載脂蛋白E參與阿爾茨海默病的作用機制研究進展

［摘" 要］" 阿爾茨海默?。ˋD）是發(fā)生于老年期的常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其中載脂蛋白E（ApoE）基因是與AD相關(guān)性最強的遺傳因素，然而其與AD發(fā)生發(fā)展的作用機制尚未完全清楚。本文對ApoE與AD相關(guān)的概況，APOE基因多態(tài)性對AD的影響，ApoE與其他致病因素的相互作用， ApoE在AD診治中的相關(guān)應(yīng)用作一綜述，有助于完善AD的發(fā)病機制網(wǎng)絡(luò)，為該病的防治提供更多思路。

［關(guān)鍵詞］" 阿爾茨海默病；載脂蛋白E；作用機制" doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2025.01.018

收稿日期：2024-03-11" 修回日期：2024-05-02" 錄用日期：2024-05-06

*上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新性訓(xùn)練計劃（1824011Y）

**通信作者：孟勝喜，電子郵箱mengshengxi@sjtu.edu.cn

Research progress on the mechanisms of apolipoprotein E in Alzheimers disease

Li Jiayuan1，Liu Ting1，Meng Shengxi2**

1Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai" 200025;2Department of Chinese Internal Medicine， Sixth Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai" 200233

**Corresponding author：Meng Shengxi，email： mengshengxi@sjtu.edu.cn" ［Abstract］" Alzheimers disease （AD） is a degenerative disorder of the central nervous system that predominantly affects the elderly.The Apolipoprotein E （ApoE） gene is identified as the most significant genetic factor associated with AD.This article reviews current findings on the relationship between ApoE and AD， the impact of APOE gene polymorphisms on AD， the interaction between ApoE and other pathogenic factors， and the role of ApoE in AD.Additionally， it discusses the diagnosis and treatment of AD to enhance the understanding of its pathogenesis and to provide new perspectives for the prevention and management of the disease.

［Key words］" Alzheimers disease; Apolipoprotein E; Mechanism

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆的主要形式，在早期或中后期表現(xiàn)為抑郁、冷漠、焦慮、異常行為運動、睡眠或食欲變化等多種神經(jīng)精神癥狀。載脂蛋白E（Apolipoprotein E ，APoE）在AD發(fā)病上的重要影響已經(jīng)得到廣泛承認與研究，但尚存的研究成果往往散亂而不便于整體參考。因此，本文以APOE為線索，從基因型（用APOE表示）及蛋白產(chǎn)物（用ApoE表示）兩方面對其致病機制及在AD治療上的應(yīng)用進行闡述，對于今后進一步認識及充分利用ApoE與AD之間的關(guān)系對AD進行診治提供參考。

1" AD概述

AD根據(jù)發(fā)病年齡及發(fā)病因素可分為：早發(fā)病家族性AD、其他早期AD和晚發(fā)性AD。早發(fā)病家族性AD又稱為常染色體顯性遺傳性AD，低于總患者數(shù)的1%，APP、PSEN1、PSEN2的基因突變可解釋其發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)［1］。晚發(fā)性AD較常見，主要在老年發(fā)病，占全部AD類型的90%左右。由多種因素共同決定，基因突變或多態(tài)性相互影響，并與環(huán)境因素共同作用，其發(fā)病機制復(fù)雜而涉及因素廣泛，其分子機制包括β淀粉樣蛋白（Beta amyloid protein，Aβ）異常沉積、過度磷酸化的tau蛋白聚集組成神經(jīng)原纖維纏結(jié)、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)生及相互影響。而在相關(guān)遺傳因素中，APOE基因則是公認的促進AD發(fā)生的主要風(fēng)險基因。

2" ApoE與AD發(fā)病的概述

人類ApoE是一種34 kDa的糖蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達在星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、血管壁細胞和脈絡(luò)叢細胞。細胞表面的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白可將膽固醇和磷脂儲存在ApoE蛋白中從而形成脂蛋白顆粒，參與脂類的運輸，這一過程對于細胞內(nèi)脂類的重新分配和維持腦環(huán)境的膽固醇平衡具有重要意義。編碼ApoE的基因具有多態(tài)性，其等位基因共有3種：APOE-ε2、APOE-ε3、APOE-ε4，編碼的蛋白質(zhì)僅在第112和158位點的氨基酸彼此不同，卻能極大地改變整體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，從而影響其與脂質(zhì)及相應(yīng)受體的結(jié)合特性［2］。通過性別、年齡、基因型等層面上對AD的發(fā)病率進行比較，可推測APOE基因為該病主要的半顯性基因。在它的3個等位基因中，APOE-ε4則是最明顯的危險因素。其他更多研究則顯示APOE-ε4在全種族、各性別中均具有顯著影響，可提高晚發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險并降低其發(fā)病年齡。

ApoE與AD之間的聯(lián)系機制可從基因多態(tài)性和其與其他致病因素的相互作用兩方面進行闡述。

國際老年醫(yī)學(xué)雜志" 2025年1月" 第46卷第1期" Int J Geriatr，January 2025，Vol.46 No.1

李嘉瑗，等．載脂蛋白E參與阿爾茨海默病的作用機制研究進展

國際老年醫(yī)學(xué)雜志" 2025年1月" 第46卷第1期" Int J Geriatr，January 2025，Vol.46 No.1

李嘉瑗，等．載脂蛋白E參與阿爾茨海默病的作用機制研究進展

3" APOE基因多態(tài)性對AD的影響

APOE的3種不同的等位基因APOE-ε2、APOE-ε3、APOE-ε4，其單倍型含有兩個APOE非同義單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism， SNP），即兩處可改變蛋白質(zhì)氨基酸序列的單核苷酸突變：rs429358（T/c， p.C112R）和rs7412（C/t， p.R158C），rs7412和rs429358的次要等位基因分別標記ε2和ε4單倍型；ε3單倍型在兩個基因座都有主要等位基因。編碼的3種人類ApoE異構(gòu)體在第112和158位置的半胱氨酸（Cysteine， Cys）或精氨酸（Arginine， Arg）不同。不同種類的ApoE異構(gòu)體可不同程度地清除大腦間質(zhì)液中的可溶性Aβ，從而調(diào)節(jié)Aβ的聚集和沉積。其中，APOE-ε2是AD的保護基因，而APOE-ε4是AD的高風(fēng)險基因。

3.1" APOE-ε2與AD

APOE-ε2編碼的蛋白質(zhì)的第112和158位點均為Cys，前者使該等位基因編碼的異構(gòu)體更傾向于形成高密度脂蛋白（High density lipoprotein， HDL），后者則使其對低密度脂蛋白（Low density lipoprotein， LDL）受體的親和力相較于ApoE-ε3、ApoE-ε4異構(gòu)體弱50～100倍［3］。APOE-ε4等位基因存在時，APOE-ε2等位基因可通過減少Aβ的積累產(chǎn)生一定的保護作用。在攜帶APOE-ε2基因且認知正常的老年人體中，ApoE-ε2蛋白可通過降低腦默認網(wǎng)絡(luò)（Default mode network， DMN）的前區(qū)功能連接，提高DMN的后區(qū)功能連接和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接來應(yīng)對Aβ在腦內(nèi)的沉積，對維持人腦正常認知具有重要意義［4］。

3.2" APOE-ε3與AD

APOE-ε3編碼的蛋白質(zhì)在第112位點上為Cys，第158位點上為Arg，其中Arg158可通過與第154位點上的天冬氨酸（Aspartic acid， Asp）形成鹽橋，抑制Asp154對ApoE結(jié)構(gòu)中LDL受體結(jié)合區(qū)域的影響，使其與ApoE-ε4異構(gòu)體均對LDL受體具有較高的親和力，而Cys112則使其對脂蛋白的結(jié)合傾向性與ApoE-ε4異構(gòu)體不同，Cys112可使第61位點上的Arg的側(cè)鏈發(fā)生改變，從而影響其對蛋白質(zhì)C-末端的一個酸性殘基的作用，最終表現(xiàn)為傾向于結(jié)合形成HDL。該等位基因?qū)τ贏D患病率的影響介于APOE-ε2和APOE-ε4之間，在人群中最多見，占70%以上。ApoE變體p.V236E（編碼的蛋白質(zhì)中第236位上的氨基酸由纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔┌l(fā)生在ApoE-ε3骨架上，將其分為ApoE-ε3a和ApoE-ε3b，相較于前者，后者可顯著降低AD的發(fā)病風(fēng)險。該變體的作用機制是可以抑制ApoE蛋白的自我聚集，促進膽固醇流出。因為ApoE-ε4聚集傾向的增加可能有助于AD中Aβ的沉積，因而該變體表現(xiàn)出減少Aβ斑塊的形成和相關(guān)毒性，對AD和相關(guān)的癡呆性疾病具有預(yù)防作用［5］。

3.3" APOE-ε4與AD

APOE-ε4編碼的蛋白質(zhì)在第112和158位點上均為Arg，Arg112使其異構(gòu)體傾向于結(jié)合形成極低密度脂蛋白和LDL，Arg158則使其具有與ApoE-ε3相同的對LDL受體的高親和力，是晚發(fā)性AD最強大的遺傳風(fēng)險因素。APOE-ε4雜合子攜帶者患AD的風(fēng)險與非攜帶者相比，可高3～4倍，發(fā)病年齡也較早。

有研究表明，年輕的APOE-ε4基因攜帶者［平均年齡（39±6）歲］和年長的AD患者［平均年齡（89±9）歲］表達發(fā)生改變的25種蛋白質(zhì)中，有部分與Aβ累積和tau蛋白磷酸化呈正相關(guān)，如富含亮氨酸重復(fù)跨膜神經(jīng)元蛋白3（Leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein 3， LRRTM3）抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白關(guān)聯(lián)蛋白1（Low density lipoprotein receptor related protein associated protein 1， LRPAP1）等，對AD的這兩個主要病理特征的發(fā)展至關(guān)重要，其多態(tài)性變異與晚發(fā)AD的風(fēng)險增加有關(guān)［6］。此外，在這項研究中值得注意的是，對于早期AD蛋白質(zhì)組中的幾乎所有具有特征性變化的蛋白質(zhì)，年輕的APOE-ε4基因攜帶者和年長的AD個體之間的關(guān)聯(lián)方向是相反的，上述25種蛋白質(zhì)中的大多數(shù)在年輕的APOE-ε4基因攜帶者中相對于非攜帶者升高，在年長的AD患者中相對于認知正常老年人，其含量減少［6］。APOE-ε4除對蛋白質(zhì)的影響外，還可影響細胞因子的分泌，進而影響全身代謝，加速AD的病發(fā)。全身代謝異常如肥胖、葡萄糖耐量異常和胰島素敏感性降低等與大腦中AD特定病理細胞因子，如干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10（Interferon-inducible protein 10，IP-10）、白細胞介素-2（Interleukin 2，IL-2）等因子之間定量檢測和預(yù)測性聯(lián)系的研究中，隨著年齡的增長和代謝水平的下降，雄性和雌性小鼠各自產(chǎn)生不同的特征性細胞因子，而這些特征均與APOE基因型有關(guān)［7］。其中，與ApoE-ε4有關(guān)的細胞因子是IL-10、IL-2、IL-12、IL-13、IL-1β、干擾素γ（Interferon gamma，INFγ）、單核細胞干擾素γ誘導(dǎo)因子（Monocyte interferon gamma inducing factor，MIG）、巨噬細胞炎性蛋白1α（Macrophage inflammatory protein 1 alpha，MIP-1α）和MIP2，在雄性小鼠中與ApoE-ε4協(xié)同表達的是IL-10、IL-2、IL-12、INFγ， 差異表達的是MIP-1α；在雌性小鼠中與ApoE-ε4協(xié)同表達的是MIG和IL-10，差異表達的是MIP2、MIP-1α、IL-1β、IL-13和INFγ。

基因型檢測若發(fā)現(xiàn)APOE-ε4基因的存在，雖然不能說明攜帶者一定會患上AD，但一定程度上該等位基因的高風(fēng)險性可作為警示與診斷依據(jù)，便于AD早診斷早治療。

4" ApoE與其他致病因素的相互作用

4.1" ApoE與小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和相關(guān)細胞因子的分泌

神經(jīng)炎癥是AD的主要特征之一。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中先天性免疫的核心參與者，生理狀態(tài)下維持穩(wěn)態(tài)，識別錯誤折疊的蛋白質(zhì)可啟動免疫反應(yīng)，一方面可通過分泌促炎細胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，另一方面通過內(nèi)吞作用分解碎片和有毒蛋白質(zhì)（如Aβ和tau蛋白）［8］。然而，當(dāng)其長期激活時，大量促炎因子持續(xù)引發(fā)免疫介質(zhì)的釋放，進而影響神經(jīng)元的功能并導(dǎo)致細胞死亡［9］。在神經(jīng)退行性疾病中表現(xiàn)出神經(jīng)變性表型（Neurodegenerative microglia， MGnD）。

ApoE在MGnD小膠質(zhì)細胞中表達豐富，早期動物實驗證明，ApoE-ε4可通過促進大腦炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退化推動AD發(fā)病。后續(xù)研究進一步證明ApoE-ε4與內(nèi)側(cè)顳葉皮層小膠質(zhì)細胞的激活有關(guān)，而活化的小膠質(zhì)細胞又可通過Aβ非依賴性途徑促進局部tau蛋白積聚，引起神經(jīng)元退行性病變與臨床損傷［10］。ApoE-ε4介導(dǎo)的整合素β8（ Integrin beta 8， ITGB8）-轉(zhuǎn)化生長因子-β （ Transforming growth factor beta， TGFβ）的信號傳導(dǎo)途徑（ApoE-ε4-ITGB8-TGFβ）可通過上調(diào)包括肌醇多磷酸-5-磷酸酶（Inositol polyphosphate-5-phosphatase，Inpp5d）基因（編碼的Inpp5d可負反饋調(diào)節(jié)骨髓細胞的增殖與存活，其突變與免疫系統(tǒng)缺陷和癌癥有關(guān)）在內(nèi)的小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制，抑制MGnD小膠質(zhì)細胞對Aβ斑塊的包封與清除（MGnD反應(yīng)），增加AD的發(fā)病風(fēng)險［11］。另外，ApoE-ε3可介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的激活并增加Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞，減少其毒性作用，而ApoE-ε4可通過損害脂質(zhì)代謝、下調(diào)補體和溶酶體途徑、促進應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)等抑制ApoE-ε3的細胞自主效應(yīng)［12］。

4.2" ApoE與Aβ異常沉積

ApoE不同的亞型可改變AD小鼠模型部分基因的表達，從而影響Aβ的積累，ApoE-ε4小鼠腦中的Aβ42隨著年齡的增加而呈線性增加，ApoE-ε3小鼠腦中Aβ42則在高齡階段急劇增加［13］。ApoE-ε4作為一種輔助因子，可通過增加寡聚Aβ的水平，并促進其在神經(jīng)突觸周圍的聚集，從而加劇其對突觸的毒性作用，導(dǎo)致認知功能的下降。同時，APOE-ε4等位基因在Aβ下游反應(yīng)中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，APOE-ε4攜帶者可通過增加血漿中tau蛋白的磷酸化水平來增強Aβ對tau蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)累積的影響，促進磷酸化tau蛋白以神經(jīng)叢狀纏結(jié)的形式聚集［14］。而與APOE-ε4作用相反的，APOE-ε2等位基因攜帶者則對AD具有保護作用。該作用主要與抵抗Aβ沉積有關(guān)，與tau蛋白相關(guān)致病機制無關(guān)。

4.3" ApoE與病理性tau蛋白纏結(jié)

ApoE可影響Aβ依賴性的tau蛋白病理過程，如在較低的Aβ水平下，APOE-ε4基因的存在可通過降低Aβ濃度閾值促進與Aβ相關(guān)的tau蛋白的積累，進而推動其在大腦區(qū)域傳播［15］。另外，ApoE可獨立于Aβ影響神經(jīng)炎癥和tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病。ApoE對AD早期局部的tau蛋白正電子發(fā)射斷層成像（Positron emission tomo-graphy，PET）負荷的影響超過了對橫斷面Aβ PET負荷相關(guān)的影響，證明ApoE可對tau蛋白聚集產(chǎn)生額外的直接影響，其中ApoE-ε2直接作用于內(nèi)側(cè)顳葉和新皮質(zhì)區(qū)，ApoE-ε4的直接作用則僅在內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)顯著［16］。使用APOE反義核苷酸治療，可降低ApoE蛋白水平，或過度表達LDL受體，均可顯著降低tau蛋白纏結(jié)和相關(guān)的神經(jīng)退化，減少炎癥反應(yīng)，進一步證明了ApoE與病理性tau蛋白纏結(jié)的相關(guān)性［17］。ApoE-ε4可增加囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2的滲漏和提高毒性代謝產(chǎn)物3，4-二羥基苯乙醇醛的水平，從而促進肽鏈內(nèi)切酶介導(dǎo)的藍斑中tau蛋白水解來加劇其神經(jīng)毒性［18］。去除星形膠質(zhì)細胞中的ApoE-ε4可顯著降低tau蛋白磷酸化水平和tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性［19］。星形膠質(zhì)細胞分泌的蛋白質(zhì)磷脂酰肌醇蛋白聚糖4（Glypican-4，GPC-4）可與ApoE-ε4結(jié)合促進tau蛋白高度磷酸化［20］。而ApoE不同亞型對tau蛋白病理的影響則并不涉及其跨突觸擴散，或者說沒有直接的聯(lián)系［21］。

4.4" ApoE與腸道微生物組

腸道微生物組（Gut microbiota， GM）在腸道和大腦之間雙向通信的作用稱為微生物群-腸道-腦軸（Microbiome-gut-brain axis， MGBA），GM平衡的破壞會損害這條軸上的各種途徑，推動神經(jīng)退行性疾病如AD的進展［22］。且隨著AD的進行，人體內(nèi)GM也會發(fā)生相應(yīng)變化，在AD的不同物種和疾病模型中，AD發(fā)展中許多GM改變的機制及變化是相似的。

4月齡表達不同ApoE的AD模型小鼠，即含有5個家族性阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因（Transgenic mice with five familial Alzheimers disease，5×FAD）小鼠［特點是攜帶5個突變基因的APP/PS1小鼠：APP中的瑞典型（K670N/M671L）、佛羅里達型（I716V）和倫敦型（V717I）突變，PS1中的M146L和L286V突變］的GM受ApoE和性別的共同調(diào)節(jié)，且ApoE-ε4對5×FAD小鼠 GM的影響由性別調(diào)節(jié)，雄性表現(xiàn)出更嚴重的相關(guān)病理模式［23］。通過分析小鼠糞便，可知APOE基因型影響GM的組成，如梭菌綱梭菌目及其相關(guān)家族瘤胃球菌科等隨著ApoE-ε2的增加而增加，丹毒絲菌綱丹毒絲菌目等隨著ApoE-ε4的增加而增加［24］。在不同的人類APOE基因型中，整體GM雖然沒有顯著差異，但有幾種細菌分類群的相對豐度表現(xiàn)出了明顯的不同。此外，利用抗生素雞尾酒療法可對神經(jīng)產(chǎn)生保護作用，ApoE亞型和性別的差異可調(diào)節(jié)GM對抗生素的反應(yīng)，導(dǎo)致短鏈脂肪酸水平顯著降低，而短鏈脂肪酸可促進磷酸化tau蛋白的病理性增加，表明GM以ApoE異構(gòu)體依賴的方式調(diào)節(jié)tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性［25］。

5" ApoE在AD診治中的作用

5.1" ApoE與AD的臨床診斷

APOE-ε4是AD的易感基因，可顯著提高AD發(fā)病率及降低發(fā)病年齡，而APOE-ε2是一種保護基因，可抵抗ApoE-ε4的負面作用。不同APOE基因亞型在AD病理的差異較為明顯，故針對APOE的基因檢測對AD的早期診斷和早期干預(yù)有重要的意義［26］。

一方面，基因診斷可用于預(yù)測AD的發(fā)病風(fēng)險，如僅有20%～25%的普通人群攜帶一個或多個APOE-ε4等位基因，而40%～65 %的AD患者為APOE-ε4基因攜帶者。另一方面，基于癡呆癥的類型有多種，失憶性輕度認知障礙（Amnesic mild cognitive impairment， aMCI）屬于癡呆癥前期階段，是早期診斷和干預(yù)的重要階段，定量腦電圖、APOA-I和APOE-ε4等位基因均可對aMCI和AD作出早期診斷［26］ 。輕度認知障礙患者基于認知網(wǎng)絡(luò)的邏輯記憶節(jié)點特性受到APOE-ε4等位基因的顯著影響，在APOE-ε4基因非攜帶者中即時和延遲回憶中表現(xiàn)出同等的圖論中心性，但在攜帶者中，延遲回憶的中心性顯著降低，表明其與其他認知測試得分的相關(guān)性明顯更弱［27］。

5.2" ApoE與AD的臨床治療

在APOE-ε4等位基因存在的情況下，攜帶APOE-ε2等位基因具有保護性作用，如果能利用基因治療手段提高APOE-ε4基因攜帶者的APOE-ε2表達水平，或體內(nèi)注入ApoE-ε2類似物（ApoE-ε2的N端片段）等，可有效模擬或增強這種保護性作用，且由于APOE-ε4基因攜帶者約占AD患者的三分之二，同時發(fā)病年齡較早，這種策略可能代表了一種早期且廣泛的防治選擇。

基于ApoE與Aβ之間的聯(lián)系，ApoE免疫療法，抗人類ApoE抗體HAE-4可選擇性地識別在Aβ血管病和腦實質(zhì)Aβ病理中與Aβ共同沉積的ApoE，小鼠模型實驗證明其不僅減少了Aβ，還抑制了皮層中的活性微膠質(zhì)、星形膠質(zhì)細胞和促炎相關(guān)基因，同時可保護腦血管的完整性和功能，相較于直接使用抗Aβ的抗體，減少了水腫及出血等副作用［28］。

基于ApoE與磷酸化tau蛋白之間的聯(lián)系，反義寡核苷酸法，可降低50 %ApoE-ε4蛋白水平，顯著減少了tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)炎癥，并保持突觸密度。

此外，隨著更多減少Aβ沉積的藥物出現(xiàn)，藥物的安全性及療效也引起了廣泛重視，而相關(guān)臨床試驗已證明APOE基因型與保障該類藥物的安全性和療效之間存在密切關(guān)聯(lián)，合理利用APOE基因及其他生物標志物的檢測可為臨床醫(yī)生進行正確治療做出有效的指導(dǎo)［29］。

6" 總結(jié)與展望

APOE基因作為晚發(fā)性AD最強大的遺傳因素，對于深入了解AD的發(fā)病機制有重要意義，無論是APOE基因型還是其表達產(chǎn)物，都直接或間接地參與了AD各病理因素的發(fā)展過程，涉及小膠質(zhì)細胞、Aβ、tau蛋白、腸道微生物等多方面，見圖1，對AD病理網(wǎng)絡(luò)的完善具有極大的促進作用。

還需要看到現(xiàn)有研究的不足，相較于ApoE與Aβ相關(guān)性研究的廣泛和相對深入，ApoE與其他致病因素相關(guān)研究起步較晚，尚有諸多機制需要進一步的實驗證明。雖然針對ApoE可對AD的診療帶來新的努力方向，但真正納入臨床應(yīng)用還需考慮更多因素的影響，對制藥與給藥方式也提出了更高要求。

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