嘔吐毒素致腸道毒性的研究進展

摘 要：嘔吐毒素（Deoxynivalenol，DON）是一種由鐮刀菌產生的霉菌毒素，在糧食作物（小麥、大麥、玉米和大米）和動物飼料中常被檢出。由于DON的高穩(wěn)定性和廣泛污染性，其對動物和人類腸道健康構成了嚴重威脅。本文概述了DON的腸道特異性毒性和防治措施，以期降低糧食與飼料中DON的污染，為科研人員全面把握DON毒性及其對腸道健康的影響提供堅實依據。

關鍵詞：嘔吐毒素；腸道毒性；營養(yǎng)干預；解毒策略

Research Progress on Intestinal Toxicity Caused by Deoxynivalenol

MAO Xiaoxiao， JIANG Jinjin， WAN Hongxia， JIA Qiang

（School of Food and Health， Guangzhou City Polytechnic， Guangzhou 510000， China）

Abstract： Deoxynivalenol （DON） is a fungal toxin produced by Fusarium and is commonly detected in food crops （wheat， barley， corn， and rice） and animal feed. Due to its high stability and widespread pollution， DON poses a serious threat to the intestinal health of animals and humans. This article provides an overview of the intestinal specific toxicity and prevention measures of DON， in order to reduce the pollution of DON in food and feed， and provide a solid basis for researchers to comprehensively grasp the toxicity of DON and its impact on intestinal health.

Keywords： deoxynivalenol; intestinal toxicity; nutritional intervention; detoxification strategy

嘔吐毒素（Deoxynivalenol，DON）是一種由鐮刀菌產生的次級代謝產物，化學性質穩(wěn)定，在食品加工及熱處理中難以被破壞，容易通過食物鏈在人體內富集。DON主要污染動物飼料和谷物，包括小麥、大麥、玉米和大米等糧食作物，這些作物在全球范圍內均有廣泛種植，因此DON污染具有全球性特點[1]。目前，DON污染問題已引起國內外相關人員的廣泛關注，其對食品安全和動物健康的潛在威脅不容忽視。DON的毒性作用涉及多個組織器官，包括腸道系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等，尤其對腸道具有特異性毒性[2]。本文綜述DON致腸道毒性的機制和解毒策略，旨在為相關人員提供科學依據。

1 DON致腸道毒性的機制

1.1 腸道吸收和代謝

DON在腸道中的吸收和代謝是其發(fā)揮毒性作用的重要環(huán)節(jié)。DON在腸道上皮細胞中的轉運主要依賴于濃度梯度，其在腸道中的吸收機制涉及被動擴散[3]。DON在腸道上皮細胞中積累和吸收效率受多種因素影響，包括腸道pH值、溫度和存在的其他化合物。DON的腸道吸收和代謝效率在不同腸段之間差異顯著，主要與腸道內細菌的定植以及消化道不同部位的pH值差異有關，小腸pH值通常較低，有利于某些細菌的生長，而大腸的pH值相對較高，適合其他類型的細菌定植[4]。此外，由于pH值不同，小腸還有利于某些營養(yǎng)物質的溶解和吸收，大腸則可能會影響DON等毒素的生物利用度[5]。這些研究結果表明，DON在腸道中的吸收和代謝主要受腸道結構和功能等多種因素的影響，包括腸道微生物群的組成和代謝活動。

1.2 腸道屏障損傷

腸道屏障主要由機械屏障、生物屏障和免疫屏障等組成。DON對腸道機械屏障的破壞主要體現(xiàn)在對腸道上皮細胞緊密連接蛋白[如閉鎖小帶蛋白-1（Zonula Occludens-1，ZO-1）、Claudin等）]的影響，會導致腸道屏障通透性增加。對經含DON飼料喂食的小豬腸道樣本進行研究，發(fā)現(xiàn)腸道通透性增加，且空腸Claudin蛋白的表達降低[6]。腸道通過腸上皮細胞快速增殖和再生來維持其機械屏障的更新和修復。研究表明，在低濃度DON脅迫下，腸道干細胞的活力和蛋白表達受到明顯抑制，導致腸道干細胞數量顯著減少[7]。腸道菌群構成腸道的生物屏障，它們在生物體消化吸收、免疫、神經調節(jié)中發(fā)揮著關鍵作用。對斷奶仔豬喂養(yǎng)含DON飼料，并進行相關實驗，結果發(fā)現(xiàn)處理組仔豬小腸微生物種群結構與對照組微生物種群結構存在顯著差異，主要表現(xiàn)為菌群失調，其中對腸道消化吸收有益的共生菌數量明顯減少[8]。此外，有研究表明，長期攝入DON會導致腸道免疫功能改變，表現(xiàn)為調節(jié)性B細胞和調節(jié)性T細胞的招募，以及腸道淋巴結中樹突狀細胞的激活，從而增加對食物過敏原的敏感性[9]。

1.3 免疫反應與炎癥

在體內和體外研究中發(fā)現(xiàn)，免疫細胞對DON表現(xiàn)出極高的敏感性。DON暴露會導致免疫刺激、炎癥反應、免疫抑制等效應。研究表明，單核巨噬細胞對DON高度敏感，用低劑量的DON就能刺激巨噬細胞分泌炎癥因子，如白細胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等[10]。低劑量DON除了有直接刺激作用外，還會增強細胞因子/細菌成分對巨噬細胞的刺激作用。高劑量的DON則對巨噬細胞活化（細胞因子分泌、吞噬作用、細菌殺滅）具有抑制作用，并能誘導其凋亡[11]。此外，DON對淋巴細胞的增殖和分化功能有重要影響，尤其是在高濃度DON脅迫下，B細胞的存活率會顯著下降，并且對免疫球蛋白G（Immunogiobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（Immunogiobulin M，IgM）的分泌產生抑制作用[12]。另外，DON還會影響T細胞的功能，可通過改變細胞因子的分泌和細胞表面標志物的表達來調節(jié)T細胞的分化。DON暴露會導致腸道炎癥細胞的招募和激活，顯著增加腸道組織中炎癥因子的水平。研究表明，DON通過影響細胞因子的表達，促進腸道內的免疫反應，導致更嚴重的腸道炎癥，這種炎癥反應不僅影響腸道的健康，還可能導致全身性反應，增加感染的風險[13]。以上結果表明，DON通過誘導免疫反應和炎癥，進一步加劇腸道損傷，對腸道健康構成嚴重威脅。

1.4 細胞信號通路與基因表達

DON引發(fā)的腸道毒性機制與一系列基因表達活動緊密相關，這些基因涉及細胞自噬、細胞凋亡及細胞焦亡等細胞生命過程，而這些過程又受到復雜細胞信號通路的精密調控。研究發(fā)現(xiàn)，DON通過激活P38蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）信號通路，影響調節(jié)細胞周期相關蛋白的表達，誘導細胞周期停滯[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，DON能誘導正常IPEC-J2細胞發(fā)生自噬，且kappa B抑制因子激酶（Inhibitor of kappa B Kinase，IKK）和單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（Adenosine 5’-Monophosphate-Activated Protein Kinase，AMPK）信號通路在DON誘導自噬中起重要作用[15]。DON誘導細胞凋亡是其腸道毒性的重要機制之一。研究表明，DON能增加凋亡相關蛋白[如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-3和Caspase-9]的表達，誘導細胞凋亡[16]。在小腸上皮細胞中，DON的暴露導致細胞內活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）含量增加，激活內源性凋亡途徑，促進細胞凋亡發(fā)生[17]。研究表明，DON通過激活NLRP3炎癥小體，促進細胞焦亡相關基因的表達，如IL-1β和IL-18，從而引發(fā)腸道細胞的炎

癥反應[18]。

2 DON的營養(yǎng)干預與解毒策略

2.1 營養(yǎng)干預

近年來，通過營養(yǎng)干預緩解DON引起的腸道毒性的相關研究受到廣泛關注。黃芩苷和鹽酸小檗堿等中藥提取物對DON引起的腸道毒性顯示出顯著的效果。黃芩苷是一種從黃芩中提取的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化和抗病毒等多種生物活性。研究表明，黃芩苷能通過抑制核因子κB/絲裂原活化蛋白激酶（Nuclear Factor kappa-B/Mitogen-Activated Protein Kinase，NF-κB/MAPK）信號通路，減少DON誘導的炎癥因子的表達，從而減輕腸道炎癥反應[19]。仔豬膳食中添加黃芩苷化合物可減輕DON引起的炎癥反應，并調節(jié)DON引起仔豬的食欲調節(jié)激素和生長軸激素的異常分泌[20]。此外，黃芩苷還可以通過增強抗氧化酶（如SOD）的活性，減輕DON引起的氧化應激損傷，并增強豬對營養(yǎng)的吸收[21]。鹽酸小檗堿是一種從黃連中提取的生物堿，具有抗菌、抗炎和降血糖等多種藥理作用。研究表明，鹽酸小檗堿能改善DON引起的豬仔腸道炎癥、免疫抑制和氧化應激等毒性。此外，鹽酸小檗堿能通過抑制腸道上皮細胞的凋亡和緊密連接蛋白（如ZO-1）的降解，從而減輕DON引起的腸道屏障損傷[22]。這些研究表明，黃芩苷和鹽酸小檗堿等中藥提取物在緩解DON腸道毒性方面具有潛在的應用價值。

2.2 物理與化學脫毒

密度篩選和研磨是常用的物理脫毒方法。密度篩選可以有效去除受DON污染的輕質谷物，從而降低整體DON含量。研磨則通過破壞谷物的結構，使DON更容易被去除。DON具有易溶于水和極性溶劑的特性，因此水和有機溶劑的混合液能夠有效提取、濃縮和分離DON，進而達到污染谷物脫毒的目的[23]。在物理脫毒中，常用的吸附劑有蒙脫石、活性炭等，這些材料均具有多孔隙、比表面積大的特點。研究顯示，在污染物質中加入2.5 mg蒙脫石時，其對DON的吸附率可達35%[24]。電子束輻照是一種新興的物理脫毒方法，使用電子束輻照對污染谷物進行照射處理，能有效破壞DON的化學結構，從而降低其毒性[25]?；瘜W試劑處理是另一種常用的脫毒方法，主要是基于化學反應將DON轉化為無毒或低毒的化合物。研究顯示，對含DON的樣品進行碳酸鈉水溶液和熱處理8 d，大麥中DON的含量接近零水平[26]。臭氧作為半衰期較短的一種強氧化劑，在空氣中能迅速轉化為氧氣且無殘留，是一種理想的脫毒氧化劑。研究表明，臭氧可以破壞DON分子結構中的雙鍵，用14.50 mg·L-1的臭氧對10.76 μg·mL-1的DON進行處理后，在15 min內，DON的降解率為97.95%[27]。其他一些化學試劑如氨水、過氧化氫等也可以有效降解DON，從而降低其毒性。這些物理和化學脫毒方法在實際應用中具有一定的效果，但也存在一些局限性，如處理成本高、食品品質下降等。

2.3 生物脫毒

生物脫毒是近年來的研究熱點，其原理是通過微生物和酶制劑的吸附和降解作用，降低DON的含量。研究發(fā)現(xiàn)，某些微生物如乳酸菌、酵母菌等具有較強的DON吸附能力，可以通過細胞壁上的多糖和蛋白質與DON結合，從而減少其在腸道中的吸收[28]。此外，某些微生物還可通過分泌特定的酶類將DON轉化為無毒或低毒的代謝物。例如，有研究人員從土壤中分離的D-G15菌株被發(fā)現(xiàn)能夠有效降解DON，其可將DON轉化為3-keto-DON和3-epi-DON等代謝產物，這些產物的毒性顯著低于原始DON[29]。另外，從湖水中分離的KSM1菌株具有代謝DON的能力，其可將DON降解為16-HDON，從而大大降低DON的毒性[30]。研究表明，某些細菌在厭氧條件下能夠通過去環(huán)氧化反應將DON轉化為更安全的形式[31]。利用基因技術構建高效表達工程菌，獲得高效專一降解毒素的純酶，是霉菌毒素脫毒的另一種方式。目前，已有研究人員利用重組技術在酵母中表達DON降解酶基因，并成功獲得高活性的酶，這些酶在糧食脫毒處理中表現(xiàn)出良好的去毒效果[32]。以上研究可為開發(fā)新型生物脫毒劑提供理論基礎和技術支持。然而，生物脫毒方法在實際應用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，如微生物和酶的穩(wěn)定性、降解效率等問題仍需進一步研究和解決。

3 展望

DON是一種廣泛污染糧食和飼料的霉菌毒素，其對腸道健康的威脅已受到業(yè)界的廣泛關注。本文概述了DON致腸道毒性的機制研究進展，并探討了營養(yǎng)干預與解毒策略。當前研究已表明DON可通過多種途徑影響腸道健康，其在腸道中的高吸收率和分布，使得腸道組織成為被首要攻擊的目標。DON通過破壞腸道上皮細胞的緊密連接蛋白，增加腸道屏障的通透性，導致腸道屏障功能受損。同時，DON通過誘導炎癥和免疫反應，進一步加劇腸道損傷。另外，DON引發(fā)的腸道毒性機制與一系列基因表達活動緊密相關，這些基因涉及細胞自噬、細胞凋亡及細胞焦亡等細胞生命過程的信號通路。盡管大量研究揭示DON致腸道毒性的機制，但仍存在許多問題和挑戰(zhàn)，未來研究應重點關注以下幾個方面內容。①深入解析DON的分子毒性機制，特別是其與腸道微環(huán)境和微生物群落的相互作用。②深入分析DON引發(fā)的腸道毒性機制與細胞自噬、細胞凋亡及細胞焦亡等細胞生命過程的關系。③開發(fā)更為有效的營養(yǎng)干預和解毒策略，如探索新型的天然提取物和微生物脫毒技術等?？傊珼ON致腸道毒性機制的研究已取得顯著進展，但未來仍需在機制解析和解毒干預策略等方面持續(xù)探索，為保障人類和動物健康提供更為可靠的科學依據。

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作者簡介：毛小曉（1988—），女，河南汝州人，博士，講師。研究方向：衛(wèi)生毒理。