基于代謝組學技術(shù)分析益氣活血中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的作用機制

摘要" 目的：基于代謝組學技術(shù)探討益氣活血類中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭所涉及的生物標志物和代謝通路，為慢性心力衰竭中醫(yī)藥治療的藥效評價、不良反應(yīng)評價以及藥代動力學的臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。方法：從中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、EMbase、Web of Science核心數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Library中檢索采用代謝組學方法研究益氣活血類中藥復(fù)方治療心力衰竭的相關(guān)文獻。檢索時限均為建庫至2023年5月，對獲得的相關(guān)文獻進行篩選并提取匯總納入研究的差異代謝物，采用人類代謝組學數(shù)據(jù)庫（HMDB）、有機小分子生物活性數(shù)據(jù)（PubChem）、京都基因與基因組百科全書（KEGG）對代謝物進行分子注釋，使用 Metabo Analyst 5.0網(wǎng)絡(luò)軟件對代謝產(chǎn)物路徑進行KEGG富集分析。結(jié)果：共納入11篇文獻，涉及中藥復(fù)方如芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、心陽片、心復(fù)康口服液、加參方、益心舒膠囊、七味強心1號，篩選出變量投影重要性 （VIP）＞1及P＜0.05的差異代謝產(chǎn)物共115種，進行通路富集分析發(fā)現(xiàn)14條P＜0.05的代謝通路，可作為益氣活血類中藥復(fù)方治療心力衰竭的代謝通路。結(jié)論：益氣活血類中藥復(fù)方可改善慢性心力衰竭病人或大鼠的心肌代謝物紊亂，其治療心力衰竭的作用機制可能與調(diào)節(jié)氨基酸代謝（如丙氨酸、苯丙氨酸）、糖代謝（如乳酸）、脂代謝（如溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰肌醇）及改善心肌能量代謝有關(guān)。

關(guān)鍵詞" 心力衰竭；代謝組學；益氣活血；中藥復(fù)方；生物標志物；作用機制

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.002

Mechanism of Traditional Chinese Medicine Compound for Benefiting Qi and Activating Blood Circulation for Treating Chronic Heart Failure Based on Metabolomics Technique

ZHANG Xiao1，2， WANG Dongling2， LIU Jiangang1

1.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， National Center for Clinical Cardiovascular Disease of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100091， China; 2.Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China

Corresponding Author" LIU Jiangang， E-mail： liujiangang2002@sina.com

Abstract" Objective：To explore the biomarkers and metabolic pathways involved in the treatment of chronic heart failure by traditional Chinese medicine（TCM） compound for benefiting Qi and activating blood circulation based on metabolomics technique，providing scientific basis for the efficacy evaluation，adverse reaction evaluation and clinical application of pharmacokinetics in the treatment of chronic heart failure with TCM.Methods：The relevant literatures of the treatment of heart failure by compound for benefiting Qi and activating blood circulation" were retrieved from China National Knowledge Infrastructure（CNKI） database，Wanfang，VIP，China Biomedical Literature Service System（SinoMed），PubMed，EMbase，Web of Science core database，and the Cochrane Library.The time limit of the search was from the establishment of the library to May 2023.The relevant literature obtained was screened and the differential metabolites included in the study were extracted and summarised，the metabolites were molecularly annotated using Human Metabolome Database（HMDB），PubChem and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）.The metabolites were analysed using the Metabo Analyst 5.0 web software for KEGG enrichment analysis of metabolite pathways.Results：A total of 11 literatures were included，involving Qiliqiangxin Capsules，Qishenyiqi Drops Pills，Xin Yang Tablets，Xin Fukang Oral Liquid，Jia Sheng Formula，Yi Xin Shu Capsules，and Qiweiqiangxin No.1.A total of 115 differential metabolites were screened out with VIP＞1 and P＜0.05.Pathway enrichment analysis was performed.There were 14 metabolic pathways with P values less than 0.05，which could be used as a beneficial Chinese medicinal herb for" the treatment of heart failure.Conclusion：The TCM compound with benefiting Qi and activating blood circulation can significantly improve myocardial metabolite disorders in chronic heart failure patients or rats，and its mechanism of action may be related to the regulation of amino acid metabolism（e.g.，alanine，phenylalanine），glucose metabolism（e.g.，lactic acid），lipid metabolism（e.g.，lysophosphatidylcholine，lysophosphatidylinositol），and the improvement of cardioenergetic metabolism.

Keywords" heart failure;metabolomics; benefiting Qi and activating blood circulation; traditional Chinese medicine compound; biomarkers; mechanism

基金項目" 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院再立項課題（No.ZLX15-105）

作者單位" 1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，國家中醫(yī)臨床心血管病醫(yī)學研究中心（北京100091）；2.中國中醫(yī)科學院研究生院（北京100700）

通訊作者" "劉劍剛，E-mail：liujiangang2002@sina.com

引用信息" 張嘯，王冬凌，劉劍剛.基于代謝組學技術(shù)分析益氣活血中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的作用機制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4235-4243.

心力衰竭是由于心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致靜息或運動時心內(nèi)壓升高、心排血量不足，出現(xiàn)如呼吸困難、腳踝腫脹、疲勞等癥狀，或伴有頸靜脈壓升高、肺濕啰音和外周水腫等體征，是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段［1］。由于人口老齡化、全球人口增長和確診后存活率的提高，心力衰竭病人的絕對數(shù)一直在增加，在年齡＜55歲的病人和＞85歲的病人中，發(fā)病率保持穩(wěn)定或增加，而到目前為止，這些群體被排除在大多數(shù)治療指南所基于的隨機對照試驗之外［2］。慢性心力衰竭歸屬于中醫(yī)學“心衰病”范疇，中醫(yī)病機屬本虛標實，本虛為氣、血、陰、陽虧虛，以氣虛為主，標實以血瘀為主，在治療上推薦使用益氣活血類中藥復(fù)方，包括補陽還五湯或芪參益氣滴丸［3］。

代謝組學是一種質(zhì)譜和磁共振等方法，對生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物進行高通量分析、鑒定和定量的科學，旨在研究生物體代謝過程中發(fā)生的各種化學反應(yīng)，以及這些反應(yīng)對生命體征和健康狀態(tài)的影響，可以幫助人們更好地理解疾病的發(fā)生和發(fā)展機制，優(yōu)化治療方案，并加速新藥的研發(fā)。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)不斷發(fā)展和新興儀器設(shè)備的出現(xiàn)，包括數(shù)據(jù)處理、多組學分析、新型檢測技術(shù)等，代謝組學在中醫(yī)藥領(lǐng)域也取得了許多創(chuàng)新性研究成果［4］。本研究歸納了近年來利用代謝組學技術(shù)探索益氣活血類中藥治療慢性心力衰竭的作用機制，通過這些研究分析治療組和對照組的代謝物差異，進行相關(guān)的生物信息學歸類和探索生物標志物，從分子水平探究益氣活血類中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的機制，為慢性心力衰竭益氣活血類中藥復(fù)方治療的研究提供科學依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 數(shù)據(jù)來源和檢索策略

從中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、EMbase、Web of Science核心數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Library中檢索采用代謝組學方法研究中藥復(fù)方治療心力衰竭的相關(guān)文獻，檢索時限均為建庫至2023年5月。中文檢索詞：代謝組學、心衰、心力衰竭、心功能不全、方、劑、丸、散、片、液、膠囊、顆粒、湯、中成藥、中藥、中醫(yī)、中西醫(yī)；英文檢索詞：metabonomics、metabolomics、metabolic profiling、heart failure、cardiac failure、heart decompensation、myocardial failure、Chinese patent drug、Chinese patent medicine、Chinese Medicine、Zhong Yi Xue。本研究獲得中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2023XLA112-2）。

1.2" 文獻選擇標準

對檢索獲得的相關(guān)文獻進行篩選并提取資料，首先閱讀文獻題目及摘要，排除明顯不相關(guān)文獻后，再進一步閱讀全文，以確定是否最終納入。

1.2.1" 納入標準

文獻形式包括學術(shù)期刊、學位論文、會議論文等；使用益氣活血類中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的研究；采用代謝組學的研究方法；可獲取全文或完整數(shù)據(jù)。

1.2.2" 排除標準

重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述、系統(tǒng)評價、個案報道；實驗設(shè)計對照組別不完善。

1.3" 代謝產(chǎn)物及信號通路的確定

對納入研究中的差異性代謝物進行匯總統(tǒng)計，重復(fù)代謝產(chǎn)物僅收錄1次。代謝產(chǎn)物的名稱通過在人類代謝組學數(shù)據(jù)庫（HMDB）、有機小分子生物活性數(shù)據(jù)（PubChem）、京都基因與基因組百科全書（KEGG）數(shù)據(jù)庫檢索校正，使用Metabo Analyst 5.0網(wǎng)絡(luò)軟件對代謝產(chǎn)物路徑進行可視化分析。

2" 結(jié)" 果

2.1" 文獻檢索及納入研究的基本特征

通過數(shù)據(jù)庫檢索共獲得文獻390篇，其中知網(wǎng)110篇，萬方125篇，維普23篇，SinoMed 52篇，PubMed 21篇，EMbase 23篇，Web of Science數(shù)據(jù)庫31篇，the Cochrane Library 5篇，排除重復(fù)發(fā)表、綜述、系統(tǒng)評價、個案報道、實驗設(shè)計對照組別不完善及無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全的文獻，最后有11項研究被納入。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2" 代謝產(chǎn)物

納入的11項研究分別從病人（血漿）及大鼠（心肌組織、血漿、血清、糞便、尿液）的角度對代謝產(chǎn)物進行了分析，選擇變量投影重要性 （VIP）＞1及P＜0.05的差異代謝產(chǎn)物共115種，其中以人為研究對象有21種代謝產(chǎn)物被納入，以大鼠為研究對象則有94種代謝產(chǎn)物被納入，在HMDB、PubChem和KEGG數(shù)據(jù)庫檢索校正，相應(yīng)的分子式及ID號見表2。

2.3" 信號通路的確定

利用Metabo Analyst 5.0分別對人和大鼠兩個不同物種的代謝物進行生物代謝通路分析，篩選P＜0.05及Impact＞0的代謝通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，94個代謝產(chǎn)物主要參與了7條代謝路徑見表3（物種為大鼠）；21個代謝產(chǎn)物主要參與了3條代謝路徑見表4（物種為人）；對115個代謝產(chǎn)物進行通路富集分析，納入P＜0.05的代謝通路共14條見表 5（物種為人和大鼠）。詳見表3～表5。

3" 討" 論

代謝組學是研究生物體內(nèi)代謝物質(zhì)的整體組成和動態(tài)變化，以及代謝過程的調(diào)控機制和與生物學、環(huán)境等因素之間關(guān)系的學科，已經(jīng)成為研究心力衰竭的新興技術(shù)，可以通過分析心力衰竭病人不同階段的生物標志物以及代謝通路的變化，來研究心力衰竭的發(fā)病機制、臨床預(yù)后和治療效果等。本研究納入11篇采用代謝組學技術(shù)討論益氣活血類中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的文獻，涉及代謝組學技術(shù)有GC-MS、1H NMR、LC-MS、UPLC-Q-TOF/MS及LC-Q-TOF-MS/MS。GC-MS是基于氣相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用進行分析的一種技術(shù)，主要用于分析揮發(fā)性化合物［16］；1H NMR利用磁共振原理測量樣品中氫原子對外加磁場的響應(yīng)來完成代謝物分析，適用于水溶液和含有少量其他雜質(zhì)的樣品［17］；LC-MS是一種液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用的分析技術(shù)，常用于分析非揮發(fā)性化合物，依賴于樣品中待檢測的分子分離后進入質(zhì)譜儀進行鑒定和定量［18］；UPLC-Q-TOF/MS及LC-QTOF-MS/MS結(jié)合了液相色譜和四極桿飛行時間高分辨質(zhì)譜的優(yōu)勢，可以提供更快、更準確和更全面的代謝組分析結(jié)果［19］。不同的代謝組學技術(shù)通常會檢測到不同的代謝物，并且會對代謝物在樣品中的測量值和準確度產(chǎn)生影響。因此，使用不同的代謝組學技術(shù)可能會導(dǎo)致略微不同的結(jié)果，這可能是同一復(fù)方制劑經(jīng)過代謝組學測定卻產(chǎn)生不同結(jié)果的原因之一。在最終納入的針對心復(fù)康口服液的研究中，王歡等［10］及王麗昀等［11］采用心肌梗死后心力衰竭的大鼠模型并采集大鼠的血漿樣本進行代謝組學測定，不同的是分別采用了GC-MS及1H NMR技術(shù)，最終測定的代謝產(chǎn)物有較大差異，GC-MS技術(shù)測定結(jié)果顯示，經(jīng)心復(fù)康口服液治療后，大鼠血漿中葡萄糖、極低密度脂蛋白濃度升高，3-羥基丁酸濃度降低，而經(jīng)1H NMR技術(shù)分析則發(fā)現(xiàn)十八烷烯酸（油酸）含量升高，苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、琥珀酸、谷氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸等含量下降。當然實驗過程中具體細節(jié)不同可能也會造成結(jié)果的差異，但代謝組學技術(shù)的選擇對差異代謝物測量結(jié)果也產(chǎn)生了一定影響。

藥物代謝組學可以確定復(fù)方中藥治療后心力衰竭相互作用產(chǎn)生的代謝表型，更準確、高效地進行藥效學評價。本研究最終納入的中藥復(fù)方有芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、心陽片、心復(fù)康口服液、加參方、益心舒膠囊及七味強心1號，并從中篩選出115個代謝產(chǎn)物，找到7條物種為大鼠的代謝路徑：丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝（alanine，aspartate and glutamate metabolism），D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝（D-glutamine and D-glutamate metabolism），卟啉和葉綠素代謝（porphyrin and chlorophyll metabolism），精氨酸生物合成（arginine biosynthesis），甘油磷脂代謝（glycerophospholipid metabolism），煙酸和煙酰胺代謝（nicotinate and nicotinamide metabolism），精氨酸和脯氨酸代謝（arginine and proline metabolism）；3條物種為人的代謝路徑：甘油磷脂代謝（glycerophospholipid metabolism），苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸的生物合成（phenylalanine，tyrosine and tryptophan biosynthesis），苯丙氨酸代謝（phenylalanine metabolism）；對115種代謝產(chǎn)物進行通路富集分析發(fā)現(xiàn)共涉及14條代謝通路，分別為丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝（alanine，aspartate and glutamate metabolism），氨?；?tRNA生物合成（aminoacyl-tRNA biosynthesis），丁酸代謝（butanoate metabolism），D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝（D-glutamine and D-glutamate metabolism），氮代謝（nitrogen metabolism），卟啉和葉綠素代謝（porphyrin and chlorophyll metabolism），乙醛酸和二羧酸代謝（glyoxylate and dicarboxylate metabolism），精氨酸生物合成（arginine biosynthesis），不飽和脂肪酸的生物合成（biosynthesis of unsaturated fatty acids），煙酸和煙酰胺代謝（nicotinate and nicotinamide metabolism），精氨酸和脯氨酸代謝（arginine and proline metabolism），組氨酸代謝（histidine metabolism），新霉素、卡那霉素和慶大霉素生物合成（neomycin，kanamycin and gentamicin biosynthesis），淀粉和蔗糖代謝（starch and sucrose metabolism）。

心臟收縮舒張功能依賴于底物利用、氧化磷酸化和高能磷酸鹽代謝，能量水平降低可抑制鈣內(nèi)流，并通過減少磷蛋白的磷酸化來減少肌漿鈣的再攝取，影響心臟正常功能，故心肌細胞能量代謝紊亂是心力衰竭的一個重要分子生物學基礎(chǔ)［20］。針對能量代謝途徑的藥理學靶向正在成為一種新的治療方法，改善心臟能量代謝可以提高心臟效率，減少能量赤字，從而增強心功能。本研究旨在總結(jié)基于代謝組學并采用益氣活血類中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭的文獻，以探尋其可能作用的代謝通路或藥理機制，以期為中醫(yī)藥治療提供科學和理論依據(jù)。在脂質(zhì)代謝方面，溶血磷脂酰膽堿（LPC）可以通過肝臟中酯化酶或磷酸化酶及膽囊酯酶轉(zhuǎn)化為磷脂酰膽堿（PC），且在自體趨化蛋白的作用下，LPC可被降解并產(chǎn)生溶血磷脂酰肌醇（LPA），LPA又通過肝臟和腸道中的磷酸化酶促使LPC轉(zhuǎn)化為LPA［21］。其中LPC被認為是氧化損傷低密度脂蛋白的主要活性成分之一，在動脈硬化和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用［22］，而LPA可通過誘導(dǎo)活性氧自由基（ROS）的產(chǎn)生和抗氧化酶的抑制來影響線粒體功能，進而促進心肌細胞凋亡，增加心血管疾病的風險［23］。研究表明，心力衰竭病人LPC及LPA水平明顯升高，在應(yīng)用芪藶強心膠囊及七味強心1號方后治療后LPC及LPA水平明顯下降［6，15］。在氨基酸代謝及糖代謝方面，一項研究對515名受試者進行了基于質(zhì)譜學的血漿代謝物分析，發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸等代謝物在慢性心力衰竭的診斷上具有與腦鈉肽（BNP）相似的價值［24］。另一項研究招募了115例心力衰竭病人和37名健康者，測定左心室射血分數(shù)（LVEF）、血漿苯丙氨酸、C反應(yīng)蛋白并對病人進行了為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸水平與C反應(yīng)蛋白水平及慢性心力衰竭的病死率呈正相關(guān)。即苯丙氨酸與炎癥反應(yīng)相關(guān)，且對心力衰竭危重病人的死亡率具有預(yù)測作用［25］。乳酸是糖酵解的中間產(chǎn)物之一，當細胞內(nèi)缺氧或氧供應(yīng)不足時，細胞內(nèi)的三磷酸腺苷（ATP）合成受到影響，導(dǎo)致葡萄糖糖酵解的產(chǎn)物變?yōu)槿樗?。在心力衰竭病人中，心臟的收縮功能降低，血液流動受阻，血液中氧氣供應(yīng)不足，會導(dǎo)致乳酸生成增加。乳酸水平升高可能意味著心肌缺氧、代謝障礙、能量供應(yīng)不足等，影響心肌的功能，故乳酸可作為一種生物指標，用于評估心力衰竭的嚴重程度［26］。王娟等［27］利用1H NMR技術(shù)研究心力衰竭中血瘀證與非血瘀證的代謝差異，發(fā)現(xiàn)心力衰竭血瘀證病人較心力衰竭非血瘀證病人的乳酸、丙氨酸等含量升高，葡萄糖、組氨酸等含量降低。王麗昀等［11］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，心復(fù)康口服液可一定程度降低心肌梗死后心力衰竭大鼠的丙氨酸、苯丙氨酸水平，改善心肌能量代謝、氨基酸代謝和脂肪酸代謝。陳靜［9］納入65例慢性心力衰竭的病人，對其中34例病人進行益氣活血類制劑（黃芪60 g，黨參15 g，丹參15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，紅花10 g）治療后進行代謝組學測定，發(fā)現(xiàn)益氣活血類制劑可降低乳糖及苯丙氨酸水平。

本研究總結(jié)了包括LPC、LPA、丙氨酸、苯丙氨酸、乳酸等在內(nèi)的與益氣活血類中藥復(fù)方治療慢性心力衰竭相關(guān)的差異代謝產(chǎn)物及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝，甘油磷脂代謝等代謝通路，對明確益氣活血類中藥復(fù)方多成分、多靶點的作用產(chǎn)生積極影響。但納入的研究也存在一些問題：1）代謝組學主要檢測最下游的代謝產(chǎn)物，受多種因素影響，缺乏特異性，需要與其他組學技術(shù)、分子生物學或影像學手段聯(lián)用，才能使獲得的數(shù)據(jù)更具說服力，故應(yīng)把代謝組學數(shù)據(jù)和蛋白組學、轉(zhuǎn)錄組學等其他數(shù)據(jù)整合在一起，這樣才能給出較為準確的生物學功能解釋。2）代謝組學的研究工具以及所采集病人或動物的樣本種類具有較大差異，對于研究結(jié)果具有一定的干擾，而目前尚未有統(tǒng)一、具有普適性的研究方法出現(xiàn)。實驗的物種種類、樣本種類、采集時間、采集部位等因素均具有一定的影響，獲得的差異代謝物結(jié)果也有不同，在納入的11篇研究中有2篇研究是采集病人血漿，剩余9篇研究物種為大鼠，實驗樣本涵蓋了血清、血漿、尿液、糞便、心肌組織，所以出現(xiàn)了同一種代謝產(chǎn)物具有相反的變化趨勢的情況，如本研究中七味強心1號方采用血漿樣本測定的PC（18∶1/20∶3）呈下降趨勢，而用心肌組織測定的PC（18∶1 /20∶3）卻呈現(xiàn)上升趨勢。3）在納入的代謝組學研究中，并未明顯區(qū)分射血分數(shù)降低型心力衰竭及射血分數(shù)保留型心力衰竭的代謝改變，而已有研究顯示，射血分數(shù)降低型心力衰竭及射血分數(shù)保留型心力衰竭的心臟能量代謝變化并不相同［28］。4）目前代謝組學在中醫(yī)藥作用靶點及中醫(yī)證候鑒別方面應(yīng)用廣泛，但樣本量較小，尤其在證候鑒別方面難以探尋出差異代謝產(chǎn)物，陳靜［9］運用1H NMR進行心力衰竭氣虛血瘀證和氣虛證病人代謝產(chǎn)物的測定，結(jié)果并不理想。針對中藥復(fù)方和慢性心力衰竭的特點，今后通過多組學協(xié)同的方針，聯(lián)合基因組學、蛋白質(zhì)組學、脂質(zhì)組學等各自的優(yōu)勢以及數(shù)字化多維度進行人工智能探索，為今后精準用藥研究提供更嚴謹、更全面的科學闡釋，使數(shù)據(jù)信息更客觀和數(shù)據(jù)分析更加準確。

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（收稿日期：2024-01-03）

（本文編輯郭懷?。?/p>