阿爾茨海默病會(huì)不會(huì)是微生物入侵了大腦

近些年，阿爾茨海默病等癡呆癥的研究與治療雖然取得進(jìn)展，包括：通過(guò)血液檢測(cè)提早發(fā)現(xiàn)癥狀，干預(yù)治療的藥物已經(jīng)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)。即使如此，“靶向淀粉樣蛋白的相關(guān)治療思路”還時(shí)不時(shí)受到質(zhì)疑。在這個(gè)背景下，不少研究團(tuán)隊(duì)還在尋找新的研究思路以求得突破，或許挖掘獨(dú)特個(gè)案背后的原因可能帶來(lái)新線索。

妮基·舒爾泰克（Nikki Schultek）曾是輝瑞的醫(yī)藥代表，后轉(zhuǎn)型成為研究人員，甚至還創(chuàng)立了名為“阿爾茨海默病病原菌組計(jì)劃”（AlzPI）的研究聯(lián)盟并擔(dān)任執(zhí)行董事。

根據(jù)AlzPI聯(lián)盟的介紹，由腦部微生物引起的感染是導(dǎo)致癡呆癥的主要原因，而且對(duì)于相當(dāng)一部分患者而言，此類(lèi)癡呆可以逆轉(zhuǎn)——舒爾泰克自己就是個(gè)典型案例。

9年前，30歲出頭、向來(lái)健康有活力的她突遭一系列令人衰弱的癥狀，包括認(rèn)知和呼吸問(wèn)題，以及心律失常；她還被檢查出患有多發(fā)性硬化癥。然而，經(jīng)過(guò)3次腦部掃描和多次X光檢查后，醫(yī)院方面仍給不出明確的診斷和治療方案。她回憶那時(shí)的狀態(tài)，“就像生活在噩夢(mèng)中”。

后來(lái)，舒爾泰克發(fā)現(xiàn)自己患有多種慢性感染，其中包括伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）細(xì)菌感染，這種病原體可導(dǎo)致萊姆病，并已悄悄侵入其大腦。借助抗生素，她恢復(fù)了健康，但伯氏疏螺旋體一旦進(jìn)入大腦就很難根除，患者可能需要持續(xù)治療以控制病情。

還有很多病人都像舒爾泰克一樣，被證實(shí)因腦部微生物而患上神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2023年11月，AlzPI聯(lián)盟的研究團(tuán)隊(duì)于《阿爾茨海默病和癡呆癥》（Alzheimer's and Dementia）雜志發(fā)表論文，通過(guò)整理分析大量病例報(bào)告，得出“感染誘發(fā)癡呆”以及“抗感染可逆轉(zhuǎn)癡呆”等結(jié)論。

舒爾泰克（論文主要作者之一）與同事發(fā)現(xiàn)，部分病人喪命，但大多數(shù)都活了下來(lái)，其認(rèn)知功能也因針對(duì)性治療而得到顯著改善，舉個(gè)例子：

一名70多歲男性此前確診阿爾茨海默病，他的認(rèn)知能力快速下降，一度失去開(kāi)車(chē)的能力，甚至無(wú)法獨(dú)自出門(mén)。醫(yī)生從他腦脊液中抽取樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他感染了新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）。服用抗真菌藥物兩年后，患者竟又能開(kāi)車(chē)了，還重返園丁崗位。

多數(shù)病例或是可治療的

舒爾泰克的合著者、愛(ài)丁堡大學(xué)傳染病學(xué)教授理查德·萊特（Richard Lathe）表示，這些癡呆患者“偶然中被發(fā)現(xiàn)有各種各樣的真菌、細(xì)菌或病毒感染”，當(dāng)他們接受“抗真菌、抗病毒或抗生素治療”后，癡呆癥狀就消失了。

萊特等人一直致力于探索大腦像腸道一樣存在微生物群落的可能性——這是個(gè)未知而又具有無(wú)限醫(yī)用潛力的領(lǐng)域。

癡呆癥患者中出現(xiàn)最多的感染來(lái)自新型隱球菌，一種常見(jiàn)于植物和動(dòng)物的酵母型真菌，其孢子很容易被機(jī)體吸入。主要的細(xì)菌感染則來(lái)自伯氏疏螺旋體。病毒感染病例很少，包括單純皰疹和帶狀皰疹等。

萊特也是舒爾泰克領(lǐng)導(dǎo)的AlzPI聯(lián)盟的一員。該項(xiàng)目聚集了來(lái)自不同領(lǐng)域的學(xué)者，包括微生物學(xué)家、免疫學(xué)家、老年病學(xué)專(zhuān)家和神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家，旨在更深入了解大腦中微生物的作用，針對(duì)通常不受醫(yī)學(xué)重視的腦部感染設(shè)計(jì)出診斷和治療方法，確定有用的預(yù)防措施。

不過(guò)萊特指出，現(xiàn)在最重要的是確定——由可治療的感染引發(fā)的癡呆癥占比多少?！拔覀儾聹y(cè)，可能有一半或更多的病例是可治療的?！?/p>

我們知道，腸道里存在各種有益或有害的微生物，健康而多樣化的微生物群落能抵御潛在病原體?！澳谴竽X中的情況也一樣嗎？”萊特問(wèn)道，“我們還不清楚。只有開(kāi)展更詳細(xì)的分析后才能知道?！碑?dāng)然，根據(jù)目前所知，大腦里的多樣性比不上腸道。

患者遭遇感染風(fēng)險(xiǎn)也更高

過(guò)去人們普遍認(rèn)為，大腦是人體最后的無(wú)菌堡壘。因?yàn)樗幸粋€(gè)血腦屏障，微生物似乎太大，故而無(wú)法穿過(guò)它。但事實(shí)證明，微生物于大腦中繁衍生息。當(dāng)然，大腦微生物組很難研究，因?yàn)槲覀儾荒馨阉?dāng)腸道那樣來(lái)取樣，也沒(méi)法拿起拭子像擦拭鼻腔那樣取樣。

微生物感染與癡呆癥相關(guān)的觀點(diǎn)最早來(lái)自阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）和奧斯卡·菲舍爾（Oskar Fischer）。前者于1906年發(fā)現(xiàn)并用自己姓氏給阿爾茨海默病冠名；后者在一年后也獲得相同發(fā)現(xiàn)。

萊特表示，兩位前輩都懷疑微生物與癡呆有關(guān)，“但無(wú)法更進(jìn)一步”。

現(xiàn)已有大量研究支持早期猜測(cè)。丹麥癡呆癥研究中心的珍妮特·揚(yáng)貝克（Janet Janbek）博士說(shuō)道，已經(jīng)證明，多重感染者有罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；反過(guò)來(lái)，阿爾茨海默病患者遭遇各種感染的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

神秘的藻類(lèi)相關(guān)物種

萊特尚未正式見(jiàn)刊的論文《健康和疾病狀態(tài)中大腦微生物組的驚人復(fù)雜性》研究了無(wú)癡呆癥者的大腦，并將其與阿爾茨海默病患者的大腦進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組大腦中的微生物物種多樣性非常高，最豐富的是真菌、細(xì)菌，最常出現(xiàn)的病毒則是能引發(fā)呼吸道和胃腸道感染的腺病毒C型。相比之下，阿爾茨海默病患者大腦中往往存在某些物種過(guò)度生長(zhǎng)的情況。

萊特表示，我們?cè)谠S多（但非全部）患者大腦中發(fā)現(xiàn)了多種微生物，其中主要的細(xì)菌包括鏈球菌（Streptococcus）和葡萄球菌（Staphylococcus），常見(jiàn)的酵母菌則是念珠菌（Candida）和隱球菌（Cryptococcus）等。眾所周知，這些微生物都會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)各種病癥。此外，還有一種神秘的藻類(lèi)相關(guān)物種，但它與人類(lèi)健康的關(guān)系尚未得到深入研究。

貝勒醫(yī)學(xué)院的哮喘專(zhuān)家戴維·科里（David Corry）不斷采集腦樣本并將其直接放到瓊脂培養(yǎng)基上培養(yǎng)，結(jié)果看到了一些非常有趣的微生物。

費(fèi)城骨科醫(yī)學(xué)院的布萊恩·巴林（Brian Balin）認(rèn)為，并非所有我們?cè)谌祟?lèi)病理學(xué)中看到的微生物都能在瓊脂中生長(zhǎng)，它們往往需要非常專(zhuān)用的“培養(yǎng)基”——最好在人類(lèi)細(xì)胞中生長(zhǎng)。于是，他干脆將腦樣本接種到人類(lèi)單核細(xì)胞（一種白細(xì)胞）上，結(jié)果看到了此前未見(jiàn)報(bào)道的其他生物。

另一方面，德雷塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的加斯·埃利希（Garth Ehrlich）正使用一種復(fù)雜的基因擴(kuò)增方法來(lái)確認(rèn)大腦微生物的身份。

我們知道，腸道里存在各種有益或有害的微生物，健康而多樣化的微生物群落能抵御潛在病原體?！澳谴竽X中的情況也一樣嗎？”萊特問(wèn)道，“我們還不清楚。只有開(kāi)展更詳細(xì)的分析后才能知道。”當(dāng)然，根據(jù)目前所知，大腦里的多樣性比不上腸道。此外，很多人依舊對(duì)這個(gè)領(lǐng)域持懷疑態(tài)度。

強(qiáng)免疫，防癡呆

雖然微生物存在于所有年齡段的大腦，但對(duì)于免疫力較弱的人群，如一歲以下嬰兒和老年人而言，他們的大腦更易被病原體侵入，因?yàn)闄C(jī)體防御能力更弱，感染和炎癥更易滲透到大腦周?chē)?。那么，我們可以做些什么?lái)保持大腦微生物群落的健康呢？

卡介苗（又稱(chēng)BCG疫苗）最初用于預(yù)防結(jié)核病，也常作膀胱癌治療用，能夠刺激免疫系統(tǒng)。耶路撒冷的一個(gè)研究小組曾研究膀胱癌的幸存者，并比較了接受BCG治療和未接受BCG 治療的患者遭遇癡呆的可能性。結(jié)果表明，前者似乎獲得了高達(dá)75%的針對(duì)阿爾茨海默病的保護(hù)率。曾有一份薈萃分析基于多項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)稱(chēng)，BCG的平均保護(hù)率為45%。

大多數(shù)人都會(huì)在兒童時(shí)期經(jīng)歷水痘，水痘病毒往往就此潛伏體內(nèi)，待成年后可能重新激活，導(dǎo)致帶狀皰疹。帶狀皰疹疫苗可預(yù)防水痘—帶狀皰疹病毒。由于該病毒很容易使感染者尤其是老年人變得虛弱，英國(guó)政府出臺(tái)政策，要求70歲以上老人接種帶狀皰疹疫苗。結(jié)果，接種者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)竟也有所降低。萊特說(shuō)道：

“我們列出了完整清單……白喉、肝炎、帶狀皰疹、流感、肺炎球菌以及傷寒疫苗。它們或多或少都能預(yù)防阿爾茨海默病，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)！”

此外，卡介苗已被證明可預(yù)防多種年齡相關(guān)疾病，包括皮膚感染和肺炎。“我們希望采取的一種方法是建議不同類(lèi)型老年人定期接種疫苗，這樣不僅預(yù)防阿爾茨海默病，還預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病?！?/p>

微生物如何利用大腦

舒爾泰克表示，現(xiàn)階段，即使病患出現(xiàn)認(rèn)知問(wèn)題，臨床醫(yī)生也很少檢測(cè)其腦部感染情況；而在開(kāi)發(fā)出更先進(jìn)的測(cè)試方法前，我們需要獲取病人腦脊液（為大腦提供營(yíng)養(yǎng)和清潔）來(lái)尋找腦部感染跡象。取液方法是腰椎穿刺，一種臨床上常用的診療操作，存在一定風(fēng)險(xiǎn)和副作用，例如頭痛，并且可能需要幾天時(shí)間用于恢復(fù)。當(dāng)然，對(duì)阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)，為了確定自己的病是否可逆可治而去冒個(gè)小風(fēng)險(xiǎn)是值得的。

AlzPI聯(lián)盟的科學(xué)家最近發(fā)表論文探討了“微生物如何侵入頭部和頸部的感覺(jué)系統(tǒng)并利用大腦”。這個(gè)過(guò)程涉及可通過(guò)鼻腔進(jìn)入的病毒和細(xì)菌，例如新冠病毒，以及通過(guò)口腔、眼睛和耳朵進(jìn)入的微生物。隨著阿爾茨海默病發(fā)展，受病菌侵襲的感官通常也會(huì)出問(wèn)題。舒爾泰克指出：“有證據(jù)表明，部分原因可能是這些感染影響了嗅覺(jué)，也影響了大腦本身?！?/p>

越發(fā)清晰的一條微生物入腦途徑是鼻腔。澳洲格里菲斯大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠可以被肺炎衣原體（Chlamydia pneumoniae）感染，其大腦也可能因此出現(xiàn)類(lèi)似阿爾茨海默病的病變。此外，良好的口腔健康必不可少。牙齦疾病長(zhǎng)期以來(lái)都被認(rèn)為與癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。某些微生物，例如像牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）這樣的牙周細(xì)菌已被證明可能增加血腦屏障通透性——而這絕非好事。