HPV E6/E7 mRNA 檢測對 HPV16/18 DNA 陽性患者的分流價值

摘要：目的" 探討HPV E6/E7 mRNA對HPV16/18 DNA陽性患者的分流價值。方法" 收集127例HPV16/18 DNA陽性的核酸樣本，行HPV E6/E7 mRNA檢測，并結(jié)合宮頸液基細胞學（TCT）結(jié)果和病理診斷結(jié)果進行統(tǒng)計分析。結(jié)果" ①HPV E6/E7 mRNA檢出型別以單一感染為主，占比81.93%。年齡分布顯示呈雙峰狀。②HPV E6/E7 mRNA總陽性率為65.35%，且隨著宮頸病變程度升高，HPV E6 /E7 mRNA陽性率升高。且LSIL組與炎癥組，HSIL+組與炎癥組陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。③對HPV 16/18 DNA陽性者，用細胞學進一步分流，可以減少65.35%的陰道鏡檢查，漏診44.83%的HSIL+；采用HPV E6/E7 mRNA進行分流，可以減少34.65%的陰道鏡檢查，漏診10.34%的HSIL+；HPV E6/E7 mRNA分流漏診率低于TCT分流方法，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。④HPV16/18 DNA陽性且細胞學檢查為≥ASC-US的患者，經(jīng)HPV E6/E7 mRNA分流，可減少11.36%的陰道鏡檢查，無漏診HSIL+。結(jié)論" HPV16/18 DNA陽性者進一步用TCT聯(lián)合HPV E6/E7 mRNA進行同步分流，可以減少陰道鏡檢查，同時降低≥ASC-US的患者漏診HSIL+的風險。

關鍵詞：HPV E6/E7 mRNA；HPV；TCT；高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變

中圖分類號：R737.33" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.18.010

文章編號：1006-1959（2024）18-0057-08

Abstract：Objective" To investigate the value of HPV E6/E7 mRNA in the shunt of HPV16/18 DNA positive patients.Methods" A total of 127 cases of HPV16/18 DNA positive nucleic acid samples were collected， and HPV E6/E7 mRNA was detected. The results were statistically analyzed in combination with the results of thinprepcytologic test （TCT） and pathological diagnosis.Results" ①The HPV E6/E7 mRNA was detected by mainly single infection， accounting for 81.93%. The age distribution showed a bimodal shape. ②The total positive rate of HPV E6/E7 mRNA was 65.35%. With the increase of cervical lesions， the positive rate of HPV E6/E7 mRNA increased， while the positive rate of LSIL group and inflammation group， HSIL+ group and inflammation group was statistically significant （Plt;0.05）. ③As the HPV 16/18 DNA positivity triage test， Cytology at the ASC-US+ threshold could reduce colposcopy by 65.35%， but missed diagnosis of HSIL+ by 44.83%; whereas HPVE6 /E7 mRNA could reduce the colposcopy by 34.65% ，and missed diagnosis of HSIL+ by 10.34%. As a triage test in HPV 16/18 DNA positivity patients， the missed diagnosis rate of HPV E6/E7 mRNA was lower than that of TCT （P＜0.05）. ④As a triage test， in patients with HPV16/18 DNA positive and cytological grades ≥ASC-US， E6/E7 mRNA could reduce the colposcopy by 11.36% and none missed diagnosis of HSIL+. Conclusion" TCT combined with HPV E6/E7 mRNA for synchronous shunt in HPV16/18 DNA positive patients can reduce colposcopy and the risk of missed diagnosis of HSIL+ in patients with ≥ASC-US.

Key words：HPV E6/E7 mRNA;HPV;TCT;High-grade squamous intraepithelial lesion

宮頸癌（cervical cancer）是女性常見的生殖道惡性腫瘤，2020年WHO頒布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，指出到2030年實現(xiàn)70%的女性在35歲和45歲之前進行高效宮頸癌篩查。2022年我國發(fā)布《宮頸癌篩查工作方案》，提出應創(chuàng)新宮頸癌篩查模式，提高篩查質(zhì)量和效率，2025年底應實現(xiàn)宮頸癌篩查早診率達到90%以上。近年來多項指南均推薦HPV檢測作為初篩方法，HPV16/18陽性者轉(zhuǎn)診陰道鏡，HPV其他高危型陽性進行細胞學分流[1-3]。但HPV DNA檢測無法區(qū)分病毒的持續(xù)感染或一過性感染，易導致陰道鏡過度轉(zhuǎn)診[4，5]；而宮頸液基細胞學（TCT）檢測則存在診斷質(zhì)量差異，漏診率較高的問題[5，6]。研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，HPV E6/E7 mRNA過表達是宮頸癌前病變的重要原因，檢測HPV E6/E7 mRNA可以提高宮頸癌篩查特異度和陽性預測值。本研究對收集的HPV16/18 DNA陽性病例進行HPV E6/E7 mRNA檢測，并將檢測結(jié)果同TCT及病理診斷結(jié)果進行分析，探討HPV E6/E7 mRNA對HPV16/18 DNA陽性患者的分流價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 收集廣東省婦幼保健院127例HPV16/18 DNA陽性的核酸樣本，其中單一HPV16型感染72例，單一HPV18型感染20例，HPV16+18型雙重感染7例，HPV16+18型+HPV其他型別多重感染1例，HPV16型+HPV其他型多重感染19例，HPV18型+HPV其他型多重感染8例?；颊吣挲g23～65歲，平均年齡（41.07±12.36）歲。病理診斷為炎癥者62例，低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL）者36例，高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL）者26例，宮頸惡性腫瘤3例；TCT結(jié)果為未見上皮內(nèi)病變細胞和惡性細胞（NILM）者83例，無明確診斷意義的非典型鱗狀上皮細胞（ASC-US）者18例，LSIL者12例，不能排除高度鱗狀上皮內(nèi)病變的非典型鱗狀細胞（ASC-H）者3例，HSIL者11例。納入標準：同時具有HPV DNA檢測結(jié)果、TCT檢查結(jié)果及病理診斷結(jié)果；核酸樣本-60 ℃以下保存不超過6個月。排除標準：酸樣本量不足以進行HPV E6/E7 mRNA檢測。

1.2方法

1.2.1試劑及設備" HPV E6/E7 mRNA檢測試劑由廣州市寶創(chuàng)生物技術有限公司研發(fā)，設備為全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)SLAN-96，由上海宏石醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 HPV E6/E7 mRNA檢測" 取出各檢測試劑，平衡至室溫，待完全解凍后充分混勻各組分。取引物探針工作液2 μl、酶混合液4 μl、逆轉(zhuǎn)錄酶混合液1 μl、DEPC水8 μl，充分混勻后按15 μl/孔分裝到PCR管中，加入5 μl核酸樣本，蓋緊PCR管蓋，轉(zhuǎn)移至SLAN-96熒光PCR儀中進行擴增。擴增程序為：55 ℃ 10 min，1個循環(huán)；95℃ 3 min，1個循環(huán)；95℃ 10 s、61 ℃ 35 s（收集信號）、69 ℃ 15 s，48個循環(huán)；95 ℃ 15 s、45 ℃ 20 s、35 ℃ 20 s、25 ℃ 30 s，1個循環(huán)；25 ℃逐漸升溫至70 ℃，升溫過程收集信號。檢測完成后，分析HPV E6/E7 mRNA檢測結(jié)果。

1.2.3 HPV E6/E7 mRNA分型" HPV E6/E7 mRNA檢測試劑采用MPA（Multiplex Probe Amplification）技術實現(xiàn)一管內(nèi)同時檢測14種HPV E6/E7 mRNA。MPA技術核心是由不完全互補的寡核苷酸對組成，其中一條寡核苷酸（THO）與目的序列完全互補，并標記有熒光基團和淬滅基團，另一條寡核苷酸（PCO）與THO部分互補，THO與PCO組合形成特定Tm值的熔解峰，見圖1[9]。當樣本為陽性時，THO與目的序列雜交，被Taq酶剪切消耗，與PCO組合形成的熔解峰信號強度會減弱。而陰性質(zhì)控無陽性模板，THO不會被消耗，可以與PCO組合形成較強信號的熔解峰。通過在特定Tm值范圍內(nèi)的陰性質(zhì)控熔解峰與樣本熔解峰的信號值差值來識別HPV E6/E7 mRNA陽性型別，見圖2。PCO可以設計不同的長度和不同的錯配堿基，與THO組合后可在同一個熒光通道形成5～6種不同Tm值的熔解峰，即一個熒光通道可實現(xiàn)5～6種分型，THO又可以標記不同的熒光基團，3個熒光通道（FAM./HEX/ROX）即可實現(xiàn)14種HPV E6/E7 mRNA的分型檢測，見圖3～圖5。

1.3 統(tǒng)計學方法" 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用（n）和（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1 HPV E6/E7 mRNA檢出率" 本研究檢測試劑可對HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68共14種型別的E6/E7 mRNA進行分型檢測，除HPV45、59、66三種型別未檢出外，其他型別均有檢出，其中HPV16型檢出最多，占比74.70%（62/83），其次是HPV18型，占比18.07%（15/83），見圖6。83例HPV E6/E7 mRNA陽性樣本中以單一感染為主，占比81.93%（68/83），其次是兩重感染，占比13.25%（11/83），三重感染和四重感染也有檢出，分別占比3.61%（3/83）和1.20%（1/83），見圖7。

2.2不同年齡組HPV E6/E7 mRNA檢出率比較" ＜30歲組、≥50歲組女性HPV E6/E7 mRNA陽性率均高于30～49歲年齡組女性，即呈現(xiàn)“雙峰”模式，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3不同病理分級HPV E6/E7 mRNA陽性檢出率比較" HPV E6/E7 mRNA總陽性率為65.35%（83/127），隨著宮頸病變程度升高，HPV E6/E7 mRNA陽性率升高；LSIL組與炎癥組的陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.63，P＜0.05）；HSIL+組與炎癥組的陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.22，P＜0.05）；HSIL+組與LSIL組的陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.29，P＞0.05），見表2。

2.4 HPV16/18 DNA陽性者的TCT和HPV E6/E7 mRNA檢測結(jié)果情況" HPV16/18 DNA陽性且TCT檢查為NILM的患者中共39例HPV E6/E7 mRNA陰性，而HPV E6/E7 mRNA陰性者中僅有3例病理結(jié)果為HSIL+。HPV16/18 DNA陽性且TCT檢查為ASC-US/LSIL組的患者中共5例HPV E6/E7 mRNA陰性，且5例HPV E6/E7 mRNA陰性病理檢查均為炎癥/LSIL。HPV16/18 DNA陽性且TCT檢查為ASC-H/HSIL患者，HPV E6/E7 mRNA檢測均為陽性，見表3。

2.5 HPV16/18 DNA陽性患者分流價值" 采用TCT對HPV16/18 DNA陽性者進一步分流，檢查結(jié)果≥ASC-US判斷為陽性，則陽性率為34.65%，即可以減少65.35%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，此時臨床靈敏度為55.17%，即將會有44.83%的患者漏診HSIL+。如選擇HPV E6/E7 mRNA對HPV16/18 DNA陽性者進行分流，陽性率為65.35%，可以減少34.65%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，此時臨床靈敏度為89.66%，漏診率為10.34%。HPV E6/E7 mRNA分流漏診率低于TCT分流方法，同時其陰道鏡轉(zhuǎn)診可降低率也低于TCT分流方法，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。HPV16/18 DNA陽性患者若同時采用TCT和HPV E6/E7 mRNA進行分流，TCT檢查為NILM組HPV E6/E7 mRNA陽性率為53.01%，可減少46.99%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，此時臨床靈敏度為76.92%，漏診率為23.08%。當TCT檢查為≥ASC-US時，HPV E6/E7 mRNA陽性率為88.64%，可減少11.36%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，此時臨床靈敏度為100.00%，無漏診HSIL+的患者。采用HPV E6/E7 mRNA對HPV16/18 DNA陽性且TCT為NILM組的患者進一步分流，陰道鏡轉(zhuǎn)診可降低率高于HPV16/18 陽性且TCT≥ASC-US組，但其漏診率也高，見表5。

3討論

高危型HPV持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的根本原因。研究表明[10]，超過99%的宮頸癌前病變和宮頸癌是由高危型HPV感染引起的，其中HPV16/18型占70%左右。HPV病毒是雙鏈環(huán)狀DNA病毒，分為3個功能區(qū)，其E區(qū)編碼的E6、E7蛋白為其主要的致癌蛋白，可與宿主細胞的抑癌蛋白p53和pRB結(jié)合，使宿主細胞無限分裂不凋亡，進而引發(fā)癌變。

HPV感染存在自限性，大約67%的HPV感染在1年內(nèi)被機體清除，超過90%的感染在2年內(nèi)清除[10]。一過性感染階段，HPV病毒的DNA進入宿主細胞，處于游離狀態(tài)，不表達或低表達E6/E7 mRNA，一般不導致細胞惡性改變；當高危型HPV持續(xù)感染，HPV DNA和人類基因組DNA發(fā)生整合，E6/E7 mRNA大量表達，進而引發(fā)宿主細胞惡性改變，直至癌變[11]。有研究顯示[12，13]，與HPV DNA相比，檢測HPV E6/E7 mRNA可以降低不必要的診療，節(jié)省篩查成本，使患者獲益。2019年美國陰道鏡和宮頸病理學會（ASCCP）發(fā)布的宮頸癌篩查指南中也支持使用更高特異性的檢測方法，其中包括HPV E6/E7 mRNA[2]。

不同型別HPV致癌風險存在差異，對HPV進行分型檢測更具診斷價值。有文獻報道[11]，HPV16、18、31、33和45中E6/E7癌蛋白的表達是導致宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因。本研究在127例HPV 16/18 DNA陽性的核酸樣本中共檢出HPV E6/E7 mRNA陽性83例，其中HPV16型占比74.70%（62/83），HPV18型占比18.07%（15/83），與文獻報道的陽性型別檢出趨勢一致[14]。進一步分析發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA陽性樣本以單一感染為主，占比81.93%（68/83），其次是雙重感染，占比13.25%（11/83），三重感染和四重感染分別占3.61%（3/83）和1.20%（1/83）。目前大多數(shù)文獻并未對HPV E6/E7 mRNA進行分型檢測[15，16]，本研究的分型檢測有利于深入探討不同型別HPV E6/E7的致病風險和臨床價值，但由于本研究中多重感染病例數(shù)較少，故未對多重感染的意義進一步討論。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當宮頸病變由炎癥逐漸升級為LSIL、HSIL+時，HPV E6/E7 mRNA檢出率由48.39%逐漸提高至75.00%、89.66%，即HPV E6/E7 mRNA的陽性率隨著宮頸病變加重而升高。2019年一項研究顯示[17]，HPV E6/E7 mRNA在炎癥組、LSIL、HSIL+組的陽性率依次為44.52%、69.66%和90.14%，本研究結(jié)果與之相近。且本研究顯示，HPV E6/E7 mRNA與宮頸病變的病理分級相關，HPV DNA檢測僅證實了病毒的存在，而HPV E6/E7 mRNA則顯示了致癌基因轉(zhuǎn)錄活性的增加，從而增加了該檢測的預后價值，可以更好的評估宮頸病變風險。

目前指南推薦的宮頸癌篩查方案，對于初篩HPV16/18 陽性者，即使TCT檢查呈陰性，也建議行陰道鏡檢查[1-3]。但這其中包含了部分一過性的HPV16、18型感染，造成資源浪費[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，HPV16 DNA陽性且TCT陰性的患者發(fā)生HSIL+病變的風險為9.5%，HPV18 DNA陽性且TCT陰性的患者發(fā)生HSIL+病變的風險為5.9%。這些研究提示，HPV16/18 DNA陽性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，可能會導致過度診療，增加患者的經(jīng)濟和心理負擔。鑒于此，針對HPV16/18 DNA陽性的患者，有必要進一步分流管理。本研究對HPV16/18型DNA陽性患者分別采用TCT和HPV E6/E7 mRNA進行分流，結(jié)果顯示TCT分流可以減少65.35%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，但同時會漏診44.83%的HSIL+；HPV E6/E7 mRNA分流可以減少34.65%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，漏診10.34%的HSIL+，提示HPV16/18型DNA陽性患者采用TCT或HPV E6/E7 mRNA方法進行分流，都可以減少陰道鏡轉(zhuǎn)診，但同時也都會存在一定比例的HSIL+漏診。國外有研究發(fā)現(xiàn)[19]，HPV DNA陽性患者采用HPV E6/E7 mRNA分流可以減少63%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，漏診率為32%。其結(jié)果與本研究結(jié)果存在差異，可能的原因為本研究入組的樣本為HPV16/18型DNA陽性，未包含HPV其他型陽性的樣本。

為進一步探討HPV E6/E7 mRNA的診斷分流價值，本研究同時采用HPV E6/E7 mRNA和TCT對HPV16/18 DNA陽性者進行分流，結(jié)果顯示HPV E6/E7 mRNA對NILM組分流可以減少46.99%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，但漏檢23.08%的HSIL+；HPV E6/E7 mRNA對≥ASC-US組分流可以減少11.36%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，且無漏檢HSIL+，表明HPV16/18 DNA陽性患者同時采用TCT≥ASC-US和HPV E6/E7 mRNA進行分流，既可以減少陰道鏡轉(zhuǎn)診，又降低宮頸HSIL+的漏診率，提升篩查的陽性預測值。王富偉等[20]也對HPV16/18 DNA陽性患者進一步分流，發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA對ASC-US/LSIL組分流可以減少34.1%的陰道鏡轉(zhuǎn)診，但漏檢14.8%的HSIL+，與本研究結(jié)果略有差異，分析原因可能是不同研究間的TCT檢查靈敏度存在差異。TCT檢測易受采樣、制片及醫(yī)生診斷水平等因素的干擾，不同研究之間TCT靈敏度存在差異。另有研究發(fā)現(xiàn)[21]，HPV16/18型DNA陽性且TCT檢查為NILM的患者，HPV E6/E7 mRNA分流后陽性預測值由21.62%提升至了40.54%，同樣支持HPV E6/E7 mRNA對HPV16/18型DNA陽性患者的分流價值。

綜上所述，HPV E6/E7 mRNA檢測方法的特異性高于HPV DNA，可以用于HPV16/18型DNA陽性患者的分流，以減少不必要的陰道鏡檢查。HPV16/18 DNA陽性者用TCT聯(lián)合HPV E6/E7 mRNA進行分流，可以減少陰道鏡檢查，同時降低≥ASC-US的患者漏診HSIL+的風險。

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收稿日期：2023-09-18；修回日期：2023-09-26

編輯/杜帆

基金項目：廣東省中醫(yī)藥局科研項目（編號：20221043）

作者簡介：王意（1979.9-），女，河北保定人，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事宮頸癌及癌前病變的篩查與防治、陰道鏡規(guī)范化檢查與質(zhì)控的研究