索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋治療既往直接抗病毒藥物治療失敗的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性

摘要：目的評估真實世界中索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋（SOF/VEL/VOX）用于既往接受直接抗病毒藥物（DAA）治療失敗的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。方法回顧性研究納入2020年6月—2023年6月于南京市第二醫(yī)院、無錫市第五人民醫(yī)院和鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院就診的既往接受DAA抗病毒治療失敗并予以SOF/VEL/VOX（400 mg/100 mg/100 mg/片，1片/d）治療12周的慢性丙型肝炎患者，觀察治療結束后12周持續(xù)病毒學應答（SVR12）情況，并評估生化學指標變化和不良反應發(fā)生情況，以評價藥物的安全性。計量資料兩組間比較采用配對t檢驗。結果共入組36例患者，非肝硬化27例，代償期肝硬化9例，既往2次及以上DAA治療失敗4例。2例患者完成治療后失訪，余34例患者（94.4%）達到SVR12。入組的36例患者中，最常見的不良事件為瘙癢、惡心、疲勞和頭痛；1例（2.78%）患者出現嚴重不良事件；未出現導致治療藥物停用或患者死亡的不良事件。結論SOF/VEL/VOX用于既往接受DAA治療失敗的丙型肝炎患者的挽救性治療有較高的SVR12，且耐受性和安全性良好。

關鍵詞：丙型肝炎，慢性；挽救療法；索磷布韋；維帕他韋；伏西瑞韋

Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in hepatitis C patients with previous direct-actingantiviral agent failure

ZHU Mengying1，YU Ping2，GE Guohong3，MA Yuqi1，FU Xiling1，CHANG Jiabao1.（1.Department of Hepatology，Nanjing Second Hospital，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210003，China；2.Department of Hepatology，Wuxi Fifth People’s Hospital，Wuxi，Jiangsu 214011，China；3.Department of Hepatology，The Third People’s Hospital of Zhenjiang，Zhenjiang，Jiangsu 212021，China）

Corresponding author：CHANG Jiabao，chang_jiabao@126.com（ORCID：0000-0003-3209-4868）

Abstract：Objective To investigate the efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasivr/voxilaprevir（SOF/VEL/VOX）in patients with HCV infection experiencing failure in previous direct-acting antiviral agent（DAA）therapy.Methods A retrospective analysis was performed for the chronic hepatitis C patients who experienced failure in previous DAA antiviral therapy and were treated with SOF/VEL/VOX（400 mg/100 mg/100 mg/tablet，1 tablet/day）for 12 weeks in Nanjing Second Hospital，Wuxi Fifth People’s Hospital，and The Third People’s Hospital of Zhenjiang from June 2020 to June 2023.Sustained virological response at 12 weeks（SVR12）was observed after the end of treatment，and the changes in biochemical parameters and the incidence rate of adverse reactions were assessed to evaluate drug safety.The paired t-test was used for comparison of continuous data between two groups.Results A total of 36 patients were enrolled，among whom there were 27 non-liver cirrhosis patients and 9 patients with compensated liver cirrhosis，and 4 patients experienced failure in the previous two or more sessions of DAA therapy.Two patients were lost to follow-up after treatment，and the remaining 34 patients（34/36，94.4%）achieved SVR12.Among the 36 patients enrolled，the most common adverse events were pruritus，nausea，fatigue，and headache，and one patient（2.78%）experienced serious adverse events；there were no adverse events that resulted in the discontinuation of therapeutic agents or the death of patients.Conclusion For chronic hepatitis C patients who experience failure in previous DAA therapy，SOF/VEL/VOX salvage therapy has a relatively high rate of SVR12，with good tolerability and safety.

Key words：Hepatitis C，Chronic；Salvage Therapy；Sofosbuvir；Velpatasvir；Voxilaprevir

隨著直接抗病毒藥物（DAA）的廣泛使用，2015—2020年全球HCV感染的流行率已從0.9%下降到0.7%，但是慢性丙型肝炎仍然是肝硬化、肝細胞癌（HCC）和肝移植的主要原因之一［1］。目前，無論是臨床試驗還是真實世界研究，DAA治療慢性丙型肝炎的持續(xù)病毒學應答（SVR）率在DAA初治患者中普遍超過95%［2-3］。雖然在DAA時代，慢性丙型肝炎的治療令人滿意，但一小部分患者對DAA初次治療無反應，使再治療策略復雜化。

索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋（SOF/VEL/VOX）是由3種作用于不同位點藥物所組成的復方片劑，適用于無肝硬化或伴代償性肝硬化的DAA治療失敗患者的挽救治療。POLARIS-1和POLARIS-4是SOF/VEL/VOX 12周方案的Ⅲ期臨床研究，對這兩項臨床研究進行匯總分析顯示，SOF/VEL/VOX對DAA治療失敗患者的總體治愈率達97%，其中，針對基因1b型和2型HCV感染者，治愈率分別高達99%和100%［4］。迄今為止，SOF/VEL/VOX已被國內外指南推薦為DAA經治失敗的HCV感染者的一線挽救治療方案［5-7］。

目前針對中國大陸人群SOF/VEL/VOX挽救治療的數據有限，本研究旨在回顧性評價真實世界中SOF/VEL/VOX用于既往接受DAA治療失敗的慢性丙型肝炎患者挽救治療的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1研究對象本回顧性研究納入2020年6月—2023年6月于南京市第二醫(yī)院、無錫市第五人民醫(yī)院和鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院接受SOF/VEL/VOX治療的慢性丙型肝炎患者。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）HCV RNA陽性，無論是否合并肝硬化、HCC；（3）既往接受過DAA治療。排除標準：（1）失代償肝硬化；（2）實體器官移植；（3）3個月內接受免疫抑制劑治療；（4）預期壽命低于12個月的終末期疾病患者。

1.2研究方法所有慢性丙型肝炎患者均口服索磷維伏片（SOF/VEL/VOX：400 mg/100 mg/100 mg，吉利德科學公司），1片/d，持續(xù)12周。患者基線資料使用治療前1個月內且離治療開始最近的檢查結果?；€、治療結束、治療結束后12周行血常規(guī)、肝功能、腎功能、HCV RNA檢測。

1.3觀察指標本研究的主要終點為獲得12周持續(xù)病毒學應答（SVR12，定義為治療結束后12周HCV RNAlt;25 IU/mL）的患者比例以及不良事件的發(fā)生率。次要終點為治療結束后AST、ALT、總膽紅素、白蛋白、血小板、血紅蛋白及血肌酐水平變化。

1.4統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料在36例因既往含NS5A抑制劑的DAA方案失敗而接受SOF/VEL/VOX治療的患者中，所有患者均符合研究條件，全部完成了12周的SOF/VEL/VOX治療，34例（94.4%）完成了12周的停藥隨訪（圖1）?；颊咂骄挲g（51.5±13.2）歲，男性占77.8%，10（27.8%）例患者基線存在肝硬化，無失代償期肝硬化患者。伴發(fā)疾?。禾悄虿?例，高血壓5例，酒精性肝病1例，肝癌2例。合并用藥的患者占55.6%（20/36）。5例接受SOF/VEL/VOX聯合利巴韋林（RBV）治療的患者中，3例為基因3b型經SOF/VEL兩次治療失敗，1例為基因1b型先后經EBR/GZR及SOF/VEL治療失敗，1例為基因3b型合并肝硬化經SOF+CLP治療失敗（表1）。

2.2 SVR 36例患者均完成12周SOF/VEL/VOX治療，無提前中斷治療或藥物減量者。所有患者在治療結束時HCV RNAlt;定量下限。2例患者未返回醫(yī)療機構隨訪，分別為HCV 3b型和未知基因型患者，其余34例在治療結束后第12周均獲得SVR12，聯合RBV的復治患者均獲得SVR12。

2.3抗病毒治療后肝腎功能及血常規(guī)變化34例患者完成了結束后12周的肝功能、腎功能及血常規(guī)隨訪。與治療前基線相比，治療結束后12周，ALT水平降低（Plt;0.05），血小板計數增高（Plt;0.05），AST、總膽紅素、白蛋白、血紅蛋白、血肌酐水平在治療前后無顯著變化（P值均gt;0.05）（表2）。

2.4安全性和耐受性36例患者中有21例（58.3%）出現至少一種不良事件。1例55歲女性患者在治療過程中出現嚴重不良事件，表現為全身皮疹伴瘙癢，予以口服藥物抗過敏治療后好轉，未導致停藥。其他常見不良事件包括瘙癢、惡心、疲勞和頭痛，程度均較輕，持續(xù)數日后自行好轉，安全性可接受（表3）。

3討論

中國真實世界研究［8-9］表明，DAA治療失敗率為1.7%～2.0%。DAA治療失敗與多種因素有關，包括宿主因素、病毒學因素和藥物因素。HCV清除無論是對患者個人還是對公共衛(wèi)生均有獲益，其能阻止肝硬化進程甚至逆轉肝纖維化［10］、降低肝功能失代償發(fā)生風險［11］、降低HCC發(fā)生風險［12］、降低病死率［13］和阻止HCV在人群中的再傳播［14］，因而，對DAA治療失敗的患者進行再治療以實現病毒清除是非常有必要的。

國內外指南均推薦SOF/VEL/VOX作為無肝硬化或代償期肝硬化DAA經治患者的首選挽救治療方案。臨床研究及真實世界數據匯總［4，15-17］顯示，無論在無肝硬化DAA經治患者還是代償期肝硬化DAA經治患者中，SOF/VEL/VOX挽救治療均可達到高SVR率。真實世界數據顯示，SOF/VEL/VOX挽救治療在基因1、2、4、6型DAA經治患者中的SVR率為90%～100%，在基因3型DAA經治患者中的SVR率為80%～91%，稍低于其他基因型。國內一項納入21例DAA治療失敗的慢性丙型肝炎患者接受12周SOF/VEL/VOX挽救治療的回顧性研究［18］結果顯示SVR率為100%，其中基因3b型患者8例。本研究中除2例失訪者，納入的34例接受SOF/VEL/VOX挽救治療并完成隨訪的患者SVR率為100%，其總體SVR率與現有DAA方案的療效相近，且本研究中完成隨訪的3b型患者占22例，較前述真實世界研究樣本量多，并均獲得SVR。本研究中對于既往≥2次DAA治療失敗患者均聯合RBV抗病毒治療，可有利于提高挽救治療成功率。

SOF/VEL/VOX含有蛋白酶抑制劑成分，大多數蛋白酶抑制劑都通過肝細胞色素酶P450代謝，并通過膽管分泌、糞便排出，在重度肝損傷患者中（Child-Pugh B/C），蛋白酶抑制劑暴露會顯著增加，但輕度肝損傷（Child-Pugh A）時對藥物代謝影響有限，一般不會引起血藥濃度顯著升高或產生顯著臨床意義，因此不建議或禁止在失代償期肝硬化患者中使用。臨床試驗及真實世界中，SOF/VEL/VOX報道的不良事件包括頭痛、疲勞、腹瀉、惡心、瘙癢等。本研究中26例患者無肝硬化征象，10例患者為代償期肝硬化，且治療期間的主要不良事件為瘙癢和惡心等消化道癥狀，總體安全性可接受，與其他研究相似，不良反應大多較輕，無患者中斷治療。其中1例嚴重不良事件，表現為全身皮疹伴瘙癢，考慮與研究藥物相關可能性較大，予以口服藥物抗過敏治療后好轉，未導致停藥。

本研究不足之處在于回顧性研究，樣本量較少，觀察結果存在一定程度上的偏倚，需要在真實世界研究中進一步擴大研究人群以評估SOF/VEL/VOX挽救治療的療效和安全性。此外，挽救治療后將繼續(xù)對該人群進行長期隨訪研究，觀察病毒學應答率的持續(xù)性和疾病的進展。

綜上所述，本研究進一步證實真實世界中對于DAA治療失敗的患者，無論之前使用何種方案，是否存在代償性肝硬化和其他合并癥，SOF/VEL/VOX都是一種安全、耐受性良好和有效的挽救治療方案。

倫理學聲明：本研究于2023年3月21日經由南京市第二醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2023-LY-kt079。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：常家寶負責研究構思與設計；馬于琪、俞萍、葛國洪負責數據采集和分析；朱夢瑩撰寫文稿；傅熙玲、常家寶負責審閱文稿及定稿。

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收稿日期：2024-02-22；錄用日期：2024-04-16

本文編輯：王瑩

引證本文：ZHU MY， YU P， GE GH， et al. Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in hepatitis C patients with previous direct-acting antiviral agent failure[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2201-2204.

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