心力衰竭容量評估相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進展

摘要" 心力衰竭是全球發(fā)病率和死亡率的重要原因。容量超負荷是引起心力衰竭病人出現(xiàn)癥狀的一大原因，綜述腎上腺髓質(zhì)素、糖類抗原125、CD146、生長刺激表達因子-2、內(nèi)皮素-1在容量評估和指導(dǎo)容量管理中的作用，以期為后續(xù)的臨床工作提供幫助。

關(guān)鍵詞" 心力衰竭；容量負荷；標(biāo)志物；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.013

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心血管疾病的終末階段，其不僅僅表現(xiàn)在心泵功能的衰退，往往還伴隨有其他臟器諸如腎臟、肺臟、肝臟等臟器的慢性損傷，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。發(fā)達國家70歲以上人群中心力衰竭的患病率已經(jīng)從1%～2%上升至＞10%［1］，同時，心力衰竭的死亡率也一直居高不下。盡管目前對慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的診斷和治療不斷進展，但慢性心力衰竭的預(yù)后仍然很差。不管是急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）還是慢性心力衰竭，容量超負荷都是其主要的病理生理過程。大多數(shù)急性失代償期的心力衰竭病人在住院7 d后仍存在容量超負荷，這一因素與較高的再住院率和死亡率相關(guān)［2］。但是在臨床工作中，無法做到頻繁地評估病人的容量狀態(tài)，并且由于觀察者的自主差異性比較大，通常認為評估是不可靠的，因此，需要一種快速、可靠和客觀的方法來監(jiān)測病人的容量狀態(tài)。近年來發(fā)現(xiàn)了很多心力衰竭的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，對心力衰竭的容量評估具有一定的參考價值?，F(xiàn)就新出現(xiàn)的一些容量評估相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進展進行綜述。

1" 腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedellin，ADM）

ADM是1993年在嗜鉻細胞瘤中首次發(fā)現(xiàn)的一種多肽類激素，主要由血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞合成［3］。ADM可自由擴散穿過血管屏障，并對血管內(nèi)皮細胞（主要是內(nèi)皮屏障穩(wěn)定）和血管平滑肌細胞（舒張血管，降低血管中的壓力，增加血流量）產(chǎn)生不同的影響。因此，在以內(nèi)皮功能障礙為特征的心力衰竭和膿毒癥中，血漿生物活性腎上腺髓質(zhì)素（bioactive

作者單位" 山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030012）

通訊作者"" 邢金平，E-mail：xjple@126.com

引用信息" 蘇樹霄，邢金平，魏利琴.心力衰竭容量評估相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4311-4314.

adrenomedellin，bio-ADM）水平升高可解釋為通過穩(wěn)定內(nèi)皮屏障功能限制血管滲漏的代償性嘗試［3-4］；缺乏ADM會導(dǎo)致血管滲漏，進一步出現(xiàn)肺水腫及全身性水腫［5］。此外，ADM還可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。研究表明，急性呼吸困難病人急診就診時血漿bio-ADM水平與90 d死亡率、住院率獨立相關(guān)，并需要進行緩解充血的治療，即利尿治療［6］。采用bio-ADM和腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽（MR-proADM）來定量ADM系統(tǒng)的活性，似乎能夠準(zhǔn)確預(yù)測AHF病人的風(fēng)險，并在出院前確定利尿治療的不足，從而有可能促進出院后個性化的利尿劑治療［7］。最近的一項研究表明，bio-ADM與N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）相比，與全身淤血而非肺淤血表現(xiàn)出更強的關(guān)系［8］。Ahmed等［9］通過測定20名健康對照者和67例心力衰竭伴肺動脈高壓的病人心臟移植前和移植1年后的NT-proBNP和18種血漿蛋白的含量發(fā)現(xiàn)，心臟移植后血漿ADM水平降低至正常水平，且血漿ADM降低與平均右房壓和NT-proBNP改善相關(guān)，因此，血漿ADM水平升高可能是心力衰竭伴肺動脈高壓病人壓力/容量超負荷的標(biāo)志，進一步證實ADM可能是心力衰竭中靜脈淤血的標(biāo)志物。因此，ADM可以作為血管和組織淤血類型綜合評估的一個潛在生物學(xué)標(biāo)志物，并且可能有助于指導(dǎo)容量管理或成為治療的靶點。

2" 糖類抗原125（carbohydrate anthgen 125，CA125）

CA125是一個高度糖基化的膜結(jié)合可溶性黏蛋白，主要分布在體腔上皮源性的上皮細胞，如胸膜、腹膜、心包膜等一些組織間皮細胞的表面，通過酶裂解作用從間皮細胞的表面以可溶形式釋放進入血液，使其可作為循環(huán)生物標(biāo)志物［10-11］。CA125不僅在各種腫瘤病人中升高，在與容量負荷相關(guān)的其他疾病中也會升高，如肝硬化、腎衰竭以及心力衰竭［11］。Kumric等［12］的研究表明，CA125有潛力被納入心力衰竭病人的日常臨床檢查，不僅可以作為預(yù)后指標(biāo)，還可以作為反映液體負荷嚴(yán)重程度的標(biāo)志，并作為量身定制利尿劑治療的指南。目前認為腹高壓在心力衰竭失代償過程中起著非常重要的病理生理作用，研究發(fā)現(xiàn)，AHF和高腹內(nèi)壓病人的血漿CA125水平較高，CA125和腹內(nèi)壓之間的關(guān)系是正向的和非線性的，證實CA125可有效評估容量負荷［13］。在AHF病人中，血清CA125水平與容量超負荷的相關(guān)性比NT-proBNP更顯著［14］。有研究在AHF和腎功能不全病人中發(fā)現(xiàn)，CA125指導(dǎo)的利尿劑策略在72 h顯著改善了腎小球濾過率（eGFR）和其他腎功能參數(shù)［15］。CA125 水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性，并且其分子量較大，無法通過透析膜，血液透析對血 CA125 水平影響較小，因此，嚴(yán)重腎功能不全及接受血液透析的病人循環(huán)中CA125 水平穩(wěn)定性較好［16］。另外，液體超載的產(chǎn)生與CA125上調(diào)和釋放之間存在時間差，因此，進行性和長期液體潴留的病人亞組（數(shù)天至數(shù)周）比那些出現(xiàn)急性發(fā)作的病人更有可能出現(xiàn)血漿CA125水平的升高。CA125除了對組織/第三間隙積液嚴(yán)重程度的評估和分級有價值外，還有助于估計容量負荷過程的慢性程度［17］。CA125已漸漸成為組織淤血的替代標(biāo)志物［18］。

3" CD146

CD146是1987年在人類黑色素瘤細胞的質(zhì)膜中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，在人體內(nèi)所有血管（與血管大小和位置無關(guān)）的內(nèi)皮細胞（主要在內(nèi)皮連接處）、平滑肌細胞和周細胞上表達。CD146有3種亞型：兩種膜結(jié)合亞型（lgCD146和shCD146）和一種可溶型（sCD146），shCD146是CD146的胞外部分通過基質(zhì)金屬蛋白酶脫落生成。所以，sCD146在炎癥、血管損傷和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)疾病中過度表達［19］。一項前瞻性觀察性隊列研究顯示，通過臨床和超聲心動圖指標(biāo)評估，sCD146濃度反映了血管內(nèi)和組織淤血的程度，這種相關(guān)性在低NT-proBNP的病人中保持不變［20］。外周靜脈應(yīng)激研究表明，通過對優(yōu)勢臂周圍的壓力袖帶充氣以施加被動應(yīng)激來模擬外周靜脈淤血，可誘導(dǎo)充血臂中循環(huán)sCD146濃度快速且顯著的增加，但沒有誘導(dǎo)NT-proBNP快速和顯著的增加［21-22］。在另一項涉及AHF的人類隊列和動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，sCD146與淤血和肺重量呈線性相關(guān)［23］。在一項927例急性冠脈綜合征（ACS）病人的研究中發(fā)現(xiàn)，較高的血漿sCD146水平與更嚴(yán)重的肺淤血相關(guān)；而且與腦鈉肽（BNP）相比，sCD146水平不受肌鈣蛋白T水平的影響［24］?？傊?，初步表明sCD146是靜脈淤血的特異性生物標(biāo)志物，當(dāng)然，還需要更多的實驗數(shù)據(jù)來進一步闡明。

4" 生長刺激表達因子-2（stimulation expressed gene 2，ST2）

ST2最初在炎癥和自身免疫疾病中被發(fā)現(xiàn)，具有跨膜和可溶性兩種類型。ST2 作為白細胞介素-33（IL-33）的誘導(dǎo)受體，使其不能與介導(dǎo)抗纖維化和抗炎作用的 ST2 膜受體結(jié)合，隨著心肌牽張，IL-33 被釋放與跨膜 ST2 配體結(jié)合參與心臟保護信號傳導(dǎo)，防止纖維化和肥大［25］。另一方面，當(dāng) IL-33 與可溶性 ST2（s ST2）的“誘餌”蛋白結(jié)合時會發(fā)生相反的反應(yīng)，增加纖維化和肥大［26］。另外，目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，心肌可能不是循環(huán)sST2的主要來源，其水平似乎受到肺和血管內(nèi)皮的影響［27-28］。在肺動脈高壓病人中，高水平的sST2（＞38 ng/mL）與更高的肺動脈壓和血管阻力以及嚴(yán)重的右心室功能障礙、右心室擴張和血流動力學(xué)損害有關(guān)［29］。一項涉及1 342例心力衰竭病人（436例非淤血性和232例嚴(yán)重淤血性）的獨立隊列研究顯示，淤血組與非淤血組相比，107/363蛋白表達上調(diào)，6/363蛋白表達下調(diào)，其中成纖維細胞生長因子（FGF）-23、FGF-21、CA125、可溶性ST2、生長分化因子-15（GDF-15）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP 4）、白細胞介素-6（IL-6）和BNP是最強的上調(diào)蛋白（P＜0.05）［30］。最近一項關(guān)于AHF合并腎功能不全病人的研究發(fā)現(xiàn)，在24 h和72 h內(nèi)，sST2水平與利尿反應(yīng)不良呈獨立負相關(guān)［31］。在有創(chuàng)監(jiān)測指導(dǎo)下接受心力衰竭治療的病人中，sST2濃度與即將發(fā)生的充盈壓降低失敗有關(guān)，并且可以預(yù)測即將發(fā)生的事件［32］。因此，sST2可能是心力衰竭肺和血管淤血的替代標(biāo)志物［27］，但是還需要更多的研究來證明其與在容量評估及指導(dǎo)治療中的作用。

5" 內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）

ET-1是內(nèi)皮素肽家族的主要成員，是一種強效的縮血管物質(zhì)，影響肺循環(huán)及外周循環(huán)血管的張力。幾乎每種細胞類型都能合成成熟的ET-1肽，如血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等。內(nèi)皮素在主要心血管危險因素（如高血糖、高膽固醇血癥、動脈高血壓、雌激素缺乏和衰老）以及生化和機械刺激的作用下被激活合成［33］。C末端內(nèi)皮素1前體（C-terminal proendothelin-1，CT-proET-1）是ET-1的穩(wěn)定循環(huán)前體蛋白。靜脈淤血和血漿ET-1水平升高在嚴(yán)重AHF中很常見，隨著臨床狀態(tài)的改善，其水平會降低；研究證明，實驗誘導(dǎo)的重度靜脈淤血會導(dǎo)致血漿ET-1水平升高［34］。Oleynikov等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，ET-1升高與肺血管阻力的增加有關(guān)。有研究對113例AHF病人的研究發(fā)現(xiàn)，ET-1升高與AHF病人充血臨床體征、尿鈉排泄量低和不良結(jié)局有關(guān)［36］。對212例不明原因呼吸困難的病人中研究發(fā)現(xiàn)，CT-proET-1、MR-proADM水平與肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）呈正相關(guān)（r值分別為 0.67，0.62，P均＜0.000 1），且與體質(zhì)指數(shù)（BMI）無明顯相關(guān)性［37］。Obokata等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，血漿CT-proET-1與MR-proADM水平呈正相關(guān)（r＝0.89，P＜0.000 1），并且CT-proET-1、MR-proADM水平與平均肺動脈壓（r值分別為 0.73，0.65，P均＜0.000 1）和肺毛細血管楔壓（r值分別為 0.67，0.62，P均＜0.000 1）均高度相關(guān)。這些研究初步證實了ET-1及CT-proET-1與容量負荷的關(guān)系，但是在應(yīng)用于臨床實踐之前還需要更多的研究來進一步證實。

6" 其他

血液濃縮也被提議作為容量評估的相關(guān)標(biāo)志物，Almufleh等［39］的研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白的變化與非臥床心力衰竭病人的舒張期肺動脈壓相關(guān)［39］。Widmann等［40］的研究表明，肺動脈高壓病人血漿FGF-23水平高于健康對照者，同時，血漿中FGF-23水平高的病人具有更高的肺血管阻力、平均肺動脈壓和右心房壓，以及更低的心臟指數(shù)。Iwanek等［41］對237例AHF住院病人血清血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）水平進行測定發(fā)現(xiàn)，入院時低水平VEGF-C與更嚴(yán)重的液體負荷癥狀和不良臨床結(jié)果相關(guān)。Scicchitano等［42］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）與外周水腫、端坐呼吸相關(guān)，且獨立于腎功能，因此，PTH是心力衰竭病人容量負荷狀態(tài)的可靠生物標(biāo)志物。還有研究表明，在新發(fā)或惡化的心力衰竭病人中，蛋白尿與容量負荷的臨床超聲心動圖和循環(huán)生物標(biāo)志物密切相關(guān)［43］。BNP是利鈉肽（NP）系統(tǒng)的組成部分，當(dāng)心室舒張末壓增高或心室壁張力增高時心室肌細胞分泌BNP，盡管美國和歐洲的心力衰竭指南建議將BNP作為心力衰竭診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其作為容量評估生物標(biāo)志物的臨床數(shù)據(jù)尚不充分。肌鈣蛋白是傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物，目前缺乏將高水平的肌鈣蛋白與容量負荷聯(lián)系起來的證據(jù)。

7" 小" 結(jié)

容量超負荷是心力衰竭病人出現(xiàn)癥狀及住院的一個重要因素，近年來新出現(xiàn)的一些新型生物標(biāo)志物似乎對臨床醫(yī)生評估心力衰竭病人的容量超負荷程度有一定的幫助。一種理想的生物標(biāo)志物還應(yīng)該用于監(jiān)測容量情況及指導(dǎo)利尿治療。當(dāng)然，未來還需要更多的研究（包括臨床研究及動物模型研究）來進一步證實先前的發(fā)現(xiàn)，并擴大其作為容量評估標(biāo)志物的證據(jù)。

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（收稿日期：2023-11-21）

（本文編輯郭懷印）