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    非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌超聲征象與分子生物學(xué)指標(biāo)關(guān)系分析

    2019-07-03 03:59:30陳燕張江宇王麗敏楊超徐玲趙賢哲
    廣東醫(yī)學(xué) 2019年11期
    關(guān)鍵詞:分子生物學(xué)浸潤(rùn)性腫塊

    陳燕, 張江宇, 王麗敏, 楊超, 徐玲, 趙賢哲

    廣東省婦幼保健院 1超聲診斷科, 2病理科(廣東廣州 510010)

    乳腺癌的發(fā)病率位居全球女性惡性腫瘤第1位,呈持續(xù)上升趨勢(shì),對(duì)女性的生命健康造成嚴(yán)重的威脅。乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)作為評(píng)估乳腺癌預(yù)后的重要參考因子已經(jīng)得到證實(shí)和關(guān)注。超聲檢查是篩查乳腺癌最常見的影像學(xué)檢查方法之一[1],而且,乳腺癌的超聲影像學(xué)研究不斷深入,逐步向分子影像、功能影像發(fā)展。國外研究證實(shí)[2]雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)、Ki-67等表達(dá)水平直接影響乳腺癌的生物學(xué)行為,在超聲聲像圖上會(huì)表現(xiàn)為一定的影像學(xué)征象。因此我們通過研究分析非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌超聲影像學(xué)特征及分子生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系,以期進(jìn)一步提高乳腺癌的超聲診斷率,從而為乳腺癌的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估提供一定參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年10月廣東省婦幼保健院經(jīng)乳腺超聲檢查,并行手術(shù)切除和病理證實(shí)為非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌患者521例,均為女性,年齡25~81歲,平均(51±10.8)歲;患者術(shù)后均未行化療或放療,超聲檢查距離手術(shù)病理確診時(shí)間2周以內(nèi);患者術(shù)后腫瘤標(biāo)本均行免疫組織化學(xué)染色(IHC)。排除超聲檢查前接受放療、化療或穿刺治療者。

    1.2 儀器與方法

    1.2.1 超聲檢查方法及判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用日立HITACHI HI Vision Preirus及東芝APLi0500-A彩色多普勒超聲診斷儀,高頻線陣探頭,頻率5~13 MHz。檢查時(shí)患者取仰臥位,雙臂上舉,充分暴露雙側(cè)乳腺。以乳頭為中心對(duì)乳腺行放射狀掃查,檢查時(shí)探頭掃查扇面互相覆蓋,使檢查無盲區(qū),掃查范圍還包括乳暈、雙腋下區(qū)域。參照美國乳腺成像報(bào)告及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)(breast imaging report and data analysis system,BI-RADS)[3],重點(diǎn)觀察并記錄病灶大小、形態(tài)、生長(zhǎng)方向、邊緣、有無微鈣化、后方回聲、腫塊內(nèi)部及周邊的血流分布,以及腋窩淋巴結(jié)情況。血流分布參考Adler半定量[4]的方法分級(jí),將病灶內(nèi)血流分布情況分為4級(jí),0~Ⅰ級(jí)定義為乏血供,Ⅱ~Ⅲ級(jí)定義為富血供。

    1.2.2 病理、分子生物學(xué)檢查及判斷標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌術(shù)后標(biāo)本均進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè):經(jīng)固定、石蠟包埋、切片及免疫組化染色后,觀察腫瘤的病理組織學(xué)分類,檢測(cè)ER、PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)程度。ER陽性(圖1-A)、PR陽性表達(dá)于細(xì)胞核,當(dāng)細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒并且染色強(qiáng)度高于背景非特異性染色者判斷為陽性,癌細(xì)胞細(xì)胞核陽性占總體癌細(xì)胞總數(shù)1%以上為ER、PR陽性。HER-2陽性(圖2-A)表達(dá)于細(xì)胞膜,以細(xì)胞膜中出現(xiàn)棕黃色或棕色顆粒的細(xì)胞作為陽性細(xì)胞,HER-2(-)或(1+)判定為陰性,HER-2(3+)判定為陽性,HER-2(2+)時(shí)進(jìn)一步做熒光原位雜交檢測(cè)(FISH):平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞>6.0,判斷為陽性;平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞<4.0,判斷為陰性。Ki-67檢測(cè)以在細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)黃色或棕黃色為陽性,以組織中陽性細(xì)胞數(shù)比值≥14%為陽性,<14%為陰性。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 超聲檢查結(jié)果 病灶直徑>2 cm者313例(60.1%),形態(tài)不規(guī)則者456例(87.5%),腫瘤縱橫比>1呈垂直生長(zhǎng)者192例(36.9%),邊緣不光整,呈毛刺征者321例(61.6%,圖1-B),病灶內(nèi)出現(xiàn)微小鈣化者276例(53.0%,圖2-B),后方回聲衰減者272例(52.2%),腫塊內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)者305例(58.5%)。

    A:免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER表達(dá)陽性(IHC,×100);B:超聲聲像圖顯示腫塊邊緣不光滑,白色↑示邊緣“毛刺征”

    2.2 分子生物學(xué)檢查結(jié)果 521例非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌中,ER、PR、HER-2、Ki-67陽性表達(dá)率分別為72.2%(376/521)、64.1%(334/521)、34.0%(177/521)、82.5%(430/521)。腫塊直徑>2 cm的ER、PR、HER-2、Ki-67陽性率明顯高于腫塊直徑≤2 cm者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);腫瘤縱橫比<1呈平行生長(zhǎng)者ER、PR的陽性率高于縱橫比>1呈垂直生長(zhǎng)者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);腫塊邊緣有毛刺征的ER、PR的陽性率明顯高于無毛刺征者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);腫塊內(nèi)出現(xiàn)微鈣化的HER-2陽性率高于無微鈣化者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);腫塊血流分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)的Ki-67的陽性率高于0~I(xiàn)級(jí)者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腫塊的形態(tài)、后方回聲衰減與ER、PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

    A:免疫組織化學(xué)檢測(cè)HER-2表達(dá)陽性(IHC,×100);B:超聲聲像圖顯示腫塊內(nèi)部微鈣化

    圖2非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌HER-2表達(dá)與腫塊內(nèi)微鈣化的關(guān)系

    3 討論

    ER、PR、HER-2和Ki-67是目前預(yù)測(cè)乳腺腫瘤生物學(xué)行為最具代表性的生物學(xué)標(biāo)記物,其表達(dá)水平的高低與乳腺癌的病理組織學(xué)分級(jí)、TNM分期以及患者的術(shù)后生存率密切相關(guān)。ER、PR陽性表達(dá)的患者,腫瘤分化較好,對(duì)內(nèi)分泌治療有效,無病生存期和總存活期長(zhǎng)[5]。HER-2參與調(diào)控乳腺癌新生血管上皮細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)及分化,HER-2高表達(dá)預(yù)示著腫瘤對(duì)周圍組織侵襲能力強(qiáng)、容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其已成為預(yù)測(cè)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立指標(biāo)[6]。Ki-67是臨床檢測(cè)癌細(xì)胞增殖活性的敏感性指標(biāo),對(duì)評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)、腫瘤分化高低、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有重要意義[7]。Ki-67表達(dá)陽性的腫瘤生長(zhǎng)迅速,侵襲性大,轉(zhuǎn)移概率高,預(yù)后差。不同腫瘤的病理基礎(chǔ)決定其存在不同的生物學(xué)行為及形態(tài)學(xué)改變,這就成為乳腺癌超聲診斷的影像學(xué)基礎(chǔ)。

    本研究旨在分析非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌超聲征象與其分子生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系,通過超聲這種無創(chuàng)性方法推測(cè)各種分子生物學(xué)指標(biāo)的表達(dá)情況,用以指導(dǎo)臨床選擇治療方案及判斷預(yù)后。

    3.1 腫塊大小 腫塊直徑>2.0 cm的非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌ER、PR、HER-2、Ki-67陽性表達(dá)率均高于直徑≤2.0 cm者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    本研究中HER-2和Ki-67陽性表達(dá)率高多見于大腫塊(直徑>2.0 cm)。Sasano[8]研究表明,乳腺癌的大小與多種因素有關(guān),HER-2主要功能是參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng),Ki-67表達(dá)陽性表明腫瘤增殖活躍,腫瘤直徑也隨著增大。本研究中,腫塊直徑>2.0 cm的非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌ER、PR的陽性表達(dá)率高于直徑≤2.0 cm者。一些學(xué)者[9]的研究表明:惡性腫瘤的大小與患者就診的時(shí)間早晚存在一定關(guān)系,就診時(shí)間越晚,腫塊檢查發(fā)現(xiàn)時(shí)更大。本研究收集樣本中乳腺癌患者自發(fā)現(xiàn)病灶至就診時(shí)間2 d至21個(gè)月不等,加之我院乳腺病防治中心承擔(dān)著全省各個(gè)基層醫(yī)院的轉(zhuǎn)診工作,大部分乳腺癌患者來源于基層,可能部分患者就診時(shí)間較晚,本研究的樣本中直徑>2.0 cm的腫塊較多。腫塊不同的大小僅反映不同的腫瘤臨床分期的早晚,并不能說明腫塊越大,其惡性程度越高[10]。

    3.2 腫塊的形態(tài)與生長(zhǎng)方向 近年來,各種文獻(xiàn)報(bào)道的乳腺癌的形態(tài)與不同分子生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系,結(jié)果不盡相同。王怡等[11]認(rèn)為腫塊的形態(tài)可以推測(cè)腫瘤侵襲性,腫塊圓形/橢圓形與ER、PR陽性表達(dá)相關(guān),腫塊不規(guī)則形與HER-2陽性表達(dá)相關(guān)。然而本研究中,腫瘤的形態(tài)與ER、PR、HER-2及Ki-67之間無相關(guān)性(P>0.05),這與國內(nèi)徐樂等[12]的研究一致。形態(tài)不規(guī)則是乳腺癌直接侵犯周圍脂肪及纖維組織所致,并不能通過其形態(tài)不規(guī)則判斷腫瘤的惡性程度。因此,腫瘤的形態(tài)與ER、PR、HER-2及Ki-67之間是否存在相關(guān)性仍然值得探討。

    本研究中,腫瘤的生長(zhǎng)方向縱橫比<1者與ER、PR的陽性表達(dá)率相關(guān)(P<0.05),ER、PR陽性者提示腫瘤細(xì)胞分化好,具更低的侵襲性,由此可以推測(cè),ER、PR陽性的腫瘤其縱橫比<1更多見。超聲征象上良性表現(xiàn)的腫瘤也可能是惡性,不能忽視縱橫比<1的乳腺腫塊,應(yīng)結(jié)合腫塊的邊緣征象、后方回聲、微鈣化等超聲表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析。

    3.3 腫塊邊緣征象 邊緣毛刺征是乳腺癌典型的超聲征像之一。腫瘤侵犯周邊成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞,膠原纖維組織反應(yīng)性增生,在超聲聲像圖上表現(xiàn)為“毛刺征”,其與組織學(xué)分級(jí)及免疫組化標(biāo)記物表達(dá)等多個(gè)影響預(yù)后的因素均存在相關(guān)性[13]。本研究中,邊緣有毛刺征的非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌ER、PR的陽性表達(dá)率高于無毛刺征者(P<0.05)。研究表明[14],ER在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起保護(hù)作用,PR的表達(dá)提示ER功能的完整,ER、PR陽性顯示癌細(xì)胞的擴(kuò)散受到限制,形成一種保護(hù)機(jī)制,因此ER、PR陽性的乳腺癌大多數(shù)分化較高,腫瘤的侵襲性較低,對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。但是對(duì)于這種保護(hù)性機(jī)制仍存在爭(zhēng)議,需要病理學(xué)的證實(shí)。

    表1 非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌超聲征象與分子生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)系 例

    3.4 腫塊微鈣化 乳腺癌內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化,是腫瘤組織變性、壞死和鈣鹽沉著引起,超聲征象上微鈣化后方常不伴聲影。Kim等[15]研究表明HER-2陽性表達(dá)的乳腺癌患者更易出現(xiàn)微鈣化灶。本研究示有微鈣化的腫塊其ER、PR、Ki-67陽性率(71.37%、63.04%、79.71%)分別低于無微鈣化者(73.06%、65.31%、85.71%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有微鈣化的腫塊HER-2陽性率(39.13%)高于無鈣化者(28.16%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這一結(jié)果預(yù)示著腫瘤惡性程度較高,侵襲幾率大,預(yù)后不良。

    3.5 腫塊后方回聲衰減 腫瘤的后方回聲主要是由腫瘤內(nèi)部纖維組織、腺體成分多少而決定的[16]。腫瘤內(nèi)膠原纖維含量高,對(duì)聲能的吸收增加,出現(xiàn)后方回聲衰減。如果當(dāng)癌細(xì)胞占主要比例,纖維成分較少時(shí),其后方出現(xiàn)回聲增強(qiáng)或無改變的超聲特征。Aho等[17]發(fā)現(xiàn)非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌ER陽性表達(dá)的腫塊后方回聲衰減多見,ER陰性表達(dá)的腫塊后方回聲增強(qiáng)者多見。本研究腫塊后方回聲衰減組ER陽性率(73.90%)略高于無衰減組(70.28%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能是本研究與Aho等[17]的研究中對(duì)特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌后方回聲分組不同,本研究?jī)H將腫塊后方回聲分為衰減與無衰減,而Aho等[17]則將腫塊后方回聲分為衰減、增強(qiáng)、無改變及混合回聲。本研究腫塊后方回聲衰減組PR、HER-2及Ki-67的陽性率與后方回聲無衰減組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3.6 腫塊血流 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子使腫瘤本身及周圍組織形成大量新生血管,這種病理改變比腫瘤形態(tài)學(xué)的改變更早,與腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移存在密切的關(guān)系。文獻(xiàn)報(bào)道[18],腫瘤內(nèi)部及周圍豐富的新生血管可以為乳腺癌迅速生長(zhǎng)提供所需要的營養(yǎng)。因此我們通過分析腫瘤的血供情況,有助于判斷其侵襲性及患者的預(yù)后。本研究中,非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌彩色多普勒超聲血流多見于Ⅱ~Ⅲ級(jí)血流,在血供豐富組的乳腺癌中,ER、PR、HER-2陽性表達(dá)率(75.08%,66.23%、36.17%)均高于乏血供(0~Ⅰ級(jí)血流)組(68.06%,61.11%、31.02%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),血流豐富組Ki-67的陽性表達(dá)率較高,且與乏血供組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ki-67可以促使血管生成,導(dǎo)致腫塊血流豐富,腫塊生長(zhǎng)速度快。這也表明Ki-67陽性表達(dá)率越高,腫瘤的預(yù)后越差。

    綜上所述,非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌的超聲征象與其分子生物學(xué)指標(biāo)關(guān)系密切,通過分析非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌超聲聲像特征,可以初步判斷其生物學(xué)行為,為臨床制定個(gè)體化治療方案和評(píng)估患者預(yù)后等提供一定的參考。特別是在一些偏遠(yuǎn)地區(qū)或無先進(jìn)病理及分子生物學(xué)診斷水平的醫(yī)院,超聲作為一種常規(guī)使用的影像學(xué)檢查,在預(yù)測(cè)乳腺癌惡性程度及指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后方面起到了重要作用。隨著分子影像學(xué)的發(fā)展,我們期待進(jìn)行更進(jìn)一步的研究,充分發(fā)揮超聲在乳腺癌診斷上的優(yōu)勢(shì)。

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