］。

部分靶向治療也面臨耐藥性、給藥問(wèn)題等情況，因此關(guān)注新靶點(diǎn)，探索新的靶向藥物尤為重要［21］。蛋白磷酸酶 2A（Protein phosphatase 2A， PP2A）是一種具有多種功能的抑制腫瘤磷酸酶，PP2A激活劑可以協(xié)同增強(qiáng)維奈克拉和維奈克拉-阿扎胞苷在AML細(xì)胞系、原代細(xì)胞和異種移植模型中的活性，增強(qiáng)維奈克拉的治療效果，克服單藥治療在部分療效不佳AML患者的限制［22］。維斯莫德吉和利巴韋林聯(lián)合療法在治療高度依賴eIF4E的難治或復(fù)發(fā)AML患者中有效，尤其可以使接受去甲基化藥物鞘內(nèi)注射的患者獲益。高表達(dá)的氧化還原相關(guān)基因NAD（P）H醌氧化還原酶1［NAD（P）H： quinone oxidoreductase 1， NQO1］和谷胱甘肽合成酶（Glutamylcysteine synthetase， GCS）催化亞基與AML不良臨床預(yù)后和藥物耐藥性相關(guān)［23］。另外，德維司他、阿糖胞苷和米托蒽醌聯(lián)合治療也可提高AML治療有效性［24］。艾伏尼布作為IDH1突變AML在異基因造血干細(xì)胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， Allo-HSCT）后的維持治療也是一種潛在治療策略［25］。同時(shí)抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子3（Sirtuin 3， SIRT3）和膽固醇代謝途徑可以靶向AML干細(xì)胞，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)AML的治療［26］。抑制約瑟夫結(jié)構(gòu)域蛋白1（Josephin domain-containing protein 1， JOSD1）活性可以提高Janus激酶2（Janus kinase 2， JAK2）突變AML細(xì)胞的敏感性和降低耐藥性，為開發(fā)新型AML治療方法提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)［27］。除此之外，細(xì)胞自噬可能是治療AML的潛在措施。某些情況下，自噬可能促進(jìn)AML細(xì)胞生存，從而導(dǎo)致治療抵抗性。自噬在AML中的作用復(fù)雜，可能具有雙重性，需要更多研究深入了解內(nèi)在機(jī)制，積極開發(fā)更有效的治療策略［28］。

與以上積極的治療策略相反，另有研究人員發(fā)現(xiàn)，在添加核出口抑制劑塞利尼索的治療組中，塞利尼索聯(lián)合化學(xué)治療組的CR/CRi率、無(wú)事件生存期（Event-free survival， EFS）和OS均顯著低于對(duì)照組，死亡率更高。由此認(rèn)為塞利尼索加入標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案對(duì)老年AML患者沒有益處，反而有害［29］。上述結(jié)果說(shuō)明，應(yīng)該探索積極的靶向治療策略，尋找能夠有效提高患者預(yù)后和生存率的新方法。

3" 免疫治療

免疫治療是指針對(duì)機(jī)體免疫力低下或亢進(jìn)，人為地增加或抑制機(jī)體的免疫功能治療疾病的方法。比較有代表性的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫（Chimeric antigen receptor T-cell， CAR-T）療法，它是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法。其原理是通過(guò)基因工程技術(shù)將患者的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成表達(dá)特定受體的CAR-T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。目前這種方法取得了一定的療效。一種新型抗AML的CAR-T細(xì)胞治療策略將CD38-CAR-T細(xì)胞與磷脂酰肌醇-3-激酶δ（Phosphoinositide 3 kinase delta， PI3Kδ）抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗AML活性，從而提高AML療效［30］。然而，在AML中，T細(xì)胞疲勞是一種常見現(xiàn)象，會(huì)影響免疫監(jiān)視和免疫治療效果。CD28在CD8+ T細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著降低，與T細(xì)胞疲勞的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［31］。自體T細(xì)胞數(shù)量不足、生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)、嚴(yán)重的副作用和高昂的價(jià)格限制了CAR-T療法的臨床應(yīng)用［32］。自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell， NK）因其具有異體來(lái)源的可行性，更低的副作用，快速的生產(chǎn)周期，廣譜的抗腫瘤活性等，CAR-NK細(xì)胞療法可能成為一種普遍適用、耐受性良好且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的治療方法［33］。另外，基于納米抗體的CD70特異性CAR-T細(xì)胞和T22-PE24-H6納米毒素在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出明顯的抗AML活性，為進(jìn)一步的臨床研究提供了基礎(chǔ)［34-35］。同時(shí)，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬活性來(lái)逆轉(zhuǎn)免疫抑制現(xiàn)象，也可作為治療AML的新思路和方向［36］。此外，針對(duì)CD47和CD123等分子的免疫細(xì)胞治療也取得了很大進(jìn)展［37］。

4" 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞移植（Hematopoieticstem cell transplantation ，HSCT）是AML患者唯一的潛在選擇［38］。但由于年齡和合并癥，老年AML的移植效果和耐受性相對(duì)較差，移植風(fēng)險(xiǎn)較大，需謹(jǐn)慎評(píng)估［39］。為了減少老年AML的移植相關(guān)發(fā)病率和死亡率，已經(jīng)開發(fā)了減弱劑量方案，并且正在研究使用半相合異基因造血干細(xì)胞移植（Haploidentical hematopoietic cell transplantation，HHCT），供體是半相合的親屬，例如父母、子女或兄弟姐妹，甚至是配偶或者其他人，而不是完全相合的供體［40］。由于移植物排斥和移植物抗宿主?。℅raft versus host disease，GVHD）的高風(fēng)險(xiǎn)，HHCT最初被認(rèn)為過(guò)于危險(xiǎn)，然而，隨著移植技術(shù)和支持性護(hù)理的進(jìn)步，現(xiàn)在HHCT已成為許多沒有完全相合供體患者的可行選擇。

眾所周知，高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者在接受移植后具有更高的復(fù)發(fā)率和較差的生存率。因此，在移植前對(duì)患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分類，可以選擇最合適的個(gè)體化的治療方案并改善患者的預(yù)后［41］。Allo-HSCT是提高腫瘤蛋白53（Tumor protein p53， TP53）突變 AML患者長(zhǎng)期生存的最佳機(jī)會(huì)，而移植前狀態(tài)（Pre-transplant status，PTS）和移植后的慢性GVHD是重要的預(yù)后因素［42］。在進(jìn)行HHCT前，患者接受的一線治療對(duì)移植后生存率和復(fù)發(fā)率有顯著影響。與化學(xué)治療相比，Allo-HSCT在年齡較大的AML患者中顯著提高了治療后的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

此外，研究表明，蘇消安為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案，無(wú)論是在總生存、無(wú)白血病生存、非復(fù)發(fā)死亡率還是GVHD方面都優(yōu)于白消安為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案。因此，蘇消安應(yīng)該被視為老年AML或骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行Allo-HSCT的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［43］。在接受移植的AML患者中，HHCT比同基因異體造血干細(xì)胞移植有更好的預(yù)后效果［44］。因此，在選擇供體時(shí)，基因檢測(cè)可以降低移植后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［45］。老年和脆弱AML患者的治療方案應(yīng)該綜合考慮HHCT等因素［46］。

5" 支持性和姑息護(hù)理

盡管目前積極治療在老年AML患者中取得了一些進(jìn)展，但其預(yù)后仍然不良，五年生存率低于10%。所以在老年AML患者的管理中，個(gè)體化的姑息護(hù)理起著重要作用。姑息護(hù)理涉及滿足患者及其家屬的身體、情感和精神需求，包括對(duì)疼痛和其他癥狀的管理、心理社會(huì)支持和臨終關(guān)懷等。支持性護(hù)理措施包括輸血、抗生素和生長(zhǎng)因子的使用，以管理感染和貧血。針對(duì)不同的病情、體能狀態(tài)，選擇不同的對(duì)癥支持性和姑息性護(hù)理。在治療AML的過(guò)程中，老年人評(píng)估可以作為一種重要的工具，幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和預(yù)后，并為患者提供更好的治療和護(hù)理方案［47］?？鐚W(xué)科的協(xié)作和綜合性的護(hù)理模式也在老年AML患者的管理中起到重要作用［48］。

6" 結(jié) 語(yǔ)

本文主要介紹了老年AML治療的研究進(jìn)展和未來(lái)方向。主要包括化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療、干細(xì)胞移植以及支持性和姑息護(hù)理。目前仍存在治療效果有限、個(gè)體化方案不足、新藥開發(fā)周期長(zhǎng)等問(wèn)題。未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)分子機(jī)制研究，開發(fā)更有效的靶向藥物和免疫治療方法；優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高患者篩選和評(píng)估準(zhǔn)確性；加強(qiáng)多學(xué)科合作，整合臨床、基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)科學(xué)等領(lǐng)域；改進(jìn)老年患者管理策略，提高生存質(zhì)量；深化人工智能在診斷和治療決策中的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

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