兒童中應(yīng)用口服尼美舒利制劑退熱的安全性分析及療效評價(jià)

尼美舒利是臨床常用的兒童退熱藥物，既往研究發(fā)現(xiàn)尼美舒利對患兒肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的損傷較為常見，一度被稱為\"兒童奪命退燒藥\"。 2011年5月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通知，對尼美舒利的說明書進(jìn)行了修改：禁止12歲以下兒童的兒童使用。國內(nèi)對尼美舒利的使用多用于兒科退熱，該通知發(fā)布后對國內(nèi)的部分藥廠也造成了一定的損失。對于尼美舒利對兒童造成的影響目前尚不清楚，本研究對尼美舒利的藥理特性及用藥后的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了闡述，同時(shí)為家長提供了退燒藥的合理選擇。

1非甾體抗炎藥的作用機(jī)制及應(yīng)用現(xiàn)狀

病原體進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部后會導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，同時(shí)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞會釋放大量的炎癥因子，造成環(huán)氧合酶催化保內(nèi)花生四烯酸生成前列腺素。前列腺素會對患者的大腦體溫調(diào)控造成一定的影響，促使患者溫度升高，表現(xiàn)出發(fā)燒癥狀。非甾體抗炎藥物對環(huán)氧合酶具有選擇性的抑制作用，能阻礙前列腺素的生成，直接起到退燒的作用。環(huán)氧合酶包括環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2。通常抑制環(huán)氧合酶1會對胃粘膜造成傷害，導(dǎo)致患者胃出血，而抑制環(huán)氧合酶2即可起到退燒的功效。所以選擇環(huán)氧合酶2效果更強(qiáng)的藥物，環(huán)氧合酶1效果弱的藥物，能更好的起到退燒的作用。

阿司匹林作為第一代非甾體抗炎藥物，容易引發(fā)胃出血的發(fā)生。第二代甾體抗炎藥物包括布洛芬與乙酰氨基酚，布洛芬能同時(shí)抑制環(huán)氧合酶1與環(huán)氧合酶2，但其抑制環(huán)氧合酶2的作用強(qiáng)于環(huán)氧合酶1，能起到更好的抗炎、退燒及鎮(zhèn)痛作用；乙酰氨基酚也能同時(shí)抑制環(huán)氧合酶1與環(huán)氧合酶2，但不具有抗炎的租用。

現(xiàn)代藥物研究的思路是尋找靶點(diǎn)作用性更強(qiáng)、劑量使用更小的藥物，不僅治療效果更為顯著，同時(shí)不良反應(yīng)更小。尼美舒利是第三代甾體抗炎藥物，對環(huán)氧合酶2的受體靶點(diǎn)具有更強(qiáng)的選擇性，且其對環(huán)氧合酶2的抑制性相比布洛芬更強(qiáng)，能降低藥物對胃腸道的不良反應(yīng)[1]。

2尼美舒利的臨床應(yīng)用及療效

非甾體抗炎藥物種類較多，按照其有效成分且具有退熱的作用可分為以下3種：布洛芬、乙酰氨基酚與尼美舒利?，F(xiàn)階段，全球?qū)τ谛和藷崴幍奈ㄒ辉S可是乙酰氨基酚。尼美舒利在解熱鎮(zhèn)痛上具有良好的作用，其用藥時(shí)間短、藥物見效快，同時(shí)能降低胃腸道出血及消化性潰瘍的副作用，曾被一致認(rèn)為是安全性高、藥物生物利用率高的非甾體抗炎藥物。尼美舒利是1985年產(chǎn)于意大利的藥物，先后有50余個(gè)國家對其進(jìn)行使用，我國在1998年批準(zhǔn)尼美舒利上市，于2002年批準(zhǔn)其適用于兒童，于2011年通知禁止用于<12歲的兒童，而德、法、英三國則從未允許其作為兒童退熱藥物使用。

臨床上有大量資料顯示，尼美舒利相比布洛芬與乙酰氨基酚具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、解熱作用。本次研究結(jié)合了大量國內(nèi)臨床工作者的相關(guān)研究[2-3]，其中我國在使用尼美舒利與布洛芬、乙酰氨基酚的退熱效果進(jìn)行了以下比較，見圖1。由圖可知，尼美舒利退熱效果迅速，在1 h內(nèi)便可退熱，且退熱時(shí)間持續(xù)6 h，而布洛芬效果次之，乙酰氨基酚效果最差。

圖1 三種退熱藥物的療效比較

3為何在國內(nèi)禁用于兒童

2003年《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表一篇關(guān)于包括尼美舒利等非甾體抗炎藥肝毒性的Meta分析[4]，報(bào)道指出引發(fā)患兒肝毒性的主要因素為年齡，并且與年齡呈正相關(guān)。但在2007年時(shí)歐盟管理局又指出尼美舒利對肝臟造成的毒性相當(dāng)罕見，同時(shí)其藥物的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，所以對于尼美舒利的使用時(shí)間需要受到限制。

我國對藥物引發(fā)的不良反應(yīng)通常分為五類，包括非常罕見（幾率在1/10000以下）、罕見（幾率在1/10000~1/1000）、少見（幾率在1/1000~1/100）、常見（幾率在1/100~1/10）、極為常見（幾率在1/10以上）。其中尼美舒利對肝臟的毒性損傷發(fā)生率屬于非常罕見?，F(xiàn)階段使用尼美舒利造成患兒死亡的事件中并未發(fā)現(xiàn)與藥物有直接的因果關(guān)系，而主要原因在于藥物的使用劑量及使用時(shí)間。所以，尼美舒利可能會造成一定的肝臟毒性，但其發(fā)生率非常罕見，仍然可作為消炎鎮(zhèn)痛的安全用藥之一。

由于兒童與成年人存在生理上的不同，其體液比重與體面面積相比成人較高，且肝臟與腎臟發(fā)育并不成熟，所以兒童經(jīng)口服用藥后的血藥濃度通常相比成人較高，藥物的清除能力卻比成人較低，所以容易造成肝腎功能的損傷。另外幼兒的血腦屏障發(fā)育也不成熟，藥物通過血腦屏障也會對神經(jīng)中樞造成一定的損傷。所以藥物容易對患兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，使用過程中也并非減少劑量就可達(dá)到理想中的功效。

作者從2011年國內(nèi)兒科藥學(xué)會中獲悉，尼美舒利在兒童退熱治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)已經(jīng)得到國內(nèi)相關(guān)人員的重視，而SFDA也對尼美舒利的兒童用藥安全性具有較高的重視，同時(shí)還組織了相關(guān)人員對尼美舒利治療兒童退熱的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析[5]。研究對兒童口服非甾體抗炎藥物引發(fā)的腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、體溫過低進(jìn)行了研究，而對于尼美舒利的不良反應(yīng)則有待相關(guān)人員的進(jìn)一步研究。

尼美舒利在被禁用于兒童退熱藥物之前，屬于處方用藥。只有通過大量的藥物安全性證明與資料才能讓其歸到非處方藥。根據(jù)衛(wèi)生部相關(guān)規(guī)定，處方藥物必須在臨床醫(yī)師的處方調(diào)劑下才能購買并使用。但部分患者由于不良的用藥習(xí)慣，繞過醫(yī)生自行購買，在使用的過程中又違背了藥物使用的基本準(zhǔn)則，發(fā)生重復(fù)用藥與過量用藥等問題，為后期出現(xiàn)毒副反應(yīng)埋下了隱患。

綜上所述，在未得到具體的循證學(xué)證據(jù)之前，為降低患兒用藥的不良反應(yīng)，SFDA對12歲以下的兒童做出了禁止尼美舒利的使用規(guī)定。

4兒童退燒藥的選擇

在《2010年世界衛(wèi)生組織兒科用藥處方集》中將乙酰氨基酚推薦為臨床兒童退熱藥物的唯一用藥，而布洛芬主要用于中度以下的疼痛治療，同時(shí)不宜用于哮喘患者與3月以下的嬰兒。此外，目前市場上對于兒童退燒藥的種類較多，家長在給患兒用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)避免藥物的重復(fù)使用。目前較為常見的感冒藥物中均含有乙酰氨基酚，例如白加黑、三九泰諾、感冒靈等。所以，在藥物的選擇上一定要避免相同成分的藥物使用，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

通常而言，患兒由于感染引發(fā)的發(fā)熱在38.5℃以下時(shí)，屬于人體的適應(yīng)性防御反應(yīng)，對于疾病的康復(fù)是有利的，無需退熱藥物的使用。退熱藥物通常只能降低患者的體溫，而對于發(fā)燒本身不能起到根本的作用。在患兒體溫未超過38.5℃，且臨床診斷尚未明確的情況下，應(yīng)盡量為其選擇物理降溫。若長時(shí)間發(fā)熱，且溫度超過38.5℃，則應(yīng)及時(shí)就醫(yī)治療，醫(yī)務(wù)人員會根據(jù)患兒的發(fā)熱程度及具體病情進(jìn)行合理的用藥，保證了治療的最佳效果。

5結(jié)論

對于藥物在臨床中的使用金標(biāo)準(zhǔn)在于其臨床收益是否大于風(fēng)險(xiǎn)。并且在藥物的選擇上，應(yīng)該基于安全、合理且有效。不論哪一種藥物，在服用的過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)是無法避免的。但尼美舒利的研發(fā)主要作用于抗炎與鎮(zhèn)痛，并非退燒藥物的首選。尼美舒利在國內(nèi)禁止<12歲的兒童使用，其原因較多，作為臨床工作者應(yīng)該理性對待，有必要時(shí)采取相應(yīng)的措施。在提高患兒家屬進(jìn)行合理用藥的同時(shí)，還應(yīng)該對藥物的安全性進(jìn)行進(jìn)一步的改良與優(yōu)化。所以臨床為了尋找更為有效且不良反應(yīng)更少的藥物，淘汰不適合臨床的藥物是不可避免的。

參考文獻(xiàn)：

[1]TePoele，E.M.，Siedlinski，M.，AnnedePagter，P.J. et al.MBL2 and fever during neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia[J].British Journal of Haematology，2012，157(1):132-135.

[2]官志清，姚固英.尼美舒利對兒童退熱療效的50例臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2010，12(7):38.

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[4]Traversa G， Bianchi C， Da Cas R， et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. BMJ， 2003， 327(7405):18-22.

[5]梁毅，李林，曾力楠，等.兒童口服尼美舒利安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國循證兒科雜志，2011，06(3):173-182. 編輯/張燕