黃芪五藤湯治療氣虛絡(luò)阻證活動期類風濕關(guān)節(jié)炎患者效果及其對巨噬細胞極化的影響

【摘要】 目的：分析黃芪五藤湯治療氣虛絡(luò)阻證活動期類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的臨床效果及其對巨噬細胞極化的影響。方法：選取2021年5月—2023年11月在新余市中醫(yī)院就診的80例氣虛絡(luò)阻證活動期RA患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（40例）和對照組（40例）。對照組給予常規(guī)的西醫(yī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用黃芪五藤湯，連續(xù)治療12周。對比兩組中醫(yī)癥候積分、RA相關(guān)指標水平[血清類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、血漿紅細胞沉降率（ESR）、血清C反應(yīng)蛋白（CRP）]、巨噬細胞標志物的表達[CD80、CD86、CD163、CD206]及生活質(zhì)量評分。結(jié)果：兩組治療后的生活質(zhì)量各項評分均比治療前高，中醫(yī)癥候積分、RF、抗CCP抗體、ESR、CRP和CD80、CD86、CD163、CD206表達水平均低于治療前（Plt;0.05）。治療后，觀察組的生活質(zhì)量各項評分均比對照組高，中醫(yī)癥候積分、RF、抗CCP抗體、ESR、CRP和CD80、CD86、CD163、CD206表達水平均低于對照組（Plt;0.05）。結(jié)論：針對活動期RA患者，結(jié)合西醫(yī)治療使用黃芪五藤湯治療氣虛絡(luò)阻證明顯可以緩解相關(guān)癥狀，可顯著減低RA相關(guān)指標水平，提高生活質(zhì)量，抑制相關(guān)巨噬細胞標志物的表達水平。

【關(guān)鍵詞】 黃芪五藤湯 氣虛絡(luò)阻證 活動期類風濕關(guān)節(jié)炎 巨噬細胞極化

Effect of Huangqi Wuteng Decoction in the Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis in Active Stage of Qi-deficiency and Collateral Obstruction Syndrome and Its Effect on Macrophage Polarization/FU Hui， HU Linfei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -151

[Abstract] Objective： To analyze the clinical effect of Huangqi Wuteng Decoction on patients with rheumatoid arthritis （RA） in active stage of Qi-deficiency and collateral obstruction syndrome and its influence on macrophage polarization. Method： A total of 80 patients with RA in active stage of Qi-deficiency and collateral obstruction syndrome who were treated in Xinyu Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2021 to November 2023 were selected as the research objects. They were divided into observation group （40 cases） and control group （40 cases） according to random number table method. The control group was treated with routine western medicine， while the observation group was treated with Huangqi Wuteng Decoction on the basis of the control group. The treatment was continued for 12 weeks. The TCM symptoms score， RA related indicators [serum rheumatoid factor （RF）， anti-cyclic citrullinated peptide antibody （anti-CCP）， plasma erythrocyte sedimentation rate （ESR）， serum C reactive protein （CRP）]， expression of macrophage markers （CD80， CD86， CD163， CD206） and quality of life scores were compared between the two groups. Result： The quality of life scores in both groups after treatment were higher than those before treatment， and the TCM syndrome scores， RF， anti-CCP， ESR， CRP and the expression levels of CD80， CD86， CD163 and CD206 were lower than those before treatment （Plt;0.05）. After treatment， the quality of life scores of the observation group were higher than those of the control group， and the TCM syndrome score， RF， anti-CCP， ESR， CRP and the expression levels of CD80， CD86， CD163 and CD206 were lower than those of the control group （Plt;0.05）. Conclusion： For patients with RA in active stage， combined with western medicine， the use of Huangqi Wuteng Decoction in the treatment of Qi-deficiency and collateral obstruction syndrome can obviously alleviate the relevant symptoms， significantly reduce the levels of RA related indicators， improve the quality of life， and inhibit the expression levels of related macrophage markers.

[Key words] Huangqi Wuteng Decoction Qi-deficiency and collateral obstruction syndrome Active rheumatoid arthritis Macrophage polarization

First-author's address： Department of Pharmacy， Xinyu Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xinyu 338025， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.035

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性關(guān)節(jié)病，其病理變化表現(xiàn)為血管翳形成、軟骨及骨侵蝕、滑膜細胞增生等[1-2]。根據(jù)世界相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，RA的患病人群占據(jù)0.73%～0.78%，而在中國RA的患病率占據(jù)0.42%[3-4]。在西醫(yī)上，RA主要是使用抗風濕藥、非甾體抗炎藥等治療，已有相關(guān)研究顯示中西醫(yī)聯(lián)合治療在提高臨床療效、生存質(zhì)量等明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療[5-6]。RA在中醫(yī)理論中屬于“痹證”“痹病”的范疇，中晚期的RA患者常表現(xiàn)為本虛標實兩證同見，因此，氣虛絡(luò)阻證是指機體同時出現(xiàn)瘀血證、氣虛證和的病理征象，在臨床上常見于中晚期的RA患者。中藥方劑根據(jù)雷公藤、黃芪、青風藤、雞血藤、絡(luò)石藤、海風藤、當歸、紅花、甘草組成黃芪五藤湯，符合氣虛絡(luò)阻證RA患者病機。但是黃芪五藤湯對RA患者具體機制的影響目前仍不明確，因此本研究以期改善患者病情癥狀，探索中藥黃芪五藤湯在治療RA疾病方面的作用，并進一步了解黃芪五藤湯作用于巨噬細胞極化的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2021年5月—2023年11月選取80例在新余市中醫(yī)院收治的氣虛絡(luò)阻證活動期RA患者作為研究對象。（1）納入標準：①符合《最新RA分類標準和評分系統(tǒng)》關(guān)于RA的診斷標準；②符合歐洲風濕病防治聯(lián)合會（EULAR）于2010年頒布的關(guān)于RA活動期診斷標準；③氣虛絡(luò)阻證診斷符合《類風濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》；④年齡18～75歲。（2）排除標準：①最近4周內(nèi)用過治療關(guān)節(jié)炎效果的藥物；②合并其他系統(tǒng)如腫瘤、感染等疾病；③關(guān)節(jié)畸形嚴重；④臨床資料不全；⑤依從性差。本研究經(jīng)新余市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或患者家屬知情同意本研究且均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均連續(xù)用藥治療12周。（1）對照組：給予常規(guī)西醫(yī)治療，口服甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22022674，規(guī)格：2.5 mg），10 mg/次，1次/d，1周服用1次；口服甲氨蝶呤次日口服葉酸片（生產(chǎn)廠家：河北冀衡藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20234494，規(guī)格：5 mg），10 mg/次，1次/d；溫水送服塞來昔布膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20223814，規(guī)格：0.2 g），0.2 g/次，2次/d，根據(jù)患者關(guān)節(jié)腫痛等相關(guān)癥狀進行逐漸減量。（2）觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，使用黃芪五藤湯進行治療，中藥方劑組成為甘草6 g，雷公藤3 g，黃芪30 g，海風10 g，紅花5 g，青風藤、當歸10 g，雞血藤30 g，絡(luò)石藤10 g。水煎300 mL，分早、晚兩次服用，1劑/d。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）中醫(yī)癥候積分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中出現(xiàn)肌膚甲錯、出汗、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)屈伸不利等相關(guān)癥狀分為主癥癥狀和次癥癥狀，其中主癥按照無、輕、中、重分別以0、3、6、9分計分，次癥以0、2、4、6分計分。（2）RA相關(guān)指標水平。使用免疫透射比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP），抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗體）、血清類風濕因子（rheumatoid factor，RF）使用Elisa法進行檢測，血漿紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）使用魏氏法檢測。（3）巨噬細胞標志物表達。使用流式細胞儀檢測兩組患者治療前后巨噬細胞標志物CD80、CD86、CD163、CD206的表達。（4）生活質(zhì)量評分。采取健康調(diào)查簡表（the MOS item short form health survey，SF-36）評價治療前后的生活質(zhì)量，得分與生活質(zhì)量成正比。分為生理職能、情感職能、生理功能、社會功能、軀體疼痛、心理健康、精神健康和精力8個維度內(nèi)容，總分均為100分。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例（%）表示，行字2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組年齡36～65歲，平均（48.25±9.52）歲；男18例，女22例；關(guān)節(jié)功能分級，Ⅰ級11例，Ⅱ級19例，Ⅲ級10例；病程32～47個月，平均（40.32±3.00）個月。對照組年齡35～67歲，平均（49.74±9.27）歲；男23例，女17例；關(guān)節(jié)功能分級，Ⅰ級12例，Ⅱ級20例，Ⅲ級8例；病程32～48個月，平均（39.64±4.08）個月。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組中醫(yī)癥候積分比較

治療前對照組和觀察組中醫(yī)癥候積分分別為（25.17±5.26）分和（26.15±5.32）分，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組中醫(yī)癥候積分為（8.25±1.75）分，低于對照組的（12.38±2.44）分（t=8.699，Plt;0.05），且兩組均較治療前降低（Plt;0.05）。

2.3 兩組RA相關(guān)指標水平比較

兩組治療前的RA相關(guān)指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的RF、抗CCP抗體、ESR、CRP水平均下降，且與對照組比較，觀察組的RF、抗CCP抗體、ESR、CRP水平均更低（Plt;0.05）。見表1。

2.4 兩組巨噬細胞標志物表達比較

兩組治療前的巨噬細胞標志物表達比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的CD80、CD86、CD163、CD206表達水平均降低；與對照組比較，觀察組的CD80、CD86、CD163、CD206表達水平均更低（Plt;0.05）。見表2。

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

兩組治療前生活質(zhì)量各項評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量各項評分均升高，且與對照組比較，觀察組生活質(zhì)量各項評分均更高（Plt;0.05）。見表3。

3 討論

3.1 現(xiàn)狀

RA是可以累及多個系統(tǒng)病變的疾病，會導(dǎo)致嚴重降低機體功能和生活質(zhì)量，還增加了致殘率、死亡率，但是也有部分患者是因為其他系統(tǒng)病變導(dǎo)致死亡[7]。RA患病人數(shù)為全球總?cè)丝诘?.3%～1.2%，好發(fā)年齡為30～50歲，且發(fā)病率隨年齡增長而增加[8-10]。根據(jù)既往研究，免疫系統(tǒng)失衡可能是RA的病理機制之一，目前有研究表明巨噬細胞極化機制在RA發(fā)病發(fā)展中占據(jù)重要地位[11-12]。因此，本課題提出黃芪五藤湯可通過影響巨噬細胞極化，改善氣虛絡(luò)阻證活動期RA患者療效的假說。

3.2 研究結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，相較于治療前，兩組治療后的中醫(yī)癥候積分、RF、抗CCP抗體、ESR、CRP和CD80、CD86、CD163、CD206表達水平均降低，生活質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容得分均有所提高；相較于對照組，觀察組的各巨噬細胞標志物表達水平處于更低水平。在RA活動期，由于骨細胞的過度氧化現(xiàn)象推動了軟骨的進一步吸收，炎癥反應(yīng)增強，軟骨損傷加重[13-14]。

巨噬細胞發(fā)生極化現(xiàn)象是導(dǎo)致RA惡化的重要機制之一，由于炎性反應(yīng)導(dǎo)致骨遭到破壞，大批巨噬細胞相繼激活引起關(guān)節(jié)晨僵、滑膜炎癥的現(xiàn)象[15-17]?；輹云G等[18]研究成果表明，在相關(guān)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用黃芪五藤湯進行治療，可以明顯改善患者的相關(guān)臨床病癥，這與本研究結(jié)果相似，說明加用黃芪五藤湯在臨床上療效更佳，可能是通過抑制相關(guān)巨噬細胞標志物的表達水平，阻斷活動期T細胞的激活狀態(tài)來達到治療效果。

3.3 黃芪五藤湯的作用

“體虛腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也”，這是嚴用和撰寫的《濟生方·痹》醫(yī)論中有相關(guān)痹證記載句子[19]。中醫(yī)中RA的病理機制分為本虛和標實兩個方面闡述：標實，氣機不暢導(dǎo)致阻滯機體經(jīng)絡(luò)，以至于體內(nèi)關(guān)節(jié)筋肉津液代謝障礙；本虛，主要是外邪入侵、腠理疏緩而引起，需要根據(jù)氣血不足、肝腎虧損進行調(diào)理。因此，祛風除濕、益氣通絡(luò)是RA的中醫(yī)治療方法。黃芪五藤湯成分中，君藥為黃芪，《本經(jīng)》言黃芪“補虛”，即補正氣之虛，《湯液本草》中記載黃芪為“足少陰、命門”。都指出黃芪歸肺脾經(jīng)，可升陽固表，補中益氣[20-21]；其雞血藤、雷公藤、青風藤、絡(luò)石藤、海風藤共為臣藥，海風藤、青風藤、絡(luò)石藤三者可以協(xié)同發(fā)揮舒緩風寒濕邪的療效；雷公藤具有止痛、消腫的功效；雞血藤可以活血通絡(luò)；紅花可以輔助雞血藤一起發(fā)揮通暢血脈、消散瘀滯的療效；黃芪、當歸合用可以活血通絡(luò)、除痹止痛，同時加以甘草緩和藥性，方劑協(xié)作發(fā)揮祛風除濕、益氣通絡(luò)的作用。因此黃芪五藤湯適用于RA氣虛絡(luò)阻證患者。

綜上所述，針對氣虛絡(luò)阻證活動期RA患者，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合黃芪五藤湯進行治療能夠明顯促進臨床相關(guān)癥狀表現(xiàn)，提高生活質(zhì)量，還可抑制相關(guān)巨噬細胞標志物的表達水平。

參考文獻

[1]周盼，陳幸，曾辰，等.SUMO化修飾與細胞遷移和侵襲[J].生命科學，2019，31（7）：678-685.

[2]韓秋憶，張焱，陳廣潔.IL-38及其與類風濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進展[J].細胞與分子免疫學雜志，2020，36（4）：365-369.

[3] ALMUTAIRI K，NOSSENT J，PREEN D，et al.The global prevalence of rheumatoid arthritis：a meta-analysis based on a systematic review[J].Rheumatol Int，2021，41（5）：863-877.

[4]陶慶文，王金平，徐愿，等.類風濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)療質(zhì)量控制指標專家共識（2021年版）[J].中日友好醫(yī)院學報，2021，35（1）：12-15.

[5]謝志敏，吳德鴻，劉東洋，等.中西醫(yī)結(jié)合治療類風濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性的系統(tǒng)評價[J].中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（2）：290-296.

[6]劉秀嬋.中西醫(yī)治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床進展[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2024，43（3）：152-153.

[7] DAVIS JOHN M.Rheumatoid arthritis：a severe disease that preventive approaches would greatly benefit[J].Clin Ther，2019，41（7）：1240-1245.

[8] HOLMQVIST M，LJUNG L，ASKLING J.Mortality following new-onset rheumatoid arthritis：has modern rheumatology had an impact？[J].Ann Rheum Dis，2018，77（1）：85-91.

[9] DEAL C L，MEENAN R F，GOLDENBERG D L，et al.The clinical features of elderly-onset rheumatoid arthritis.A comparison with younger-onset disease of similar duration[J].Arthritis Rheum，1985，28（9）：987-994.

[10] SYMMONS D P，BARRETT E M，BANKHEAD C R，et al.The incidence of rheumatoid arthritis in the United Kingdom：results from the Norfolk Arthritis Register[J].Br J Rheumatol，1994，33（8）：735-739.

[11]段志豪，周游，李世剛，等.中藥及其活性成分改善RA軟骨破壞的作用機制研究進展[J].中國藥房，2023，34（7）：892-896.

[12]王成，袁君，郭彥玎，等.艾灸“足三里”對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎與類風濕性關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜巨噬細胞極化的影響的比較研究[J].針刺研究，2023，48（10）：993-1000.

[13]王丹，黃健，陳彩霞，等.類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清HMGB1與疾病活動性、炎性因子及臨床指標的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代免疫學，2021，41（2）：144-147.

[14]王靜，田會東，董靜麗，等.風濕清合劑輔助治療活動期類風濕關(guān)節(jié)炎對破骨細胞分化因子、趨化因子的變化研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2022，40（9）：124-127.

[15]趙磊，萬磊，劉健，等.基于巨噬細胞炎癥極化研究新風膠囊改善類風濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥免疫反應(yīng)的機制[J].中藥藥理與臨床，2023，39（10）：70-73.

[16]李舒，萬磊，趙磊，等.黃芩清熱除痹膠囊治療類風濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察及對血清M1、M2型炎癥因子影響[J].中藥藥理與臨床，2022，38（2）：190-194.

[17]王東軼，沈俊逸，陸樂，等.巨噬細胞極化失衡與類風濕關(guān)節(jié)炎疾病活動及骨侵蝕的相關(guān)性[J].醫(yī)學研究生學報，2021，34（8）：823-828.

[18]惠曉艷，張芳，王晨，等.黃芪五藤湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關(guān)節(jié)炎氣虛絡(luò)阻證的臨床療效[J].中華中醫(yī)藥雜志，2022，37（8）：4877-4880.

[19]夏聰敏，姜泉.中醫(yī)藥防治類風濕關(guān)節(jié)炎機制研究熱點述評[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2023，29（4）：577-582.

[20]劉婭，陳永華，徐寒松，等.挖掘整理黃芪在中醫(yī)古籍中的應(yīng)用[J].中國民族民間醫(yī)藥，2023，32（6）：78-81.

[21]王鈺，李沖，宋素花，等.經(jīng)典名方黃芪湯關(guān)鍵信息考證及現(xiàn)代臨床應(yīng)用[J].中國實驗方劑學雜志，2024，30（8）：187-196.

（收稿日期：2024-05-08） （本文編輯：田婧）