富馬酸丙酚替諾福韋治療首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者的效果和安全性分析

摘要：目的探討富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用價(jià)值，明確其對腎功能和脂代謝的影響。方法選取2020年1月1日—2022年12月31日在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受TAF抗病毒治療的首次失代償期乙型肝炎肝硬化住院患者57例，所有患者接受TAF抗病毒治療。收集患者基線、治療12、24和48周時(shí)病毒學(xué)、血清學(xué)、肝功能、腎功能、血清磷及血脂等指標(biāo)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用配對t檢驗(yàn)或單組重復(fù)測量方差分析，符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Friedman檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。結(jié)果共52例患者完成了48周隨訪。治療12、24、48周后，實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)的比例分別為38.5%、63.5%、84.6%，ALT復(fù)常率分別為71.2%、82.7%、82.7%，Child-Pugh A級患者占比分別升至55.8%、73.1%、92.3%。治療48周內(nèi)，胱抑素-C（χ2=35.163，Plt;0.001）、血清磷水平（F=8.600，Plt;0.001）顯著升高。血脂分析中LDL-C水平顯著升高（χ2=10.064，P=0.018），TC/HDL-C比值從基線3.61（2.61～5.84）持續(xù)下降至3.27（2.70～4.36）（χ2=5.000，P=0.172）。結(jié)論TAF可以快速抑制失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBV復(fù)制和顯著改善肝功能，對腎功能無明顯影響，但需密切監(jiān)測血脂水平。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；富馬酸丙酚替諾福韋；治療結(jié)果

基金項(xiàng)目：國家科技重大專項(xiàng)（2018ZX10302206-001-003）

Efficacy and safety of tenofovir alafenamide fumarate in patients with first-time hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis

RONG Xinxin，XU Yuanyuan，YANG Guangde，WANG Xia，F(xiàn)U Juanjuan，LI Li，PAN Xiucheng.（Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Xuzhou，Jiangsu 221000，China）

Corresponding author：PAN Xiucheng，xzpxc68@126.com（ORCID：0000-0001-9706-9458）

Abstract：Objective To investigate the application value of tenofovir alafenamide fumarate（TAF）in patients with first-time hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis（HBV-DC）and its impact on renal function and lipid metabolism.Methods A total of 57 patients with first-time HBV-DC who were hospitalized and received TAF antiviral therapy in The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 1，2020 to December 31，2022 were enrolled，and all of them received TAF antiviral therapy.Related data were collected at baseline and at weeks 12，24，and 48 of treatment，including virological and serological indicators，liver and renal function，serum phosphorus，and blood lipids.The paired t-test or single group repeated measures ANOVA were used for comparison of normally distributed continuous data，the Friedman test was used for comparison of non-normally distributed continuous data，and the chi-square test or the Fisher’s exact test were used for categorical data.Results A total of 52 patients completed the 48 weeks of follow-up.After 12，24，and 48 weeks of treatment，the patients achieving HBV DNA seroconversion accounted for 38.5%，63.5%，and 84.6%，respectively；the alanine aminotransferase normalization rate were 71.2%，82.7%，and 82.7%，respectively；the proportion of the patients with Child-Pugh class A disease increased to 55.8%，73.1%，and 92.3%，respectively.Within the 48 weeks of treatment，there were significant increases in the levels of cystatin C（χ2=35.163，Plt;0.001）and serum phosphorus（F=8.600，Plt;0.001）and low-density lipoprotein cholesterol（χ2=10.064，P=0.018）.The ratio of total cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol decreased continuously from 3.61（2.61～5.84）to 3.27（2.70～4.36）（χ2=5.000，P=0.172）.Conclusion TAF can rapidly inhibit HBV replication and significantly improve liver function in HBV-DC patients，with no significant impact on renal function.However，blood lipid should be closely monitored.

Key words：Hepatitis B；Liver Cirrhosis；Tenofovir Alafenamide Fumarate；Treatment Outcome

Research funding：National Science and Technology Major Projects（2018ZX10302206-001-003）

失代償期肝硬化是慢性乙型肝炎（CHB）病情進(jìn)展的晚期階段［1］。未經(jīng)抗病毒治療的CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%，一旦進(jìn)入失代償期，可出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血及肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥［2］。失代償期乙型肝炎肝硬化（HBV-related decompensated cirrhosis，HBV-DC）患者5年生存率僅為14%～35%［3］，而有效的抗病毒治療可以改善患者肝功能和長期預(yù)后［4］，將5年的病死率降低（2.61%～4.92%）［5］。恩替卡韋（ETV）和富馬酸替諾福韋二酯（TDF）已被推薦為HBV-DC患者的一線抗HBV藥物［6］，這兩種藥物均耐藥性低且具有強(qiáng)效的抗病毒作用。然而，有研究表明與TDF治療相比，ETV治療與較高的HCC發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［7］；而長期應(yīng)用TDF治療存在腎損傷及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與TDF同為替諾福韋（TFV）前體藥物，在靶細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有生物活性的替諾福韋二磷酸（TFV-DP）發(fā)揮抗病毒作用，而TAF在TDF結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上又進(jìn)行了磷酰胺酯化修飾，使得在血漿中的穩(wěn)定性高于TDF，能在更低劑量下遞送至靶細(xì)胞，不僅發(fā)揮強(qiáng)效抗病毒作用，還具有骨、腎安全性上的優(yōu)勢［9］。目前關(guān)于TAF治療HBV-DC患者的研究甚少，本文擬回顧性研究TAF治療首次HBV-DC患者的效果和安全性。

1資料與方法

1.1研究對象納入2020年1月1日—2022年12月31日在本院首次住院的HBV-DC患者，首次應(yīng)用TAF 25 mg，1次/d（韋立德，美國吉利德公司；特立暉，山東省齊魯制藥有限公司）進(jìn)行抗病毒治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲且≤75歲；（2）HBsAg陽性≥6個(gè)月，且基線時(shí)HBV DNA水平可檢（≥20 IU/mL）；（3）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中HBV-DC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）既往未接受過核苷類似物的抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除HBV外合并其他嗜肝病毒感染；（2）合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病等其他肝臟疾??；（3）既往有肝細(xì)胞癌病史或首次入院后6個(gè)月內(nèi)診斷為肝細(xì)胞癌患者；（4）同時(shí)患有其他顯著影響患者生存率的疾病，包括血液病、免疫性疾病或惡性腫瘤等其他重大疾??；（5）有脾切除手術(shù)史，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)史或隨訪過程中行肝移植手術(shù)的患者。

1.2研究方法人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料來自于電子病歷系統(tǒng)，根據(jù)患者門診和住院記錄及出院電話隨訪記錄患者情況。治療前記錄患者的基線資料，之后每12周隨訪1次，收集HBV DNA水平（檢測法：Taqman實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，試劑：湖南圣湘生物HBV檢測試劑盒，檢測靈敏度：20 IU/L）、HBeAg、抗-HBe、肝功能、腎功能、血清磷水平、血脂水平等。每24周進(jìn)行一次腹部超聲或相關(guān)影像學(xué)檢查。每次就診時(shí)對所有患者進(jìn)行臨床檢查和治療依從性咨詢。從患者治療開始起隨訪48周。主要有效性終點(diǎn)是HBV DNA陰轉(zhuǎn)（HBV DNAlt;20 IU/mL）。次要有效性終點(diǎn)定義為ALT復(fù)常（ALT≤40 U/L）、HBeAg陰轉(zhuǎn)、48周時(shí)Child-Pugh評分的改善/穩(wěn)定。安全性終點(diǎn)是腎功能、血清磷水平及血脂水平的改變。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，各時(shí)間段比較采用配對t檢驗(yàn)或單組重復(fù)測量方差分析；符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，各時(shí)間段比較采用Friedman檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料各時(shí)間段比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 HBV-DC患者基線特征共入組57例患者，最終完成48周治療的52例患者納入分析。平均年齡46.1歲，男38例（73.1%），HBeAg陽性患者30例（57.7%），平均Child-Pugh評分為8.37，基線特征見表1。

2.2病毒學(xué)應(yīng)答TAF治療12、24、48周后，實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)的比例分別為38.5%（20/52）、63.5%（33/52）、84.6%（44/52）。治療期間HBV DNA水平顯著下降，分別較基線下降了3.83 log10 IU/mL（t=22.204，Plt;0.001）、4.16 log10 IU/mL（t=25.187，Plt;0.001）、4.43 log10 IU/mL（t=27.135，Plt;0.001）。在30例基線HBeAg陽性的患者中，治療12、24、48周后，實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)比例分別為20.0%（6/30）、30.0%（9/30）、36.7%（11/30），實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例分別為3.3%（1/30）、6.7%（2/30）、13.3%（4/30）（表2）。

2.3 ALT和Child-Pugh的變化TAF治療12、24、48周后，ALT復(fù)常率分別為71.2%（37/52）、82.7%（43/52）、82.7%（43/52）（表2），平均Child-Pugh評分分別為6.62±1.51（t=?6.577，Plt;0.001）、5.83±1.26（t=?9.001，Plt;0.001）、5.06±0.90（t=?10.925，Plt;0.001），均較基線顯著降低。Child-Pugh A級患者占比分別升至55.8%（χ2=10.224，P=0.003）、73.1%（χ2=24.047，Plt;0.001）、92.3%（χ2=48.570，Plt;0.001）（圖1）。

2.4腎功能和血清磷水平的變化血SCr水平在基線與治療期間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.222，P=0.001），進(jìn)一步分析僅在24周時(shí)水平［65（56～82）μmol/L］較基線顯著升高（Plt;0.001）。eGFR水平在治療期間與基線相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.601，P=0.201）。Cys-C水平在治療12、24、48周時(shí)均較基線顯著升高（χ2=35.163，Plt;0.001），分別為0.99（0.91～1.14）mg/L（Plt;0.001）、0.99（0.90～1.19）mg/L（Plt;0.001）、1.01（0.82～1.14）mg/L（P=0.003）。血清磷水平在治療12、24、48周時(shí)均較基線顯著升高（F=8.600，Plt;0.001），分別為（1.15±0.19）mmol/L（P=0.001）、（1.15±0.18）mmol/L（Plt;0.001）、（1.14±0.17）mmol/L（P=0.001）（表3）。

對10例基線eGFR水平lt;90 mL·min?1·1.73m?2的患者進(jìn)一步分析，平均基線eGFR水平為（75.27±15.00）mL·min?1·1.73m?2，TAF治療期間eGFR水平較基線無明顯變化，然而其中有3例（2例在12周、1例在24周時(shí)）實(shí)現(xiàn)eGFR水平上升至gt;90 mL·min?1·1.73m?2，并維持至48周。

2.5血脂的變化血脂分析檢測TC、TG、HDL-C和LDL-C，并計(jì)算TC/HDL-C比值。結(jié)果顯示，TC、TG水平、TC/HDL-C比值在治療12、24、48周時(shí)與基線相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均gt;0.05）。HDL-C水平在基線與治療期間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.201，P=0.005），進(jìn)一步分析在24周（P=0.005）、48周（P=0.002）時(shí)水平較基線顯著升高。LDL-C水平在基線與治療期間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.064，P=0.018），進(jìn)一步分析在24周（P=0.019）、48周（P=0.003）時(shí)水平較基線顯著升高（表4）。

3討論

抗病毒治療是乙型肝炎肝硬化治療的關(guān)鍵［10］，能逆轉(zhuǎn)肝纖維化［11］，甚至可以實(shí)現(xiàn)再代償［12］。本研究發(fā)現(xiàn)TAF有效抑制HBV復(fù)制、改善肝功能。治療48周后實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)的比例為84.6%，ALT復(fù)常率為82.7%，Child-Pugh A級患者占比升至92.3%。既往研究初治HBV-DC患者的報(bào)道中，治療48周后ETV實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為89.1%［13］，TDF為70.2%［14］。與ETV和TDF相比，TAF同樣可以實(shí)現(xiàn)較高的完全病毒學(xué)應(yīng)答，同時(shí)顯著改善肝功能。

已有報(bào)道［15-16］長期應(yīng)用TDF會導(dǎo)致腎損傷。Tsai等［17］發(fā)現(xiàn)，與替比夫定和ETV相比，TDF（基線肝硬化人群占比47.1%）平均治療17個(gè)月后eGFR水平顯著降低（從基線92.2 mL·min?1·1.73m?2降低至85.6 mL·min?1·1.73m?2），且多變量分析表明TDF治療是腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此前，在全球Ⅲ期主要針對CHB患者的臨床研究108/110中（基線約10%肝硬化患者）［18-19］，TAF被證實(shí)腎臟安全性優(yōu)于TDF。該研究發(fā)現(xiàn)治療48到96周，TAF組中eGFR水平降低幅度[（?1.2～?0.6）mL·min?1·1.73m?2］和SCr水平升高幅度［（0.003～0.01）mg/dL］均顯著低于TDF組。一項(xiàng)納入經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)術(shù)后的HBV-DC患者的研究［20］中，ETV組、TDF組和TAF組術(shù)后24周eGFR水平均有所改善，而與TDF和ETV組相比，TAF組在改善eGFR方面具有顯著優(yōu)勢。本研究中TAF治療48周內(nèi)，SCr和eGFR水平較基線均無明顯改變，此外，對基線eGFR水平lt;90 mL·min?1·1.73m?2的10例患者分析中，發(fā)現(xiàn)有3例患者實(shí)現(xiàn)eGFR水平改善至gt;90 mL·min?1·1.73m?2。以上結(jié)果表明TAF在腎功能方面顯示出較好的安全性，可作為長期治療HBV-DC患者的更好選擇，尤其是對于有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者。

有趣的是，本研究還觀察到TAF治療12周后Cys-C水平顯著升高并維持至48周。Cys-C是一種分泌蛋白，正常情況下在細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，幾乎完全被腎小球過濾，而不會被腎小管重吸收，是評估腎功能的新指標(biāo)［21-22］。然而有報(bào)告［23］表明，盡管Cys-C水平確實(shí)隨腎功能而變化，但在不同的病理生理?xiàng)l件下，Cys-C的合成和分泌受到嚴(yán)格調(diào)控，如糖皮質(zhì)激素、C反應(yīng)蛋白水平、甲狀腺功能以及心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病都會影響Cys-C水平。以上結(jié)果提示TAF可能會影響血清Cys-C水平，但是Cys-C水平的變化能否作為TAF相關(guān)腎損傷的指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究。

骨質(zhì)代謝異常是TDF治療的另一安全問題。TDF引起的骨密度降低與近端腎小管功能障礙導(dǎo)致的低磷血癥有關(guān)［24］。血清磷水平不僅能反映腎功能的改變，某種程度上也能反映可能的骨質(zhì)損害。本研究中TAF治療期間血清磷水平均有所升高，提示TAF能夠改善血清磷的水平，進(jìn)一步表明了TAF對腎功能和骨骼的安全性，特別是對伴有骨質(zhì)疏松的HBV-DC患者，TAF應(yīng)是抗HBV藥物的優(yōu)選。

目前，對長期應(yīng)用TAF可能引起的血脂代謝紊亂存有爭議。既往關(guān)于CHB患者的研究中，Suzuki等［25］發(fā)現(xiàn)從TDF轉(zhuǎn)為TAF單藥治療后，TC、HDL-C和LDL-C水平均顯著升高，TC和LDL-C水平異常的比例從1.4%增至5.8%；但Jeong等［26］研究發(fā)現(xiàn)TAF并不會導(dǎo)致血脂狀況惡化。血脂是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）相關(guān)的危險(xiǎn)因素，LDL-C在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，然而也有研究［27］表明與LDL-C水平相比，TC/HDL-C比值可以更好地預(yù)測發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。Quispe等［28］發(fā)現(xiàn)當(dāng)TC/HDL-C比值低于中位數(shù)（4.2）時(shí)，LDL-C高水平（≥3.48 mmol/L）與低水平（lt;3.48 mmol/L）相比，ASCVD風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加。本研究中TAF治療48周內(nèi)，雖然LDL-C水平較基線有所升高，但TC/HDL-C比值持續(xù)降低，同時(shí)HDL-C水平持續(xù)升高，所以TAF治療過程中引起的LDL-C水平升高不足以說明相應(yīng)ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，還需要進(jìn)一步研究明確。

本研究存在一些局限性，如單中心回顧性臨床研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間短，未涉及發(fā)生癌變風(fēng)險(xiǎn)的觀察等，后期筆者團(tuán)隊(duì)將采取前瞻性研究，同時(shí)擴(kuò)大樣本量、延長觀察年限，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，在這項(xiàng)為期48周的研究中，TAF治療HBV-DC患者在抗病毒和改善肝功能方面均有顯著療效，隨訪期間未觀察到腎損傷，但需規(guī)律監(jiān)測血脂水平。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023年7月27日經(jīng)由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：XYFY2023-KL258-01。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：榮欣欣負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；徐緣媛、楊廣德、王霞參與收集及分析數(shù)據(jù)；傅涓涓、李麗修改論文；潘修成負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]BERGUA JM，CABRERA C，BA?AS H.Hepatitis B virus infection[J].N Engl J Med，2009，360（3）：304-306.DOI：10.1056/NEJMc082247.

[2]Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association.Chi?nese guidelines on the management of liver cirrhosis[J].J Clin Hepatol，2019，35（11）：2408-2425.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.肝硬化診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（11）：2408-2425.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.

[3]FATTOVICH G，BORTOLOTTI F，DONATO F.Natural history of chronic hepatitis B：Special emphasis on disease progression and prognostic factors[J].J Hepatol，2008，48（2）：335-352.DOI：10.1016/j.jhep.2007.11.011.

[4]JANG JW，CHOI JY，KIM YS，et al.Effects of virologic response to treatment on short-and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2018，16（12）：1954-1963.e3.DOI：10.1016/j.cgh.2018.04.063.

[5]JU YC，JUN DW，CHOI J，et al.Long term outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis B associated decompensated cir?rhosis[J].World J Gastroenterol，2018，24（40）：4606-4614.DOI：10.3748/wjg.v24.i40.4606.

[6]TERRAULT NA，LOK ASF，MCMAHON BJ，et al.Update on preven?tion，diagnosis，and treatment of chronic hepatitis B：AASLD 2018 hepatitis B guidance[J].Hepatology，2018，67（4）：1560-1599.DOI：10.1002/hep.29800.

[7]CHOI J，KIM HJ，LEE J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma in pa?tients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B：A Korean nationwide cohort study[J].JAMA Oncol，2019，5（1）：30-36.DOI：10.1001/jamaoncol.2018.4070.

[8]MARCELLIN P，GANE E，BUTI M，et al.Regression of cirrhosis dur?ing treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B：A 5-year open-label follow-up study[J].Lancet，2013，381（9865）：468-475.DOI：10.1016/S0140-6736（12）61425-1.

[9]MURAKAMI E，WANG T，PARK Y，et al.Implications of efficient he?patic delivery by tenofovir alafenamide（GS-7340）for hepatitis B vi?rus therapy[J].Antimicrob Agents Chemother，2015，59（6）：3563-3569.DOI：10.1128/AAC.00128-15.

[10]HUANG T，NIU HY，ZHANG Q，et al.Current status and outlook of research on integrated Chinese and western medicine treatment of hepatitis B cirrhosis[J].J Changchun Univ Chin Med，2023，39（1）：113-117.DOI：10.13463/j.cnki.cczyy.2023.01.025.

黃濤，牛宏垚，張倩，等.乙型肝炎肝硬化的中西醫(yī)治療研究現(xiàn)狀及展望[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，39（1）：113-117.DOI：10.13463/j.cnki.cczyy.2023.01.025.

[11]LUO X，QU Y，CAI XB，et al.Effects of antiviral therapy on the reversal of liver fibrosis[J].J Clin Hepatol，2022，38（11）：2596-2598.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.032.

羅昕，曲穎，蔡曉波，等.抗病毒治療對肝纖維化逆轉(zhuǎn)的影響[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（11）：2596-2598.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.032.

[12]RUAN JJ，WEN SF，WANG X，et al.Influencing factors for recompen?sation in patients with first-time decompensated hepatitis B cirrhosis[J].J Clin Hepatol，2022，38（8）：1796-1800.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2022.08.015.

阮佳佳，溫世飛，王霞，等.首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者獲得再代償?shù)挠绊懸蛩胤治鯷J].臨床肝膽病雜志，2022，38（8）：1796-1800.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2022.08.015.

[13]SHIM JH，LEE HC，KIM KM，et al.Efficacy of entecavir in treatment-na?ve patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis[J].J Hepatol，2010，52（2）：176-182.DOI：10.1016/j.jhep.2009.11.007.

[14]LEE SK，SONG MJ，KIM SH，et al.Safety and efficacy of tenofovir in chronic hepatitis B-related decompensated cirrhosis[J].World J Gastroenterol，2017，23（13）：2396-2403.DOI：10.3748/wjg.v23.i13.2396.

[15]HAN Y，ZENG AJ，LIAO HY，et al.The efficacy and safety compari?son between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepati?tis B and HBV related cirrhosis：A systematic review and Meta-analy?sis[J].Int Immunopharmacol，2017，42：168-175.DOI：10.1016/j.in?timp.2016.11.022.

[16]TSAI HJ，CHUANG YW，LEE SW，et al.Using the chronic kidney dis?ease guidelines to evaluate the renal safety of tenofovir disoproxil fu?marate in hepatitis B patients[J].Aliment Pharmacol Ther，2018，47（12）：1673-1681.DOI：10.1111/apt.14682.

[17]TSAI MC，CHEN CH，TSENG PL，et al.Comparison of renal safety and efficacy of telbivudine，entecavir and tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients：Real world experience[J].Clin Micro?biol Infect，2016，22（1）：95.e1-95.95.e7.DOI：10.1016/j.cmi.2015.05.035.

[18]AGARWAL K，BRUNETTO M，SETO WK，et al.96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs.tenofovir disoproxil fumarate for hepati?tis B virus infection[J].J Hepatol，2018，68（4）：672-681.DOI：10.1016/j.jhep.2017.11.039.

[19]CHAN HLY，F(xiàn)UNG S，SETO WK，et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection：A randomised，double-blind，phase 3，non-inferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2016，1（3）：185-195.DOI：10.1016/S2468-1253（16）30024-3.

[20]YAO X，HUANG S，ZHOU H，et al.Clinical efficacy of antiviral therapy in patients with hepatitis B-related cirrhosis after transjugularintrahepatic portosystemic shunt[J].World J Gastroenterol，2021，27（30）：5088-5099.DOI：10.3748/wjg.v27.i30.5088.

[21]SHLIPAK MG，MATTES MD，PERALTA CA.Update on cystatin C：In?corporation into clinical practice[J].Am J Kidney Dis，2013，62（3）：595-603.DOI：10.1053/j.ajkd.2013.03.027.

[22]LIU QQ，YANG J，HU SS，et al.Advances in the pathogenesis，diagno?sis，and treatment of renal injury in liver cirrhosis[J].J Clin Hepatol，2023，39（6）：1461-1467.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.032.

劉清清，楊婧，胡紹山，等.肝硬化腎損傷的發(fā)病機(jī)制與診治進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（6）：1461-1467.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.032.

[23]XU YK，DING Y，LI XC，et al.Cystatin C is a disease-associated pro?tein subject to multiple regulation[J].Immunol Cell Biol，2015，93（5）：442-451.DOI：10.1038/icb.2014.121.

[24]WANG FD，ZHOU J，LI LQ，et al.Improved bone and renal safety in younger tenofovir disoproxil fumarate experienced chronic hepatitis B patients after switching to tenofovir alafenamide or entecavir[J].Ann Hepatol，2023，28（5）：101119.DOI：10.1016/j.aohep.2023.101119.

[25]SUZUKI K，SUDA G，YAMAMOTO Y，et al.Effect of switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide on lipid profiles inpatients with hepatitis B[J].PLoS One，2022，17（1）：e0261760.DOI：10.1371/journal.pone.0261760.

[26]JEONG J，SHIN JW，JUNG SW，et al.Tenofovir alafenamide treat?ment may not worsen the lipid profile of chronic hepatitis B patients：A propensity score-matched analysis[J].Clin Mol Hepatol，2022，28（2）：254-264.DOI：10.3350/cmh.2021.0314.

[27]ARSENAULT BJ，BOEKHOLDT SM，KASTELEIN JJP.Lipid param?eters for measuring risk of cardiovascular disease[J].Nat Rev Car?diol，2011，8（4）：197-206.DOI：10.1038/nrcardio.2010.223.

[28]QUISPE R，ELSHAZLY MB，ZHAO D，et al.Total cholesterol/HDL-cholesterol ratio discordance with LDL-cholesterol and non-HDL-cholesterol and incidence of atherosclerotic cardiovascular disease in primary prevention：The ARIC study[J].Eur J Prev Cardiol，2020，27（15）：1597-1605.DOI：10.1177/2047487319862401.

收稿日期：2024-01-10；錄用日期：2024-02-04

本文編輯：王亞南

引證本文：RONG XX， XU YY， YANG GD， et al. Efficacy and safety of tenofovir alafenamide fumarate in patients with firsttime hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（10）： 2008-2013.

榮欣欣， 徐緣媛， 楊廣德， 等 . 富馬酸丙酚替諾福韋治療首次失代 償期乙型肝炎肝硬化患者的效果和安全性分析[J]. 臨床肝膽病 雜志， 2024， 40（10）： 2008-2013