代謝相關(guān)因素對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的影響及預(yù)測模型構(gòu)建

摘要：目的本研究旨在評估代謝相關(guān)因素（超重和/或肥胖、高血糖、高血壓及血脂紊亂）對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者90天預(yù)后的影響及預(yù)測模型構(gòu)建。方法回顧性納入2018年6月—2022年6月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科收治的365例HBV-ACLF患者，根據(jù)90天隨訪結(jié)果分為生存組（n=273）和死亡組（n=92）；收集患者的一般資料及相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)。符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析代謝相關(guān)因素是否為HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立危險因素，Kaplan-Meier法分析檢驗代謝相關(guān)因素與HBV-ALCF患者90天生存率的關(guān)系。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）比較不同評分模型對HBV-ACLF患者90天預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓（OR=4.698，95%CI：1.904～11.593，P=0.001）、ALT（OR=0.999，95%CI：0.999～1.000，P=0.010）、TG（OR=4.979，95%CI：2.433～10.189，Plt;0.001）、HDL-C（OR=0.258，95%CI：0.087～0.762，P=0.012）、載脂蛋白B（OR=0.118，95%CI：0.026～0.547，P=0.006）、CLIF-C OF評分（OR=2.275，95%CI：1.150～4.502，Plt;0.001）為HBV-ACLF短期預(yù)后的獨立影響因素。代謝相關(guān)因素的聯(lián)合預(yù)測模型AUC較單一預(yù)測模型增大，其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型的AUC最大（AUC=0.886），合并代謝相關(guān)因素的患者肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高，且30天病死率及90天病死率更高。結(jié)論高血壓和血脂異常等代謝相關(guān)因素的存在會增加HBV-ACLF的嚴(yán)重程度并增加其短期死亡風(fēng)險，高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型對HBV-ACLF患者短期預(yù)后有較好的預(yù)測價值。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；慢加急性肝功能衰竭；代謝；預(yù)后

Influence of metabolism-related factors on the short-term prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure and establishment of a predictive model

LUO Wenling，ZENG Yu，ZHANG Xuemei，SHENG Yunjian.（Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan 646000，China）

Corresponding author：SHENG Yunjian，sheng200410@163.com（ORCID：0000-0003-0772-5971）

Abstract：Objective To investigate the influence of metabolism-related factors（overweight and/or obesity，hyperglycemia，hypertension and dyslipidemia）on the 90-day prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF），and to establish a predictive model.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 365 patients with HBV-ACLF who were hospitalized in Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，from June 2018 to June 2022，and according to the 90-day follow-up results，they were divided into survival group with 273 patients and death group with 92 patients.General information and related laboratory markers were collected from all patients.The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distribution continuous data between groups；the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups.A Logistic regression analysis was used to determine whether metabolism-related factors were independent risk factors for the 90-day prognosis of HBV-ACLF patients，and the Kaplan-Meier analysis was used to investigate thecorrelation between metabolism-related factors and the 90-day survival rate of HBV-ALCF patients.The area under the ROC curve（AUC）was used to compare the value of different scoring models in predicting the 90-day prognosis of HBV-ACLF patients.Results The multivariate Logistic regression analysis showed that hypertension（odds ratio［OR］=4.698，95%confidence interval［CI］：1.904—11.593，P=0.001），alanine aminotransferase（OR=0.999，95%CI：0.999—1.000，P=0.010），triglyceride（TG）（OR=4.979，95%CI：2.433—10.189，Plt;0.001），high-density lipoprotein cholesterol（OR=0.258，95%CI：0.087—0.762，P=0.012），apolipoprotein B（OR=0.118，95%CI：0.026—0.547，P=0.006），and CLIF-C OF score（OR=2.275，95%CI：1.150—4.502，Plt;0.001）were independent influencing factors for the short-term prognosis of HBV-ACLF.The combined predictive model of metabolism-related factors had a larger AUC than the predictive model of a single factor，among which the predictive model of hypertension+TG+CLIF-C OF score had the largest AUC of 0.886.The patients with metabolism-related factors tended to have higher incidence rate of liver complications and 30-and 90-day mortality rates.Conclusion The presence of the metabolism-related factors such as hypertension and dyslipidemia can increase the severity of HBV-ACLF and the risk of short-term mortality，and the hypertension+TG+CLIF-C OF score predictive model has a good value in predicting the short-term prognosis of HBV-ACLF patients.

Key words：Hepatitis B virus；Acute-On-Chronic Liver Failure；Metabolism；Prognosis

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種以慢性肝病患者的急性損傷因素導(dǎo)致肝功能迅速惡化，致一個或多個器官衰竭，短期死亡率高為特征的臨床綜合征［1-2］。其中HBV感染仍然是亞洲地區(qū)ACLF和肝硬化的最常見原因［3］。據(jù)研究［4］表明，全球ACLF患者90天死亡率為58%（95%CI：55%～61%），而非ACLF患者的90天死亡率僅為14%。這些結(jié)果表明，在世界范圍內(nèi)ACLF的發(fā)病率和死亡率都很高。此外，研究［5］顯示肥胖、肌肉減少等合并癥以及糖尿病、高血壓和血脂異常等代謝危險因素的存在會影響肝硬化患者的結(jié)局，超重或肥胖和血脂異常的存在會增加ACLF患者的短期死亡率［6］。關(guān)于代謝相關(guān)因素對HBV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）患者嚴(yán)重程度和結(jié)局影響的研究很少。因此，本研究的目的是評估代謝相關(guān)因素對HBV-ACLF患者嚴(yán)重程度和結(jié)局的影響及預(yù)測模型的構(gòu)建。

1資料與方法

1.1研究對象篩選2018年6月—2022年6月本院感染科的HBV-ACLF患者。乙型肝炎診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［7］；肝衰竭診斷符合我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］中ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝臟或其他部位惡性腫瘤者；（2）合并甲、丙、丁或戊型肝炎病毒感染；其他病毒感染，包括巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒混合感染；（3）肝移植、酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病或其他疾病使用免疫治療；（4）臨床資料不全、失訪的患者；（5）既往有涉及主要器官的終末期疾病，如嚴(yán)重心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性腎衰竭等。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。具備以下4項代謝相關(guān)因素中的3項或全部者：（1）超重和/或肥胖，BMI≥25.0 kg/m2;（2）高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）和/或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL），和/或已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓，收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg，和/或已確診為高血壓并治療者；（4）血脂紊亂，空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L（150 mg/dL），和/或空腹血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）lt;0.9 mmol/L（35 mg/dL）（男）或lt;1.0 mmol/L（39 mg/dL）（女）［8］。

1.2分組方法對納入研究的HBV-ACLF患者進(jìn)行電話隨訪，自確診之日起隨訪90天，通過電子病歷資料或者電話隨訪獲得90天時的生存狀況。根據(jù)患者90天的生存情況，分為生存組和死亡組，比較兩組間患者臨床資料的差異。根據(jù)患者是否合并MS，分為MS組和非MS組，比較不同亞組間臨床資料的差異。

1.3觀察指標(biāo)收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)、實驗室指標(biāo)，包括性別、年齡、BMI、血壓、血糖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血檢驗，所有實驗室指標(biāo)均在入院后24 h內(nèi)采集完成。計算MELD聯(lián)合血清鈉（MELD-Na）評分、慢性肝衰竭聯(lián)盟器官衰竭（CLIF-C OF）評分及中國重癥乙型肝炎研究組慢加急性肝衰竭（COSSH-ACLF）評分。各評分模型的計算公式如下：

MELD-Na評分=3.8×ln［TBil（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［Cr（mg/dL）］+6.4×（膽汁性或酒精性：0，其他：1）+1.59×［135－Na（mmol/L）］。

CLIF-C OF評分公式見表1。

COSSH-ACLF評分=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年齡+0.003×［TBil（mg/dL）］。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。通過二元Logistic回歸分析HBV-ACLF患者短期預(yù)后的危險因素；受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估各評分模型的臨床診斷效能；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用De-Long檢驗進(jìn)行AUC之間的比較。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1生存組和死亡組患者臨床資料比較共納入365例HBV-ACLF住院患者，根據(jù)90天隨訪結(jié)果，生存組273例，死亡組92例。兩組臨床資料結(jié)果顯示，死亡組年齡、BMI、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、TBil、DBil、凝血酶原時間、INR、降鈣素原、TG、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分及COSSH-ACLF評分均高于生存組，血紅蛋白、血小板、ALT、白蛋白、前白蛋白、腎小球濾過率、血鈉、凝血酶原時間活動度、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B、載脂蛋白A1均低于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均lt;0.05）。兩組之間糖尿病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），死亡組合并高血壓的發(fā)生率明顯高于生存組（Plt;0.05）（表2）。

2.2單因素及多因素Logistic回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、ALT、TG、載脂蛋白B、HDL-C、CLIF-C OF評分是HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素（P值均lt;0.05）（表3）。

2.3各評分模型聯(lián)合高血壓及TG對HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測價值用ROC曲線評估高血壓、TG、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分預(yù)測HBV-ACLF患者90天病死率的準(zhǔn)確性，MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分均可較好地預(yù)測HBV-ACLF患者90天死亡率（Plt;0.001），其預(yù)測價值CLIF-C OFgt;COSSH-ACLFgt;MELD-Na（表4）。

在3種評分的基礎(chǔ)上聯(lián)合高血壓與TG，構(gòu)建新的評分模型（高血壓+TG+MELD-Na評分、高血壓+TG+CLIF-C OF評分、高血壓+TG+COSSH-ACLF評分）。聯(lián)合以上兩種預(yù)后指標(biāo)預(yù)測模型的AUC較單一指標(biāo)有增大趨勢，其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型的AUC最大（AUC=0.886，Plt;0.05），進(jìn)一步對新舊模型兩兩比較，發(fā)現(xiàn)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均lt;0.05）（圖1）。

2.4 MS對疾病嚴(yán)重程度的影響根據(jù)MS定義，將所有HBV-ACLF患者分為非MS組及MS組。2個亞組間，年齡、住院天數(shù)、30天病死率、90天病死率、MELD-Na評分、CLIF-C OF評分、COSSH-ACLF評分等差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均lt;0.05）（表5）。Kaplan-Meier曲線分析顯示，合并MS的HBV-ACIF患者30天、90天病死率更高（χ2=13.50，Plt;0.001），MS組和非MS組HBV-ACLF患者短期累積生存率分析結(jié)果見圖2。

3討論

HBV-ACLF并發(fā)癥多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療困難，病死率高。肝移植雖可在一定程度上降低病死率［9］，但存在肝源緊缺、治療費用昂貴等問題。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測HBV-ACLF預(yù)后對合理配置醫(yī)療資源、優(yōu)化治療方案、降低病死率至關(guān)重要。MS是由一組相互關(guān)聯(lián)的因素所組成的，包括肥胖、血脂異常、葡萄糖耐受不良和高血壓等［10］。近年來MS患病率在全球范圍內(nèi)迅速增加，給公共衛(wèi)生帶來了巨大負(fù)擔(dān)［11-12］。研究［13］表明，目前代謝功能障礙在慢性乙型肝炎患者中變得更加普遍，代謝相關(guān)因素可能在慢性HBV的疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮作用。研究［14］顯示，MS患者肝臟相關(guān)死亡事件的風(fēng)險增加了1.55或3.74倍。MS成分的積累加劇了肝脂肪變性［15］。有研究［16］表明超重或肥胖和血脂異常等代謝相關(guān)因素的存在會增加就診時酒精相關(guān)ACLF的嚴(yán)重程度，但很少有研究關(guān)注代謝相關(guān)因素在HBV-ACLF預(yù)后中的價值。

本研究通過對365例HBV-ACLF患者分析，發(fā)現(xiàn)高血壓、ALT、TG、載脂蛋白B、HDL-C、CLIF-C OF評分是HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素。通過Kaplan-Meier生存曲線分析顯示MS組患者累積生存率明顯低于非MS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.5，Plt;0.001）。代謝相關(guān)因素能夠預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后的原因可能如下：（1）脂肪細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子/趨化因子誘導(dǎo)炎癥，炎癥細(xì)胞因子的改變可能對ACLF疾病啟動和發(fā)展產(chǎn)生影響［17］；（2）MS患者中糖尿病和高血糖等因素誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長因子可能會直接刺激肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的積累，從而促進(jìn)纖維化、肝硬化及肝衰竭的發(fā)展［18］；（3）血脂紊亂、肥胖、糖尿病等代謝紊亂本身既是動脈粥樣性心血管病重要的危險因素，也與高血壓關(guān)系密切，當(dāng)高血壓合并這些因素時，對靶器官損害將會進(jìn)一步加重。本研究表明，當(dāng)有多個代謝相關(guān)因素存在時，雖然每個危險因素不一定很嚴(yán)重，但是協(xié)同作用將會加重對肝臟的損害。本研究結(jié)果顯示合并MS患者細(xì)菌感染的風(fēng)險更高，腎功能更差，這些患者的INR水平較高，表明其肝臟更容易發(fā)生急性損傷，故提示合并代謝相關(guān)因素的患者病情更重，預(yù)后更差。

近年來，各種預(yù)后評分模型被開發(fā)和驗證用于評估終末期肝病患者的預(yù)后，本研究重點評估了MELD-Na、CLIF-C OF、COSSH-ACLF三種評分體系在HBV-ACLF患者中的應(yīng)用價值，并將代謝相關(guān)因素納入以上評分系統(tǒng)中建立新的預(yù)測模型。將高血壓及TG與三種評分構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)，其AUC值均有不同程度擴(kuò)大，其中以高血壓+TG+CLIF-C OF評分預(yù)測模型的AUC最大，為0.886，表明代謝相關(guān)因素與現(xiàn)有模型聯(lián)合可提高其預(yù)測效能。本研究發(fā)現(xiàn)TBil和凝血功能相關(guān)指標(biāo)在單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義，但在多因素分析中無統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能在于以下方面：首先多因素回歸分析中存在多重共線性以及MELD-Na、CLIF-C OF和COSSH-ACLF評分中已經(jīng)包含了INR和TBil這兩項指標(biāo)；其次，有研究［19-20］表明葡萄糖代謝紊亂、高血壓、血脂異常、肥胖等可能會同時誘導(dǎo)促凝血因子升高，從而促進(jìn)全身性高凝狀態(tài)。

代謝相關(guān)因素對HBV-ACLF患者預(yù)后有較好的預(yù)測作用，合并代謝相關(guān)因素的患者營養(yǎng)狀態(tài)較差，病死率較高。本研究還表明代謝相關(guān)因素是HBV-ACLF患者預(yù)后的獨立影響因素，其與HBV-ACLF患者機(jī)體感染、肝硬化存在相關(guān)性，促進(jìn)了HBV-ACLF患者死亡事件的發(fā)生。本研究的不足在于是回顧性研究，樣本量不大，故需要多中心、前瞻性的臨床研究來進(jìn)一步驗證代謝相關(guān)因素及構(gòu)建的預(yù)測模型在HBV-ACLF患者中的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，高血壓和血脂異常等代謝相關(guān)因素的存在會加重HBV-ACLF患者的病情及增加其短期死亡風(fēng)險。采用本研究構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測模型進(jìn)行早期評估并采用合理的治療策略，有助于提高HBV-ACLF患者的生存率。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023年12月29日經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗倫理委員會審批，批號：KY2023415。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：羅文苓負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；曾玉、張雪媚參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；盛云建負(fù)責(zé)擬定研究方向及寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫、修改及定稿。

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收稿日期：2024-01-02；錄用日期：2024-02-22

本文編輯：王亞南

引證本文：LUO WL， ZENG Y， ZHANG XM， et al. Influence of metabolism-related factors on the short-term prognosis of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure and establishment of a predictive model[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（10）： 1985-1991.

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