沙庫巴曲纈沙坦對ACS合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭伴糖尿病病人心功能及心臟重構(gòu)的影響

摘要" 目的：觀察沙庫巴曲纈沙坦對急性冠脈綜合征（ACS）合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）伴糖尿病病人心功能及心臟重構(gòu)的影響。方法：連續(xù)入選2020年1月—2022年1月中國人民解放軍總醫(yī)院和中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院收治的ACS合并HFrEF病人134例，按照是否合并糖尿病分為糖尿病組（60例）和非糖尿病組（74例）。所有病人均接受指南的藥物治療（GDMT），在此基礎(chǔ)上聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦口服治療至少6個月。比較病人治療前后血液及心臟超聲指標(biāo)，記錄病人主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生情況及用藥不良反應(yīng)。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后6個月左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）均明顯增加（P＜0.05），左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）及N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）均明顯降低（P＜0.05），非糖尿病組左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）明顯降低（P＜0.05）。非糖尿病組LVMI下降水平明顯高于糖尿病組（P＝0.022）。兩組MACE及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：對于ACS合并HFrEF的病人，無論是否合并糖尿病，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦均可明顯改善心功能并逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

關(guān)鍵詞" 急性冠脈綜合征；心力衰竭；糖尿??；沙庫巴曲纈沙坦；心功能；心臟重構(gòu)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.019

急性冠脈綜合征（ACS）是心內(nèi)科最常見的危重癥，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）雖能有效地恢復(fù)冠狀動脈血供，但心肌不可逆性壞死及梗死灶的形成往往導(dǎo)致心室舒張和收縮功能障礙，引起心力衰竭，造成器官供血不足、體循環(huán)和肺循環(huán)淤血，出現(xiàn)體力下降、呼吸困難、外周水腫等典型癥狀。心力衰竭是ACS最常見的并發(fā)癥，也是最重要的預(yù)后不良癥狀［1］。ACS病人糖尿?。―M）的患病率為30%～50%，糖代謝紊亂通過氧化應(yīng)激激活多種炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，加重心肌重構(gòu)，有研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的ACS病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險明顯升高［HR＝1.77，95%CI（1.45，2.12），P＜0.001］［2］。沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan）可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)（NPS）來恢復(fù)心臟神經(jīng)體液平衡。既往對于沙庫巴曲纈沙坦的研究中，對于不同亞組病人療效差異報道較少，研究結(jié)論不一致。本研究按照是否合并糖尿病將ACS合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）病人分為不同亞組，分析

作者單位" 中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院（北京 100017）

通訊作者" 陶莉，E-mail：taolistar@163.com

引用信息" 劉赫男，翟文慧，劉志鵬，等.沙庫巴曲纈沙坦對ACS合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭伴糖尿病病人心功能及心臟重構(gòu)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4338-4342.

各亞組PCI術(shù)后應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療的效果差異，為合并HFrEF的ACS伴糖尿病病人的治療提供依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在我院住院治療的ACS合并HFrEF病人134例，男100例，女34例，年齡（63.95±12.38）歲。所有病人均于時間窗內(nèi)接受PCI治療，根據(jù)是否合并糖尿病分為糖尿病組（60例）和非糖尿病組（74例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）根據(jù)國內(nèi)相關(guān)指南［3-4］診斷為ACS；2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為15%～40%，伴或不伴心力衰竭癥狀；3）糖尿病組病人按照國內(nèi)相關(guān)指南［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為2型糖尿??；4）依從性良好，且接受沙庫巴曲纈沙坦治療≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）收縮壓≤90 mmHg；2）高鉀血癥（血鉀＞5.5 mmol/L）；3）既往血管神經(jīng)性水腫；4）嚴(yán)重肝腎功能不全［肝功能Child-Pugh C級，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）］及雙側(cè)腎動脈狹窄；5）合并嚴(yán)重心律失常、心肌病、肺心病及心臟瓣膜病者；6）合并嚴(yán)重自身免疫病、血液病、感染或腫瘤，預(yù)期壽命不足1年者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫審第S2020-255-01號），所有研究對象均簽署知情同意書。兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

1.2" 方法

病人入院后采集臨床資料，并于時間窗內(nèi)行PCI治療重建血運(yùn)，術(shù)后均遵循相關(guān)指南給予抗心力衰竭和冠心病藥物治療（GDMT），在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦。治療前停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物36 h以進(jìn)行藥物洗脫。根據(jù)病人血壓情況決定沙庫巴曲纈沙坦的起始劑量及維持劑量，連續(xù)治療超過6個月，其中在維持劑量下服藥超過3個月。收縮壓100～＜120 mmHg病人，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為每次25 mg，每日2次；收縮壓≥120 mmHg病人，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為每次50 mg，每日2次；維持劑量：若病人2周后收縮壓≥100 mmHg，則劑量加倍，逐漸維持至每次100 mg，每日2次或最大耐受劑量（收縮壓＞90 mmHg且＜100 mmHg）。

1.3" 觀察指標(biāo)

所有病人均于治療前及治療后6個月進(jìn)行門診、電話或住院隨訪，并行血液檢測和超聲心動圖檢查。1）血液學(xué)指標(biāo)及超聲心動圖指標(biāo)：包括N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、eGFR、LVEF、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）。將LVMI、LVEDVI、LVESVI、NT-proBNP及eGFR治療前與治療后6個月的差值分別記為ΔLVMI、ΔLVEDVI、ΔLVESVI、ΔNT-proBNP及ΔeGFR。2）主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）：包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死或再次PCI、心力衰竭再入院。3）不良反應(yīng)：包括癥狀性低血壓、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、腎功能損傷及咳嗽。

1.4" 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和檢驗(yàn)。分類資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用Graphpad prism作圖觀察各指標(biāo)變化。采用Kaplan-Meier曲線比較兩組無MACE存活率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 兩組治療前后血液和心臟超聲指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后6個月LVEF均明顯升高（P＜0.05），LVEDVI、LVESVI及NT-proBNP均明顯降低（P＜0.05）；非糖尿病組治療6個月后LVMI較治療前明顯降低（P＜0.05），兩組治療前后eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后6個月LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI、eGFR及NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.2" 兩組血液及心臟超聲指標(biāo)變化值比較

非糖尿病組ΔLVMI明顯高于糖尿病組（P＝0.022），兩組ΔLVEF、ΔLVEDVI、ΔLVESVI、ΔNT-proBNP及ΔeGFR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明非糖尿病組病人LVMI改善明顯優(yōu)于糖尿病組，其他指標(biāo)的改善則無明顯差異。詳見圖1、圖2。

2.3" 兩組MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

糖尿病組隨訪期間發(fā)生心源性死亡2例，再發(fā)心肌梗死或再次PCI 4例，心力衰竭再入院11例，MACE發(fā)生率為28.3%；非糖尿病組隨訪期間發(fā)生心源性死亡1例，再發(fā)心肌梗死或再次PCI 3例，心力衰竭再入院9例，MACE發(fā)生率為17.6%。兩組病人MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝2.210，P＝0.137）。

糖尿病組隨訪期間發(fā)生癥狀性低血壓1例，腎功能損傷2例，咳嗽1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；非糖尿病組發(fā)生癥狀性低血壓1例，高鉀血癥1例，咳嗽4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 8.1%。兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.100，P＝0.752）。繪制Kaplan-Meier曲線分析顯示，兩組病人無MACE存活率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.71）。詳見圖3。

3" 討" 論

ACS發(fā)病機(jī)制為冠狀動脈次全或完全閉塞導(dǎo)致心肌嚴(yán)重缺血，其中STEMI及NSTEMI可發(fā)生心肌細(xì)胞凋亡甚至壞死，引起心肌瘢痕及纖維化，同時ACS發(fā)生后，機(jī)體出現(xiàn)血流動力學(xué)障礙及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致心臟重構(gòu)、心功能受損，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭［6］。PCI作為ACS的首選治療手段，不僅能緩解癥狀，而且可以明顯改善預(yù)后，相關(guān)研究提示在缺血原因?qū)е碌男牧λソ卟∪酥?，PCI可通過重建血運(yùn)及心肌再灌注挽救大量頓抑心肌和冬眠心肌，有效改善心功能。但由于梗死灶的形成及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂，ACS病人PCI術(shù)后常出現(xiàn)心臟重構(gòu)，心力衰竭的發(fā)生率仍然較高。規(guī)范的抗心力衰竭治療可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、改善病人預(yù)后。大型臨床研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心力衰竭癥狀，減少病人心源性死亡及心力衰竭再入院的發(fā)生，其機(jī)制可能與改善LVEF及心臟重構(gòu)進(jìn)而恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定有關(guān)［7］。既往研究表明，對于慢性HFrEF病人，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低病人心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險，同時降低全因死亡率和全因住院率［8］，明顯改善NT-proBNP及部分心臟重構(gòu)指標(biāo)［LVEDVI、LVESVI、左心房容積指數(shù)（LAVI）］［9］，并可減少二尖瓣反流［10］，且NT-proBNP水平的降低與心臟功能和重構(gòu)指標(biāo)的改善有明顯的相關(guān)性，表明逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是沙庫巴曲纈沙坦延緩心力衰竭進(jìn)展的關(guān)鍵［11］。對于急性失代償性心力衰竭病人，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦治療8周后NT-proBNP降低幅度達(dá)29%，同時降低嚴(yán)重臨床事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率達(dá)46%［12］。有動物實(shí)驗(yàn)表明，沙庫巴曲纈沙坦可預(yù)防心肌梗死模型小鼠快速室性心律失常的發(fā)生［13］。PARADISE-MI臨床研究發(fā)現(xiàn)，與雷米普利相比，沙庫巴曲纈沙坦并未明顯降低心血管源性死亡率或突發(fā)心力衰竭的發(fā)生率，但將首發(fā)事件及復(fù)發(fā)事件累計后，沙庫巴曲纈沙坦降低總事件發(fā)生率的風(fēng)險優(yōu)于雷米普利；亞組分析進(jìn)一步提示，在基線時行PCI治療的人群中，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人，在減少終點(diǎn)事件的發(fā)生上獲益更大［14］。

糖尿病病人糖代謝紊亂可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥反應(yīng)，加速冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)程；同時血糖升高可激活RAAS系統(tǒng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及成纖維細(xì)胞增殖，產(chǎn)生心臟重構(gòu)，導(dǎo)致病人心臟收縮和舒張功能障礙，心力衰竭發(fā)生風(fēng)險升高［15-16］。由于ACS合并糖尿病病人在缺血事件發(fā)生前即存在潛在的心肌損傷，糖尿病病人合并心力衰竭的預(yù)后極差，5年死亡率＞55%［17］。沙庫巴曲纈沙坦可抑制腦啡肽酶，增加了胰高血糖素樣肽在內(nèi)的多種活性多肽濃度，有助于控制血糖穩(wěn)定并增強(qiáng)脂肪動員和肌肉氧化代謝，改善病理性心肌重構(gòu)，同時沙庫巴曲纈沙坦可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，抑制心肌肥厚性增生［18-19］。相關(guān)研究提示，合并HFrEF的糖尿病病人接受沙庫巴曲纈沙坦治療12個月后，NT-proBNP濃度下降7.1%，LVEF由28.3%提高至37.0%，LVEDVI由87.9 mL/m2下降至75.3 mL/m2，但與非糖尿病組下降幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［20］。國內(nèi)相關(guān)研究表明，在老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病的病人中，與常規(guī)治療相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善病人心肌功能，抑制心室重塑，提高LVEF，這可能與沙庫巴曲纈沙坦可促進(jìn)C反應(yīng)蛋白水平下降，抑制炎癥級聯(lián)擴(kuò)增反應(yīng)［21］，同時減輕心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞負(fù)荷過度導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［22］，而與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑聯(lián)用時對于糖尿病病人心功能的改善更加明顯［23-24］。在患有糖尿病心肌病的小鼠中，沙庫巴曲纈沙坦可通過上調(diào)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）表達(dá)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad7、caspase-3/Bcl-2、Fas/FasL等信號通路的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用［25-26］。對于不伴糖尿病的心力衰竭病人，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低MACE發(fā)生率［27］，當(dāng)按照是否合并2型糖尿病對心力衰竭病人進(jìn)行分組并應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療時，結(jié)果表明，兩組病人治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但不合并2型糖尿病的心力衰竭病人LVEF、LVEDV、LVESV及NT-proBNP改善更加明顯［28］。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病組與非糖尿病組治療6個月后心臟功能和重構(gòu)指標(biāo)均較治療前明顯改善，非糖尿病組除LVMI下降水平明顯高于糖尿病組，其余指標(biāo)均較糖尿病組無明顯差異，表明糖尿病病人與非糖尿病病人相比，在改善心臟功能和重構(gòu)方面取得了相似的獲益。考慮到糖尿病病人普遍存在冠狀動脈微循環(huán)以及神經(jīng)體液和自主神經(jīng)功能障礙，沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF合并糖尿病病人中的應(yīng)用更應(yīng)得到重視。

綜上所述，ACS合并HFrEF并行PCI術(shù)的病人，無論是否合并糖尿病，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦均可明顯改善心功能并逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

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（收稿日期：2023-10-18）

（本文編輯郭懷?。?/p>