CD47的生物學(xué)作用及在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)展

摘要" 總結(jié)CD47在腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中的功能，以及在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床前研究中的應(yīng)用，并分析CD47在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)且惡性程度最高的腫瘤，對(duì)放療和化療具有很強(qiáng)的耐受性，常規(guī)治療方案療效較差。目前免疫治療是一種較為有效的治療手段，然而，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人腦內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)較低、抗原呈遞較低導(dǎo)致自適應(yīng)免疫抑制。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人腦內(nèi)環(huán)境具有高含量的髓樣細(xì)胞及腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，能夠提升固有免疫治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果。CD47作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生物學(xué)進(jìn)程中的免疫檢查點(diǎn)，已經(jīng)應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床前研究和其他腫瘤臨床試驗(yàn)中的聯(lián)合治療。

關(guān)鍵詞" 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；免疫治療；CD47；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.014

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性的腫瘤，其表現(xiàn)出廣泛的表觀遺傳機(jī)制失調(diào)［1-2］，以及腫瘤內(nèi)外廣泛的遺傳異質(zhì)性［3-5］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.59/10萬(wàn)～3.69/10萬(wàn)，中位發(fā)病年齡為63歲［6-8］。盡管膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的手術(shù)切除、放療和化療等治療手段有所改進(jìn)，但病人的中位生存時(shí)間仍為12～15個(gè)月，3年生存率約為10%［9-10］。在原發(fā)腫瘤切除后，對(duì)放射治療和化療的敏感性為中等，但復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)放射治療和化療顯示出耐藥性，導(dǎo)致臨床療效不佳［11-12］。因此，需要探索更有效的治療手段。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病因至今仍然未知。迄今為止，電離輻射、卵巢類(lèi)固醇激素、遺傳以及其他因素被認(rèn)為與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)［13］。免疫療法已在其他腦外腫瘤治療中取得了顯著進(jìn)展，然而大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)的免疫療法在臨床研究中僅取得了有限的進(jìn)展［14］。目前，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫療法主要集中在適應(yīng)性抗腫瘤免疫上，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷療法、疫苗療法、溶瘤病毒療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）［15-17］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境中含有較多的髓系細(xì)胞和相對(duì)較少的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）［18-19］，并且T細(xì)胞功能存在障礙［20］。因此通過(guò)適

作者單位" 1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者" 萬(wàn)大海，E-mail：13403451338@163.com

引用信息" 杜銘，萬(wàn)大海.CD47的生物學(xué)作用及在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4315-4320.

應(yīng)性免疫抗腫瘤的免疫療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中未取得顯著療效。然而腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（tumor-associated microglia/macrophages，TAM）占膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微環(huán)境的30%～40%［21-22］，其中約85%為骨髓來(lái)源的浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞，其余則來(lái)源于小膠質(zhì)細(xì)胞［23-24］，其與適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸［25-27］，驅(qū)動(dòng)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展［28-32］。在這一過(guò)程中，CD47起到至關(guān)重要的作用，阻斷CD47作為克服腫瘤細(xì)胞逃避先天免疫的癌癥治療策略具有廣闊前景［33］。本研究總結(jié)CD47的相關(guān)免疫功能，探討CD47在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用，并回顧其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床前研究中的應(yīng)用。

1" CD47的生物學(xué)作用及在癌癥免疫治療中的作用機(jī)制

先天免疫系統(tǒng)是對(duì)抗感染和惡性腫瘤的第一道防線［34］?？乖蔬f細(xì)胞（antigen-presenting cells，APCs）是先天免疫的重要組成部分，也與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間相關(guān)聯(lián)，其包括樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。APCs通過(guò)吞噬來(lái)招募和清除轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞，向活化的T細(xì)胞呈遞腫瘤源性抗原，并激活下游的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。CD47是目前研究最廣泛且最有前途的先天免疫檢查點(diǎn)，在急性髓系白血病、胃癌等方面的一些聯(lián)合抗CD47治療已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)［35］。

CD47是一種50 kDa的膜受體糖蛋白，屬于免疫球蛋白家族，其分子結(jié)構(gòu)包括N末端的細(xì)胞外可變區(qū)域、5個(gè)疏水的跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，以及一個(gè)親水性的C末端的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)序列［36］。CD47最早于1987年在紅細(xì)胞上被鑒定出來(lái)［37］，后來(lái)發(fā)現(xiàn)CD47廣泛表達(dá)于人類(lèi)細(xì)胞，并且在許多類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)［38］。

CD47已知的配體包括血小板反應(yīng)蛋白-1（platelet-reactive protein，TSP-1）、信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白（signal-regulating protein，SIRP）α 、SIRPγ和整合素，這些配體與CD47的生理功能相關(guān)［39］。TSP-1是由活化的血小板釋放的一種分泌型糖蛋白，可以影響血管生成、細(xì)胞增殖、遷移、吞噬作用、凋亡以及一氧化氮（NO）信號(hào)通路。CD47-TSP-1相互作用抑制血管生成，使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）失活，抑制炎癥反應(yīng)，并通過(guò)上調(diào)Kruppel樣因子4（KLF4）、Sox2、MYC癌基因（c-Myc）和Oct4（Oct4）等干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子來(lái)增強(qiáng)干細(xì)胞的再生能力［40］。SIRPα 是一種跨膜糖蛋白，主要在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞）上表達(dá)。通常CD47-SIRPα相互作用會(huì)發(fā)出“不要吃我”的信號(hào)，并導(dǎo)致免疫逃避，這已經(jīng)適用于免疫檢查點(diǎn)治療。SIRPγ在人類(lèi)活化T細(xì)胞上表達(dá)，其與CD47結(jié)合的親和力低于SIRPα。但由于其表達(dá)位置的特殊性，可能在適應(yīng)性抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用［41］。此外，CD47可以與整合素相互作用，如a2β1和αvβ3，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的遷移和血小板活化，并且近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)了CD47的幾種細(xì)胞質(zhì)結(jié)合伴侶，如整合素相關(guān)蛋白（integrin-associated protein，IAP）、泛醌蛋白2（PLIC-2）等［42］。

CD47普遍在淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肺癌等多種腫瘤上過(guò)表達(dá)。大量的臨床前研究表明，靶向CD47治療的潛在機(jī)制主要包括：1）抑制CD47阻斷CD47-SIRPα軸，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用［41-43］。目前，已有60多項(xiàng)阻斷CD47/SIRPα軸的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行［43］。2）抗 CD47 消除了 TSP-1 介導(dǎo)的對(duì)自然殺傷細(xì)胞的抑制，從而增加了自然殺傷細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性［44］。3）CD47抗體直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［45］。4）抑制CD47促進(jìn)抗原呈遞，進(jìn)而改善T細(xì)胞的募集和活化［41-43］。5）CD47抗體通過(guò)Fc受體誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。6）阻斷CD47可以激活與腫瘤相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞，從而增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)瘤細(xì)胞的吞噬作用［46］。

另外，在中藥學(xué)治療腫瘤的領(lǐng)域，相關(guān)研究同樣也證實(shí)了CD47在中藥作用于腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)進(jìn)程中起到了一定的影響。Tao等［47］研究表明，甘珀酸作為常見(jiàn)的中藥單體在鼻咽癌中能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲及惡性增殖等特性，但CD47的表達(dá)顯著降低了藥物療效。同樣，Dai等［48］研究表明，紅豆杉的水提取物能夠下調(diào)小細(xì)胞肺癌中CD47的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)了紅豆杉的抗腫瘤能力。

2" CD47在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及其臨床意義

研究發(fā)現(xiàn)CD47在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，尤其是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，其高表達(dá)水平與較差的臨床預(yù)后有關(guān)［49-50］。因此，CD47可以作為預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后指標(biāo)。CD47會(huì)影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD47的過(guò)表達(dá)可通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路激活膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和侵襲［51-52］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)CD47的配體TSP-1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，并與較差的臨床預(yù)后有關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）/Smad3通路影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖和侵襲［53］。

大量的證據(jù)表明，CD47-SIRPα、CD47-TSP-1的相互作用不僅影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，還抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性，限制樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能［43-46，50-53］。

3" 靶向CD47治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用機(jī)制

針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CD47靶向機(jī)制與其他腫瘤類(lèi)似，其主要作用機(jī)制：1）靶向CD47，可阻斷CD47-SIRPα通路，促使巨噬細(xì)胞從促腫瘤的M2亞型向抗腫瘤的M1亞型極化，從而誘導(dǎo)吞噬作用，并且最近的研究表明，無(wú)論是靶向CD47-SIRPα軸還是下調(diào)上游調(diào)節(jié)蛋白，如富含亮氨酸重復(fù)序列免疫球蛋白2（LRIG2）、c-Jun，都可以誘導(dǎo)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性［50，54-62］。2）下調(diào)CD47表達(dá)可以減少膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中干細(xì)胞/祖細(xì)胞的特性，這可能有助于提高其他治療方法的效率并減少耐藥性［50］。3）抑制CD47，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，且增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的吞噬作用［46，59］。4）抑制CD47從而抑制CD47-TSP-1相互作用或其他相關(guān)途徑直接減少癌細(xì)胞的侵襲和增殖［52，60，62-63］。Ma等［60］研究發(fā)現(xiàn)，CD47基因敲除可以招募更多的TAM，促進(jìn)免疫細(xì)胞吞噬作用，抑制腫瘤血管生成，并通過(guò)Notch通路上調(diào)腱糖蛋白-C（tenascin C，TNC）。而TNC可能是對(duì)抗CD47誘導(dǎo)吞噬作用的下游因子［60］。5）抗CD47增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力，產(chǎn)生有效的T細(xì)胞啟動(dòng)和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)［64-65］。6）CD47抗體通過(guò) Fc 受體誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。巨噬細(xì)胞上的Fc受體在激活巨噬細(xì)胞中起著關(guān)鍵作用［66］。總體而言，與CD47抗體-免疫球蛋白G4（IgG4）相比，CD47抗體-免疫球蛋白G1（IgG1）具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷效果，這是由于激活額外的巨噬細(xì)胞的抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）和自然殺傷細(xì)胞的抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxic，ADCC）。然而，由于血漿中IgG1含量過(guò)高而引起的副作用限制了其應(yīng)用。

4" 靶向CD47治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的局限性

第一，CD47抗體的非特異效應(yīng)會(huì)阻斷正常紅細(xì)胞中的CD47信號(hào)傳導(dǎo)，并激活Fc介導(dǎo)的靶細(xì)胞殺傷作用，這些都導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞攻擊紅細(xì)胞并引發(fā)貧血。因此，需要設(shè)計(jì)新型的單克隆抗體、聯(lián)合療法和雙特異性抗體（bsAb）形式，克服這些限制并提高療效。第二，在巨噬細(xì)胞上的Fc受體在激活巨噬細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。出于安全原因，在大多數(shù)研究中選擇的是IgG4而不是更有效的IgG1［66］。然而，血腦屏障和免疫抑制環(huán)境限制了藥物的效果［67］。第三，抗體與T淋巴細(xì)胞的結(jié)合可能會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡和免疫抑制［68］。第四，大腦中抗原呈遞細(xì)胞的缺乏使抗原識(shí)別和呈遞變得困難。僅靶向CD47可能不足以增強(qiáng)抗腫瘤的免疫力，目前國(guó)外進(jìn)行的多項(xiàng)臨床前研究旨在探索膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的最佳聯(lián)合治療方案（見(jiàn)表1）。

5" 小結(jié)與展望

盡管靶向CD47的治療仍局限于臨床前研究中，但其能夠激活先天和適應(yīng)性抗腫瘤免疫系統(tǒng)，是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人的有前途的療法。然而，由于大腦中獨(dú)特的免疫微環(huán)境，臨床可行的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫療法的發(fā)展相對(duì)緩慢。臨床前研究表明，抗CD47療法能有效激活大腦中的先天免疫力，來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，由于存在多種配體和復(fù)雜的信號(hào)途徑，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中CD47的相關(guān)機(jī)制還沒(méi)有被清楚地闡明。此外，關(guān)于FcR的參與、非特異性作用、具體的靶向選擇、替代途徑、協(xié)同途徑或靶點(diǎn)等問(wèn)題仍需解決。

綜上所述，靶向CD47在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中具有潛力。要在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中實(shí)現(xiàn)靶向CD47的治療仍然需要很長(zhǎng)的路程。要充分理解其潛在機(jī)制，不斷深入研究，為靶向CD47提供合理的治療依據(jù)，同時(shí)應(yīng)在充分的理論基礎(chǔ)上，基于中藥對(duì)于CD47的作用機(jī)制，探究合理有效的中藥聯(lián)合治療方案。那么，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中實(shí)現(xiàn)靶向CD47的免疫治療的新紀(jì)元必定會(huì)到來(lái)。

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（收稿日期：2023-12-07）

（本文編輯郭懷?。?/p>