中藥有效成分及其復(fù)方防治非酒精性脂肪性肝病的現(xiàn)狀與展望

摘要：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是目前全球患病率最高的慢性肝病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療手段局限。近20多年來，從中藥中發(fā)現(xiàn)治療NAFLD的有效成分以及能發(fā)揮多靶點(diǎn)綜合作用的成分復(fù)方是研究熱點(diǎn)之一。本文根據(jù)其化學(xué)成分，以黃酮類、酚類、萜類、生物堿類、皂苷類分類闡述具有治療NAFLD前景的中藥有效成分，以及具有配伍增效作用的有效成分復(fù)方，以期進(jìn)一步為NAFLD藥物治療策略提供新思路。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。恢兴?；復(fù)方配伍

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82174186）

Active components of traditional Chinese medicine and their compound prescriptions in prevention and treatmentof nonalcoholic fatty liver disease：Current status and prospects

PAN Yuqing，MAO Aojie，YU Chuchu，HU Yiyang.（Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine；Institute of Liver Diseases，Shanghai University of Traditional Chinese；Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases of the Ministry of Education，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine；Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Clinical Medicine，Shanghai 201203，China）

Corresponding author：HU Yiyang，yyhuliver@163.com（ORCID：0000-0001-9127-7002）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is currently a chronic liver disease with the highest prevalence rate in the world，with complex pathogeneses and limited clinical treatment methods.Over the past 20 years，the discovery of active components for NAFLD treatment from traditional Chinese medicine and compound prescriptions of the components that can exert a multi-target effect has been one of the research hotspots.Based on the chemical components of traditional Chinese medicine，this article elaborates on the active components with a promising future in the treatment of NAFLD，including flavonoids，phenols，terpenoids，alkaloids，and saponins，as well as the compound prescriptions of active components with a synergistic effect，in order to provide new ideas for the strategies of pharmacotherapy for NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Traditional Chinese Drugs；Concerted Application of Prescription

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（82174186）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以肝細(xì)胞脂肪過度堆積（肝臟中脂肪含量gt;5%）為主要特征的進(jìn)行性疾病，其中約40%的患者會演變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH）［1］，進(jìn)而發(fā)展為進(jìn)行性纖維化，同時約10%的NAFLD患者在確診后10～20年內(nèi)發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌［2］。如今NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，影響著全球30%的人口，預(yù)計2040年NAFLD患病率將高達(dá)55.7%［3］。然而，在治療學(xué)上，目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療伴有肝纖維化的成人NASH患者的新藥是甲狀腺激素受體-β激動劑Resmetirom［4］，其臨床有效率為29.9%（NASH消退，纖維化未惡化）。由此可見，NAFLD藥物研發(fā)仍十分迫切。

NAFLD對世界衛(wèi)生健康的影響不斷擴(kuò)大，人們對其發(fā)病機(jī)制的闡述也愈發(fā)深刻，從經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說［5］，到認(rèn)為脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂肪毒性、胰島素抵抗和腸道微生物眾多平行因素相互作用參與NAFLD發(fā)展的“多重打擊”學(xué)說［6］，提示靶向NAFLD疾病進(jìn)展中的多個環(huán)節(jié)可能是未來尋求治療NAFLD研究方案的關(guān)鍵。

中醫(yī)藥治療NAFLD歷史悠久且療效顯著［7-8］。近20多年來，從中藥中發(fā)現(xiàn)治療NAFLD的有效成分以及能發(fā)揮多靶點(diǎn)綜合作用的成分復(fù)方是研究熱點(diǎn)之一。在NAFLD藥物臨床試驗(yàn)中，中藥有效成分白藜蘆醇（NCT02216552）、姜黃素（NCT02908152）已完成臨床Ⅲ期研究，而小檗堿（NCT03198572）被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床Ⅳ期研究［9］，表明中藥有效成分治療NAFLD具有良好前景。同時，近年來，不少研究以有效成分配伍組成而發(fā)揮中藥多途徑藥理作用和配伍增效中藥有效成分復(fù)方，展示出治療NAFLD的良好新藥研發(fā)潛力［10-11］。本文就治療NAFLD的中藥有效成分及中藥有效成分復(fù)方進(jìn)行綜述，旨在為中醫(yī)藥防治NAFLD提供研究思路。

1對NAFLD有治療效應(yīng)的中藥有效成分（表1）

1.1黃酮類槲皮素是多種植物中廣泛存在的類黃酮化合物，研究［12］表明槲皮素可通過下調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/轉(zhuǎn)錄因子陰陽-1（Yin-Yang1，YY1）信號通路，激活膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1）并增加其轉(zhuǎn)錄，使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸恢復(fù)肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)，改善肝臟脂質(zhì)積聚。水飛薊賓是從水飛薊果實(shí)和種子中分離得到的黃酮木脂素，是應(yīng)用廣泛的天然保肝劑。研究［13］表明水飛薊賓可能通過改善腸道微生態(tài)，下調(diào)厚壁菌門/擬桿菌門比例，增加產(chǎn)短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）菌如Blautia、Bacteroides、Akkermansia等，增加腸道乙酸、丙酸和丁酸水平，同時抑制甲酸水平從而達(dá)到改善NAFLD的作用。有報道木犀草素抗炎作用也與腸道菌群有關(guān)，高脂飲食（high-fat diet，HFD）中補(bǔ)充木犀草素可使細(xì)菌種類豐富10%以上，增加閉鎖小帶蛋白1（zona occludens 1，ZO-1），降低腸道通透性，降低脂多糖（LPS），抑制Toll樣受體4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）通路，減輕肝臟炎癥，防止肝臟單純脂肪變性向NASH發(fā)展［14］。葛根素是從葛根中分離出的主要活性成分，具有改善脂質(zhì)代謝、抗炎、恢復(fù)線粒體功能等作用［15］。Fang等［16］分別在NASH小鼠、斑馬魚模型和及HepG2、RAW 264.7細(xì)胞中證明葛根素通過激活單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），抑制mTOR活性，進(jìn)而調(diào)控自噬相關(guān)蛋白激酶1（UNC-51 like autophagy activating kinase 1，ULK-1）磷酸化，產(chǎn)生抑制纖溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）活性，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）/缺氧誘導(dǎo)因子1-α（hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF1α）信號通路串聯(lián)反應(yīng)，降低巨噬細(xì)胞M1極化，同時激活磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，以發(fā)揮抗NASH活性。在一項(xiàng)納入60例NAFLD患者的雙盲臨床試驗(yàn)［17］中，與安慰劑組相比，3個月內(nèi)每天2次接受600 mg二氧楊梅素組的患者肝酶、血脂相關(guān)指標(biāo)及胰島素抵抗都顯著改善，同時血清TNF-α、細(xì)胞角蛋白-18和成纖維細(xì)胞生長因子21水平也顯著降低。機(jī)制研究［18］表明二氫楊梅素可能通過AMPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator 1-alpha，PGC-1α）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（perixisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）介導(dǎo)的自噬途徑改善肝脂肪變性和胰島素抵抗。山柰酚已被報道在多種代謝性疾病中具有良好療效［19］，且可能是通過激活沉寂信息調(diào)節(jié)因子（Sirtuin 1，Sirt1）/AMPK/PGC-1α信號通路，下調(diào)脂質(zhì)合成相關(guān)蛋白如乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP1），降低肝臟脂質(zhì)積累發(fā)揮抗NAFLD作用［20］。

1.2酚類白藜蘆醇（resveratrol，RSV）是一種天然多酚，Chen等［21］發(fā)現(xiàn)RSV的含量在盲腸中遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血漿，提示生物利用度差的RSV很可能通過重塑腸菌結(jié)構(gòu)發(fā)揮抗NAFLD作用，RSV上調(diào)HFD大鼠腸道中產(chǎn)SCFA菌屬Ruminococcaceae、Lachnospiraceae和下調(diào)產(chǎn)LPS菌屬Desulfovibrio的相對豐度，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，改善腸屏障。姜黃素（curcumin，Cur）在腸道被微生物主要代謝為四氫姜黃素（tetrahydrocurcumin，THC），Cur和THC都可通過NF-κB和PI3K/AKT/HIF-1α信號通路改善肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能，間接減輕L02細(xì)胞的脂肪變性和損傷，且THC在恢復(fù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能方面優(yōu)于Cur［22］。研究［23］表明綠原酸可直接結(jié)合RNA去甲基化酶AlkB同源物5并抑制其m6A脫甲基酶活性，從而降低受體酪氨酸激酶（AXL）mRNA穩(wěn)定性，進(jìn)一步抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）并激活A(yù)MPK/ULK-1信號通路，恢復(fù)HFD小鼠肝臟中的自噬通量減少脂質(zhì)積累。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶中含量最豐富、活性最強(qiáng)的多酚，EGCG顯著下調(diào)了結(jié)腸白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和單核細(xì)胞趨化因子-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）的mRNA水平，改善了腸道炎癥，下調(diào)了產(chǎn)LPS革蘭陰性菌門Proteobacteria、Spirochaetae，通過抑制LPS/TLR4/NF-κB途徑改善腸道氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，上調(diào)基于核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）途徑激活腸道緊密連接蛋白表達(dá)，維持腸道屏障功能［24］。和厚樸酚是一種具有多效生物活性的天然木脂素，可通過促進(jìn)SIRT3/AMPK增強(qiáng)脂滴上的自噬來減少脂質(zhì)積累，并使長鏈?；o酶A脫氫酶脫乙酰化以增加線粒體中的脂肪酸氧化，從而減弱肝細(xì)胞中的脂毒性發(fā)揮抗NAFLD作用［25］。

1.3萜類梔子苷是梔子中提取的環(huán)烯醚萜苷類化合物，其對NAFLD模型小鼠和細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥具有保護(hù)作用，可能通過上調(diào)Nrf2/血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）和AMPK信號通路的蛋白表達(dá)，從而抑制mTOR及其相關(guān)蛋白的磷酸化，達(dá)到增強(qiáng)肝細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力和抗炎療效［26］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ（atractylenolideⅢ，ATLⅢ）是蒼術(shù)中發(fā)現(xiàn)的主要生物活性成分，是一種倍半萜內(nèi)酯，Li等［27］通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體蛋白1（adiponectin receptor 1，AdipoR1）是與ATLⅢ潛在的結(jié)合受體，進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)ATLⅢ通過調(diào)節(jié)AdipoR1介導(dǎo)的AMPK-SIRT1信號通路發(fā)揮抗NAFLD作用。白樺脂酸是一種天然存在的植物來源的五環(huán)三萜類化合物，Mu等［28］通過體內(nèi)外試驗(yàn)均驗(yàn)證白樺脂酸通過負(fù)向調(diào)節(jié)YY1的表達(dá)和YY1與FAS啟動子的結(jié)合效率，延緩肝細(xì)胞脂質(zhì)積累，發(fā)揮抗NAFLD作用。丹參酮ⅡA是丹參中提取出的二萜類化合物，研究［29］表明丹參酮ⅡA可能是通過抑制肝X受體α（liver X receptorα，LXRα），并下調(diào)SREBP1的mRNA和蛋白表達(dá)，抑制脂質(zhì)合成蛋白ACC1、FAS表達(dá)，進(jìn)而減弱游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞、Huh7細(xì)胞中脂質(zhì)積累。

1.4生物堿小檗堿（berberine，BBR）是黃連中提取出的一種芐基異喹啉類生物堿，先前研究［30-33］已廣泛報道BBR具有改善腸菌結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)自噬和改善脂質(zhì)代謝等多種生物活性。Yu等［34］發(fā)現(xiàn)BBR抑制了腸道和肝臟的線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ，刺激肝臟線粒體融合，進(jìn)而下調(diào)硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）、脂肪酸結(jié)合蛋白1（fatty acid binding protein 1，F(xiàn)ABP1）、白細(xì)胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）和肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A）的蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了HFD喂養(yǎng)小鼠的肥胖、肝臟脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗。氧化小檗堿是BBR的腸道菌群代謝產(chǎn)物［35］，并展示出更佳的AMPK磷酸化性能，能顯著抑制胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）的異常磷酸化，上調(diào)下游PI3K、p-AKT/AKT蛋白表達(dá)和磷酸化，改善肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［35］。甜菜堿增加AMPK、ACC磷酸化水平，且增加了自噬相關(guān)基因7（autophagy-related 7，Atg7）和自噬標(biāo)志物L(fēng)C3Ⅱ/Ⅰ比值，下調(diào)了免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein，Bip）和激活轉(zhuǎn)錄因子6（activated transcription factor 6，ATF6）水平，減輕了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，緩解缺乏膽堿、L-氨基酸限定的高脂肪飲食（CDA-HFD）小鼠疾病特征［36］。氧化苦參堿能夠降低NAFLD合并2型糖尿病小鼠血糖和血脂水平，增強(qiáng)抗氧化能力，抑制NLRP3/IL-1β炎癥途徑，下調(diào)在棕櫚酸（palmitic acid，PA）誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞中NOD受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）和IL-1β的表達(dá)［37］。

1.5皂苷人參皂苷是人參最主要的活性成分，按照苷元結(jié)構(gòu)可分為人參皂苷二醇型（A型）、人參皂苷三醇型（B型）和齊墩果酸型（C型）三種類型［32］。A型代表有人參皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，GRb1），具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等多種生物活性［38］，研究［39］表明可通過上調(diào)PPAR-γ減輕HFD小鼠中高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1 protein，HMGB1）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。人參皂苷Re（ginsenoside Re，GRe）屬于B型，Zhang等［40］指出GRe通過下調(diào)PI3K/AKT介導(dǎo)的脂質(zhì)生成和TLR4/NF-κB介導(dǎo)的炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)，改善NAFLD疾病進(jìn)展；人參皂苷RO（ginsenoside Ro，GRo）為C型，GRo可促進(jìn)腸道胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）分泌，并上調(diào)了血清和肝臟鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸含量，激活膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5（G protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5）增加能量消耗，改善HFD小鼠肥胖和胰島素抵抗［41］。黃芪皂苷Ⅳ（astragalosideⅣ，AS-Ⅳ）顯著降低NAFLD大鼠血清AST、ALT、TG、TNF-α、IL-6和IL-8水平，下調(diào)肝組織中TLR4、髓樣分化因子88（Myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）、NF-κB mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)［42］。絞股藍(lán)皂苷LXXV（gypenoside LXXV，Gyp LXXV）通過下調(diào)肝纖維化標(biāo)志物α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、膠原蛋白1、TGF-β1、TNF-α、MCP-1、IL-1β、NF-κB和GRP78，明顯減輕蛋氨酸-膽堿缺乏飲食（MCD）所致的小鼠肝損傷、炎癥和纖維化［43］。

2對NAFLD治療有配伍增效的中藥有效成分復(fù)方（表2）

2.1梔子苷相關(guān)有效成分復(fù)方祛濕化瘀方是經(jīng)過多年臨床和實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)證的治療NAFLD有效經(jīng)驗(yàn)方［44-45］，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究［7］表明相較于陽性對照藥，祛濕化瘀方可顯著改善患者血清ALT、AST水平，同時有46.2%患者肝臟相對脂肪含量下降30%。以祛濕化瘀方中5種已知的有效單體（綠原酸、梔子苷、姜黃素、虎杖苷、白術(shù)多糖）為研究對象，利用均勻設(shè)計回歸分析，得到對肝臟甘油三酯抑制效果最佳的有效成分復(fù)方，梔子苷+綠原酸（GC方），比例為66.17∶1［46］。GC可通過抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl coenzyme A desaturase 1，SCD-1）改善肝臟脂質(zhì)沉積［47］，同時可通過下調(diào)腸源性LPS信號傳導(dǎo)，下降TLR-4、TNF-α、IL-1β，抑制腸道MAPK信號通路恢復(fù)腸屏障功能發(fā)揮抗NAFLD效應(yīng)［48］。

異槲皮素是羅布麻中提取的一種黃酮類物質(zhì)，花生皮是花生外面的一種紅色薄皮，有研究［49］報道按照16∶10∶1混合花生皮提取物（80 mg/kg）+梔子苷（50 mg/kg）+異槲皮素（5 mg/kg），通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系的穩(wěn)態(tài)，修正TLR4/NF-κB，激活A(yù)MPK/ACC/CPT1和AMPK/UKL-1/LC3B信號通路而有效地改善HFD小鼠的肝臟脂肪變性和肝功能，且優(yōu)于單一成分療效。

2.2小檗堿相關(guān)有效成分復(fù)方葛根芩連湯對NASH大鼠模型藥效學(xué)療效顯著［50］，通過FFA誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞建立體外NASH細(xì)胞模型進(jìn)一步研究葛根芩連湯主要單體成分葛根素、小檗堿、黃芩苷聯(lián)合用藥干預(yù)NASH的療效，得出結(jié)論在改善細(xì)胞病理及TNF-α、IL-8和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4方面，葛根素和小檗堿存在協(xié)同增效，且葛根素和小檗堿組合比例在10∶1～40∶1為佳［51］；而在減少細(xì)胞內(nèi)脂滴方面，葛根素、小檗堿、黃芩苷聯(lián)合用藥比例在10∶1∶1～10∶1∶2最佳［52］。

姜黃素聯(lián)合小檗堿（各50 mg/kg）在改善NAFLD大鼠模型的肝臟脂肪變性、肝臟病理結(jié)構(gòu)方面顯著優(yōu)于雙倍劑量的姜黃素和小檗堿單獨(dú)給藥，血清ALT、AST、TG、TC與單獨(dú)給藥組相比都具有顯著差異，聯(lián)合給藥后肝組織PPARγ基因表達(dá)上調(diào)，SREBP-1c基因及蛋白、SCD-1、NF-κB基因表達(dá)下調(diào)，caveolin-1蛋白表達(dá)上調(diào)［53-54］。

在一項(xiàng)納入49例脂肪變性程度為S1～S2的NAFLD患者的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)［55］中，給予患者小檗堿（500 mg）、生育三烯酚（30 mg）、綠原酸（30 mg）混合物6個月后，與安慰劑相比，接受混合物治療的患者血清葡萄糖、胰島素水平、HOMA-IR指數(shù)和肝臟CAP值均顯著降低。進(jìn)一步機(jī)制研究中，接受混合物的HFD小鼠體質(zhì)量、胰島素抵抗均明顯改善，恢復(fù)腸道微環(huán)境，通過上調(diào)肝臟脂質(zhì)代謝調(diào)控基因miR-122和下調(diào)miR-34a表達(dá)發(fā)揮抗NAFLD作用［56］。

2.3丹酚酸B相關(guān)有效成分復(fù)方扶正化瘀方具有良好的改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用，通過對扶正化瘀方原方提取液、原方入血后門靜脈、肝臟、周圍血暴露量位居前列的丹酚酸B、苦杏仁苷、五味子酯甲進(jìn)行均勻設(shè)計實(shí)驗(yàn)，在四氯化碳和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型中，以肝組織羥脯氨酸含量和天狼星紅染色膠原半定量為篩選指標(biāo)，篩選出丹酚酸B（16 mg/kg）+苦杏仁苷（0.5 mg/kg）+五味子酯甲（2 mg/kg）為改善肝纖維化最佳組合JY5，療效與原方相當(dāng)［57］。機(jī)制研究中JY5干預(yù)后，肝纖維化模型大鼠肝組織中膽管細(xì)胞標(biāo)志物CK7、CK19和肝祖細(xì)胞標(biāo)志物EpCAM、OV6的表達(dá)明顯降低，提示JY5可抑制肝祖細(xì)胞向膽管細(xì)胞分化的膽管反應(yīng)，并且JY5可能通過抑制Notch信號通路，調(diào)控膽汁性肝纖維化［10］。

丹參酚酸B聯(lián)合水飛薊素、葛根素改善HFD小鼠肝臟脂肪變性，恢復(fù)了肝功能，與微生物群改變、Akkermansia和Blautia等益生菌增加、次生膽汁酸合成相關(guān)的屬如Clostridium和Bacteroides下降有關(guān)［58］。

2.4其他中藥復(fù)方降脂顆粒治療脂肪肝具有較好的臨床療效［59］，應(yīng)用權(quán)重配伍法對原方中3種有效成分原人參二醇、丹參酮ⅡA和大黃素進(jìn)行劑量配伍，通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)篩選出10∶10∶1為優(yōu)效配比，該配比顯著改善了細(xì)胞內(nèi)脂滴積聚及HFD小鼠ALT、血脂和肝組織病理變化［60］。

研究［61］表明阿魏酸、香豆酸以1∶1.3的配伍顯著抑制FFA誘導(dǎo)的體外脂質(zhì)積累，同時改善HFD小鼠中肝損傷和脂質(zhì)積累，組方與組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 1，HDAC1）結(jié)合抑制其表達(dá)，同時抑制PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂質(zhì)合成及轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白、FABP、CD36的表達(dá)。

木犀草素、番茄紅素配伍以上調(diào)煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，提高Sirt1的共底物NAD+的水平，間接激活Sirt1/AMPK通路，增加β-氧化，抑制脂質(zhì)積累，同時降低NF-κB誘導(dǎo)IL-6、IL-1β和TNF-α水平，減輕炎癥［62］。

毛冬青皂苷A1、海南冬青苷D以41.6∶54.4比例聯(lián)用，調(diào)節(jié)了HFD小鼠腸菌結(jié)構(gòu)，降低了厚壁菌門/擬桿菌門之比，降低了Desulfovibrio的相對豐度，提高了Akkermansia的相對豐度，回腸ZO-1和occludin表達(dá)上調(diào)，腸道屏障改善，因而減少了菌源性LPS進(jìn)入循環(huán)，降低了促炎細(xì)胞因子的肝臟基因表達(dá)水平［63］。

大劑量的EGCG和咖啡因會造成有害影響，甚至產(chǎn)生肝毒性，Yang等［64］采用低劑量EGCG（40 mg/kg）、咖啡因（20 mg/kg）聯(lián)用能有效抑制HFD大鼠體質(zhì)量增加，白色脂肪組織質(zhì)量上升，血清TNF-α、IL-6和MCP-1水平下降，且與EGCG最大劑量（160 mg/kg）療效相當(dāng)。

姜黃素、白藜蘆醇（8∶2）以協(xié)同作用降低了PA誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的脂質(zhì)水平，在進(jìn)一步的NAFLD模型大鼠中聯(lián)合用藥降低了血脂，減輕肝脂肪變性，潛在機(jī)制可能是通過下調(diào)PI3K/AKT/mTOR/STAT3信號通路，抑制HIF-1α的表達(dá)從而抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)［65］。

3小結(jié)與展望

隨著生活方式和生活水平的變化，NAFLD已逐漸成為臨床醫(yī)學(xué)重大問題。由于代謝性疾病病理機(jī)制復(fù)雜，聚焦于某一單一環(huán)節(jié)來防治多環(huán)節(jié)的復(fù)雜病變，有其局限性，這也可能是迄今缺乏理想臨床治療藥物的原因之一。因此，在不斷發(fā)現(xiàn)治療NAFLD有效且理想的中藥有效成分基礎(chǔ)上，研發(fā)有多途徑藥理作用、“配伍增效”的中藥有效成分復(fù)方，是未來NAFLD新藥研究的發(fā)展趨向之一。

中藥傳統(tǒng)復(fù)方有多成分、多途徑的藥理作用是其優(yōu)勢特點(diǎn)，臨床實(shí)踐證明中藥復(fù)方治療代謝性疾病有一定的特色優(yōu)勢。但另一方面，中藥傳統(tǒng)復(fù)方成分復(fù)雜，存在很多的未知，也影響制劑可控性、穩(wěn)定性的提高；而單一組分或成分治療可能失去中醫(yī)整體觀治療復(fù)雜疾病的特色和優(yōu)勢。因此，探索由明確的物質(zhì)成分組成并有中藥復(fù)方多途徑藥理作用內(nèi)涵的中藥有效成分復(fù)方，是一重要的科學(xué)問題。

在方法學(xué)上，如何獲得配伍增效的有效成分復(fù)方，是一關(guān)鍵問題。目前來看，常見思路如運(yùn)用數(shù)學(xué)模型、均勻設(shè)計等進(jìn)行篩選，篩選的范圍多選擇臨床實(shí)踐有效的傳統(tǒng)復(fù)方中所含的有效成分，從筆者長期研究實(shí)踐來看，此方法有效可行；再如根據(jù)NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及已知藥物成分的作用靶點(diǎn)進(jìn)行組合研究來發(fā)現(xiàn)，其研究需要更深入的前期研究發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。其他方法也在不斷探索中，相信未來新的研究方法會不斷出現(xiàn)。

總之，治療NAFLD有效且理想的中藥有效成分的不斷發(fā)現(xiàn)，以及其作用機(jī)制和靶點(diǎn)的不斷闡明，將為中藥新藥研發(fā)奠定重要基礎(chǔ)。而中藥有效成分復(fù)方，對開發(fā)療效能進(jìn)一步提高的中藥新藥來說，是一重要思路與策略。目前防治NAFLD中藥有效成分及其復(fù)方的研究成果，已為進(jìn)一步的新藥研發(fā)儲備了良好條件。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：潘雨晴負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；毛傲潔、于楚楚負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)；胡義揚(yáng)負(fù)責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿。

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收稿日期：2024-07-03；錄用日期：2024-07-30

本文編輯：王瑩

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