光動力療法聯(lián)合免疫治療在惡性腫瘤中的研究進展

【摘要】 光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是一種非侵入性、高選擇性的腫瘤治療方法，該方法利用適當波長的光激活光敏劑，產(chǎn)生瞬時水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS）殺傷腫瘤細胞和腫瘤周圍血管，以達到治療效果。近年來，已有研究證實PDT不僅可以誘導腫瘤的局部免疫反應，而且對適應性免疫的建立也起到關鍵性作用。此外，最新的研究發(fā)現(xiàn)PDT聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同增效作用。本文針對PDT誘導免疫應答的機制，以及目前PDT聯(lián)合免疫治療的相關基礎研究和臨床研究現(xiàn)狀進行綜述。

【關鍵詞】 光動力治療 免疫調(diào)節(jié) 免疫治療

Research Progress of Photodynamic Therapy Combined with Immunotherapy in Malignant Tumors/TIAN Dan， XIA Siyu， LI Li. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： -183

[Abstract] Photodynamic therapy （PDT） is a non-invasive and highly selective tumor treatment that uses light of the appropriate wavelength to activate photosensitizer and produce instantaneous level reactive of oxygen species （ROS） to kill tumor cells and blood vessels around the tumor， thereby achieving therapeutic effects. In recent years， it has been confirmed that PDT can not only induce the local immune response of tumors， but also play a key role in the establishment of adaptive immunity. In addition， recent studies have found that PDT combined with immunotherapy has a synergistic effect. This article reviews the mechanism of immune response induced by PDT， as well as the current related basic research and clinical research status of PDT combined with immunotherapy.

[Key words] Photodynamic therapy Immunomodulation Immunotherapy

First-author's address： Department of Oncology， the 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150081， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.040

光動力療法（photodynamic therapy，PDT），也稱光化學療法，是一種新興的有高度選擇性的腫瘤治療方法，其機制是利用光敏藥物和特定波長的光產(chǎn)生細胞毒性活性氧（reactive oxygen species，ROS）殺傷腫瘤細胞，破壞周圍血管，并激發(fā)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應[1]。相比于傳統(tǒng)療法，該方法對正常組織的毒性更小，具有較高的靶向性和生物清除率[2]。近年來，PDT引起了人們的廣泛關注，現(xiàn)已被應用于各種惡性腫瘤的治療，如口腔癌、肺癌、膀胱癌、腦膠質(zhì)瘤、卵巢癌和食管癌[3]。

腫瘤細胞受益于功能失調(diào)的免疫微環(huán)境，該環(huán)境無法有效觸發(fā)抗腫瘤的免疫反應，或缺乏能夠激活先天免疫細胞的因子，使腫瘤細胞無法被免疫細胞殺傷[4]。目前，PDT誘導抗腫瘤免疫應答的機制尚未完全闡明。多數(shù)研究認為，PDT主要通過誘導免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），進而釋放腫瘤抗原和損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）來克服這種功能障礙[5]。針對PDT激活免疫反應這一屬性，將PDT與免疫治療結(jié)合，二者對抗腫瘤的協(xié)同增效作用已被證實[6]。

1 PDT殺傷腫瘤細胞的機制

PDT的三種抗腫瘤機制看似獨立卻又相互關聯(lián)。首先，PDT在有氧環(huán)境下，通過適當波長的光照射，激發(fā)光敏劑轉(zhuǎn)變?yōu)槿丶ぐl(fā)態(tài)。這種激發(fā)態(tài)可引發(fā)兩種反應：既可以進行不依賴氧的Ⅰ型反應，直接與有機分子反應形成自由基，也可以將多余的能量轉(zhuǎn)移到周圍的氧分子進行Ⅱ型反應，從而形成1O2殺傷靶細胞。這兩種反應產(chǎn)生的ROS通過促進細胞凋亡、壞死和自噬等途徑，直接殺滅原發(fā)部位的惡性腫瘤細胞[7]。其次，PDT破壞腫瘤相關血管的內(nèi)皮細胞，血流顯著減少，從而導致腫瘤細胞死亡[8]。在這兩種機制的作用下，破裂的腫瘤細胞會釋放大量腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAAs），從而引發(fā)急性炎癥應答，其主要表現(xiàn)為細胞因子的分泌及中性粒細胞和巨噬細胞的聚集[9]。這種早期反應可以激活免疫系統(tǒng)，從而促進治療剩余部位腫瘤細胞的清除[10]。此外，腫瘤細胞破壞后釋放的DAMPs會誘導剩余腫瘤細胞的ICD，如熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）家族蛋白HSP70、HSP90、高遷移率族蛋白1（high-mobility group box 1，

HMGB1）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CRT）[11]作為病原體相關分子模式的內(nèi)源性類似物，能夠刺激抗原呈遞細胞，吞噬TAAs，并將抗原呈遞給效應T細胞，協(xié)調(diào)抗腫瘤的適應性免疫應答（圖1），這能夠長期預防腫瘤復發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移，提供全身性的腫瘤免疫控制[5]。已有研究表明，ICD依賴于ROS的產(chǎn)生和真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化，而eIF2α是誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的重要因子[12]。PDT可誘導腫瘤細胞內(nèi)大量ROS產(chǎn)生，從而導致氧化應激性細胞死亡[13]。也就是說，PDT可以通過誘導ICD將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤，增強腫瘤相關抗原的免疫原性、活化抗腫瘤的T細胞，進一步誘導腫瘤細胞的ICD，并激發(fā)全身抗腫瘤的適應性免疫應答。由此可見，免疫刺激似乎依賴于另外兩種抗腫瘤機制，即由ROS介導的腫瘤細胞死亡的類型和腫瘤相關血管損傷的程度[14]。

綜上，PDT通過光、氧氣和光敏劑，在腫瘤細胞和腫瘤血管內(nèi)產(chǎn)生ROS，直接殺傷腫瘤細胞，導致血管閉塞，觸發(fā)腫瘤部位的急性炎癥，導致嗜中性粒細胞和巨噬細胞聚集。ROS誘導的免疫原性腫瘤細胞死亡與釋放DAMPs有關?？乖蔬f細胞[主要是樹突狀細胞（dendritic cell，DC）]受到DAMPs的刺激，吞噬TAAs，并將其呈遞給效應T細胞，從而協(xié)調(diào)抗腫瘤適應性反應，提供腫瘤的長期免疫控制。

2 PDT與固有免疫應答

中性粒細胞迅速大量增加是PDT介導的急性炎癥的表現(xiàn)之一[9]。中性粒細胞是人體內(nèi)數(shù)量最多的白細胞，在機體免疫中起著至關重要的作用[15]。在基底細胞癌局部應用5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）的一項觀察性研究中，PDT治療1 h內(nèi)，腫瘤部位中性粒細胞浸潤增加，4 h達到峰值，48 h后降至基礎水平[16]。中性粒細胞向腫瘤部位浸潤被認為是由腫瘤血管內(nèi)皮上表達的細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及PDT后上調(diào)的ICAM-1配體所介導[17]。PDT后血管擴張，血管通透性增加，可能是免疫細胞向腫瘤浸潤增加的原因之一。有趣的是，PDT后4 h外周血中性粒細胞的活性上調(diào)，表明這種免疫反應可能并不局限于局部病變[18-19]。此外，48～72 h后，巨噬細胞、肥大細胞等髓系細胞在處理部位聚集[16]。PDT后腫瘤周圍白細胞介素（interleukin，IL）-23、IL-22、IL-17和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達增加，同時血清中免疫抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平出現(xiàn)下降[18，20]。這些反應的發(fā)生也提示PDT后會有短暫的炎癥反應。另一項關于頭頸部鱗狀細胞癌的PDT研究發(fā)現(xiàn)，PDT后患者血清中IL-6水平升高，且在治療后24 h達到峰值，HMGB1在治療后1周出現(xiàn)峰值[21]，這進一步支持PDT可作為急性炎癥的有效誘導因子。

3 PDT與適應性免疫應答

DC的成熟是PDT誘導適應性免疫應答的重要步驟。DC是抗原呈遞細胞的主要亞群，它吞噬受損的腫瘤細胞，處理其抗原，并遷移到局部淋巴結(jié)，在最佳的環(huán)境下將抗原呈遞給T細胞，誘導T細胞增殖和活化，在適應性免疫應答中起著關鍵性的作用[22]。研究顯示，PDT后的腫瘤裂解物在體外促進DC的成熟，從CD86、CD80和Ⅱ類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex class Ⅱ，MHCⅡ）的表達及IL-12的釋放來看，這很可能是由DAMPs在腫瘤部位的積累引起的[23-24]，但需要進一步的研究來闡明確切的機制。

有證據(jù)表明T淋巴細胞在PDT介導的抗腫瘤免疫中起主要作用[25]。在PDT后DC會將脾臟中未分化的CD8+T細胞誘導為效應CD8+T細胞，隨后分化為效應記憶細胞。此外，CD4+T細胞能夠維持CD8+T細胞的效應記憶。由于顆粒酶A、顆粒酶B、穿孔素和干擾素上調(diào)，促進CD8+效應記憶T細胞遷移到腫瘤，從而引起細胞毒性作用并抑制腫瘤的生長[26]。Prignano等[16]的研究中，ALA-PDT后24 h，腫瘤部位淋巴細胞增多，且至少持續(xù)升高72 h， CD4+淋巴細胞多于CD8+淋巴細胞。值得注意的是，PDT增強了淋巴細胞對基底細胞癌中表達的TAAs和亨廷頓相互作用蛋白1（Huntingtin interacting protein 1，Hip1）的識別。該研究中描述的抗原特異性免疫反應很可能是由CD8+T細胞介導的，這可能是因為Hip1與Ⅰ類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex class Ⅰ，MHCⅠ）分子形成復合物更易被CD8+T細胞識別有關[27]。為了證明這一觀點，一項針對外陰上皮內(nèi)瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）患者（n=32）的觀察性研究顯示，主要MHCⅠ缺失的VIN患者（n=9）對PDT治療無效，而對治療有應答者的CD8+T細胞浸潤明顯高于無應答者[28]。總之，PDT的全身性和長期免疫效應很大程度上依賴于適應性免疫應答。

4 PDT聯(lián)合免疫治療在腫瘤中的應用

對一線治療（手術、放療和化療）產(chǎn)生耐藥性的腫瘤，或處于晚期的腫瘤，往往會形成嚴重的免疫抑制微環(huán)境，其特征主要是抑制免疫激活的分子上調(diào)，促進腫瘤生長或免疫抑制細胞積聚[29]。因此，減少免疫抑制因子和恢復免疫應答的治療策略，如免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療和DC疫苗成了抗癌的重要治療手段。但ICB治療仍存在免疫應答較低的情況，因此提高免疫原性和腫瘤T細胞浸潤成為ICB治療的關鍵之一。最近，有臨床前研究和臨床研究將PDT與ICB等免疫原性傳統(tǒng)治療相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)可顯著提高腫瘤對檢查點治療的應答率，有效治療腫瘤。

4.1 PDT聯(lián)合DC疫苗

隨著抗原鑒定技術的高速發(fā)展，針對腫瘤的治療性疫苗正在受到越來越多的關注。人們廣泛研究了以DC為基礎的腫瘤疫苗的使用，迄今已進行了200多項臨床試驗。與傳統(tǒng)疫苗不同，DC疫苗是采用腫瘤患者自身的單核細胞，在體外培養(yǎng)，并負載相應的腫瘤抗原，形成疫苗，再回輸入腫瘤患者體內(nèi)[30]。其原理主要是利用DC呈遞抗原、激活免疫的功能，進而激活體內(nèi)T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應[31]。臨床前證據(jù)表明，PDT能夠促進DC的聚集、成熟和細胞因子的分泌，且利用PDT制備的DC疫苗（PDT-DC疫苗）已被證明能夠激發(fā)更強的抗腫瘤免疫反應[32-33]。在腹膜間皮瘤的小鼠實驗中，與用抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）治療的兩組相比，使用PDT-DC疫苗治療的小鼠有著更高的總生存率，且CD8+和CD4+T細胞均顯著增多，DC向淋巴結(jié)和淋巴管遷移的能力更強[34]。然而，人體的免疫應答遠比實驗室模型復雜和多樣，因此尚需更多的臨床試驗進一步驗證。

4.2 PDT聯(lián)合PD-1/PD-L1

程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種在腫瘤特異性T細胞上高度表達的免疫抑制信號分子，PD-1與腫瘤細胞上存在的程序性死亡受體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）結(jié)合后，T細胞增殖和活化受抑制，凋亡水平升高，因此PD-1/PD-L1信號傳導促進腫瘤免疫逃逸并嚴重影響腫瘤免疫治療的效果[35]。據(jù)報道，PDT可通過缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）信號上調(diào)腫瘤PD-L1的表達水平，而大多數(shù)招募的CD8+T細胞表達PD-1，強調(diào)了聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體治療策略的重要性[36]?；诖擞^點，有研究者建立小鼠原位4T1乳腺癌模型進行PDT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的抗癌活性研究，在尾靜脈注射了納米負載的光敏劑Pheophorbide A，1 h后腫瘤部位蓄積量最大，體內(nèi)抗腫瘤結(jié)果表明，PDT使4T1腫瘤細胞的PD-L1表達增加了1.45倍，且Pheophorbide A介導的PDT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑PD-L1組誘導凋亡或壞死的腫瘤細胞數(shù)量最多[37]。Gurung等[38]的類似研究中，顯示PDT治療使腫瘤對PD-L1抗體敏感。此外，由于PDT可以誘導缺氧的增強，有研究利用光敏劑水溶性酞菁衍生物PcN4來遞送缺氧激活的前藥AQ4N，并產(chǎn)生更缺氧的腫瘤微環(huán)境來激活AQ4N，當與ICB治療相結(jié)合時，它可以有效抑制乳腺癌的遠處轉(zhuǎn)移。由此可見，通過PDT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，可增強“遠位效應”進一步激發(fā)機體免疫反應，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，并減輕治療過程中對機體的損傷。

到目前為止，只有少數(shù)探索性臨床研究評估了PDT與ICB聯(lián)合的治療效果。Santos等[39]曾報道1例頭頸部鱗狀細胞癌患者接受PDT聯(lián)合納武利尤單抗治療獲得成功，這也說明PDT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑具有可行性。一項關于PDT治療晚期結(jié)腸癌的臨床回顧性研究中，10例結(jié)腸癌患者接受PDT聯(lián)合其他治療，如化療、免疫治療或靶向治療，與僅接受其他治療的患者相比，PDT聯(lián)合免疫治療的生存率明顯更高（P=0.047）[40]。此外，在一項血卟啉介導的PDT聯(lián)合PD-1抑制劑治療食管癌的臨床研究中，15例患者在PDT前行PD-1抑制劑治療，之后每3周重復給藥1次，患者吞咽指數(shù)明顯改善，未出現(xiàn)預期外的不良反應。其中出現(xiàn)進食梗阻的患者在PDT聯(lián)合5次PD-1抑制劑治療后，經(jīng)內(nèi)鏡復查發(fā)現(xiàn)病灶完全消退，可見PDT聯(lián)合免疫治療對惡性腫瘤的有效性[41]。雖然當前關于PDT與ICB聯(lián)合治療的臨床研究尚處于初步階段，但已有的數(shù)據(jù)顯示了這種聯(lián)合療法在提高惡性腫瘤患者的生存率和改善臨床癥狀方面的顯著潛力。

5 結(jié)語

綜上所述，PDT可以破壞腫瘤的免疫耐受、干擾免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，激發(fā)固有免疫應答和適應性免疫應答，提高腫瘤組織免疫細胞浸潤，變“冷腫瘤”為“熱腫瘤”。PDT與免疫佐劑、免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用，既能提高腫瘤原位殺傷作用，又能抑制腫瘤遠距離轉(zhuǎn)移的能力。目前，在荷瘤鼠腫瘤模型中已經(jīng)證實了PDT聯(lián)合免疫治療應用于惡性腫瘤具有協(xié)同增效作用，這預示著這種聯(lián)合治療模式的廣闊前景。當然，仍然需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。關于惡性腫瘤的PDT聯(lián)合免疫治療可以是多種多樣的，如PDT聯(lián)合PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和DC疫苗等。PDT與免疫治療的聯(lián)合根據(jù)腫瘤的不同分期、不同個體情況采用不同的模式，但這些模式的建立和組合必須通過嚴格的臨床篩選和實施，以尋求更安全、更有效的治療策略。

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（收稿日期：2024-02-19） （本文編輯：陳韻）