特發(fā)性炎性肌病心臟受累研究進展

【摘要】 特發(fā)性炎性肌病（IIM）是一組以肌肉慢性炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，心臟受累為其常見并發(fā)癥，臨床易誤診、漏診，是肌炎患者死亡的最主要原因之一。目前尚無針對IIM患者心臟受累診斷和治療的統(tǒng)一建議與指南，故本文就IIM患者心臟受累的國內(nèi)外研究進展進行綜述，旨在提高對該病的認識，以及為該病的進一步診治提供參考依據(jù)。

【關鍵詞】 特發(fā)性炎性肌病 心臟受累 皮肌炎 多發(fā)性肌炎

Research Progress on Heart Involvement in Idiopathic Inflammatory Myopathies/CHEN Xiaofang， LIU Run， LIU Chenyang， JIA Ping. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： -173

[Abstract] Idiopathic inflammatory myopathies （IIM） is a group of systemic autoimmune diseases characterized by chronic muscle inflammation. Heart involvement is a common complication， which is often misdiagnosed and missed in clinical practice. It is one of the main causes of death in patients with myositis. At present， there are no unified recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of cardiac involvement in patients with IIM. Therefore， this article reviews the research progress at home and abroad on cardiac involvement in patients with IIM， aiming to improve the understanding of this disease and provide reference for further diagnosis and treatment of this disease.

[Key words] Idiopathic inflammatory myopathy Heart involvement Dermatomyositis Polymyositis

First-author's address： Department of Integrative Medicine， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.038

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathies，IIM）是一組異質(zhì)性強，累及皮膚和四肢骨骼肌為主要特征的自身免疫性疾病，隨著疾病發(fā)展，可逐漸累及呼吸、心臟等多個系統(tǒng)，甚至死亡[1]。其中心臟受累的發(fā)生率為9%～72%[2-3]，是肌炎預后不良的重要因素之一[4]，致殘率及致死率均高[5-6]，10%～20%的多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）患者死于心源性因素，早期診斷有助于啟動有效的治療和改善預后，而目前臨床對IIM患者心臟受累進行早期診斷及有效治療存在挑戰(zhàn)，提高對本病的認識，盡早且準確地識別IIM患者心臟受累并給予精準靶向治療變得至關重要。為此，就特發(fā)性炎性肌病心臟受累做一綜述，以期為臨床診治該病提供更多的參考。

1 心臟受累定義

目前，PM或皮肌炎（dermatomyositis，DM）患者心臟受累沒有特定的診斷標準[7]，有學者將IIM患者心臟受累定義為：明確診斷為IIM的患者，慢性炎癥及免疫反應引起心臟結構或功能異常，且之前排除相關心臟疾病。幾乎所有心臟結構均可被累及，包括：心肌、心包、心房、心室、心臟瓣膜、心血管及傳導系統(tǒng)等，從而引起不同的心血管疾病[8-9]，其中心肌炎、傳導異常和心臟重構是IIM患者并發(fā)心臟受累的主要類型[10]，而心力衰竭、心肌梗死及節(jié)律異常是IIM患者心臟死亡的主要原因。

2 流行病學

Oppenheim于1899年首次觀察到PM和DM存在心血管受累，但直到20世紀70年代，肌炎累及心臟的表現(xiàn)才得到充分認識，近年來隨著更靈敏、無創(chuàng)的心血管診斷技術的出現(xiàn)，對肌炎心臟受累的研究更加深入[11]。1977年，Bohan等[12]報道DM和PM患者心臟損害的發(fā)生率分別為6%和19%。近來研究顯示，IIM心臟受累的國內(nèi)發(fā)生率為9%～72%[3，13]，而國外為25%～70%。這種發(fā)生率差異的存在，可能與心血管受累的定義不同，以及與用于心臟評估的診斷技術有關。

3 發(fā)病機制

100多年前，Oppenheim就首次對PM心臟受累進行了病例報告，但至今對PM/DM患者并發(fā)心臟受累的發(fā)病機制研究仍不多[4]。目前研究表明，肌炎心臟受累發(fā)病機制與慢性炎癥及其免疫反應密切相關。

3.1 慢性炎癥反應

PM/DM累及心臟可能是炎癥細胞浸潤、慢性重塑過程、血管病理改變綜合作用的結果。

3.1.1 炎癥細胞浸潤 DM/PM炎癥細胞浸潤導致心肌炎癥和纖維化是引起心臟功能障礙和結構異常最主要的機制，在尸檢研究中，25%～30%的IIM患者可檢測到心肌炎癥細胞浸潤，且67%～100%的IIM患者被診斷為心肌炎[10]。炎癥可導致內(nèi)皮功能障礙和心肌血流調(diào)節(jié)的改變，在嚴重炎癥狀態(tài)下，心內(nèi)膜小血管的血管炎會減少心肌的血液供應[9]，這種炎癥的改變進而促進心肌缺血和心血管事件的發(fā)生。研究顯示，單核細胞浸潤在心肌肌內(nèi)膜和心肌血管周圍，浸潤的炎性細胞以B細胞和CD4+T、CD8+T細胞為主，CD8+T細胞的浸潤主要見于PM患者肌內(nèi)膜，而CD4+T細胞集中在DM患者心血管周圍區(qū)域，伴有毛細血管損傷、隨后的缺血性變化及肌纖維中明顯的束周萎縮[14]?？扇苄责じ椒肿由呔哂写龠M白細胞向組織內(nèi)遷移的作用，從而引起局部炎癥加重。研究發(fā)現(xiàn)，細胞間黏附分子的表達在PM動物模型小鼠心臟組織表達明顯升高[15]，但需進一步研究證實這一觀點。

3.1.2 慢性重塑過程 包括腫瘤壞死因子（TNF）、C反應蛋白（CRP）、血小板衍生生長因子和白介素-6等在內(nèi)的炎癥標志物被認為是心臟結構重塑的關鍵介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)使心臟負荷增加，迫使心臟代償性反應以心肌重塑的形式出現(xiàn)，同時，炎癥的發(fā)生也會導致心肌進行性功能障礙[16]，使心律失常持續(xù)存在。在IIM小鼠模型中，TNF可激活轉化生長因子（TGF）-β信號通路和肌成纖維細胞，并增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的分泌，從而介導心房結構重塑，亦可改變心肌細胞的鈣離子轉運，增加其致心律失常的能力。

3.1.3 血管改變 炎癥可導致血管內(nèi)皮功能障礙，在嚴重的炎癥狀態(tài)下，心內(nèi)膜小血管的血管炎會減少心肌的血液供應[9]，這種炎癥的改變進而促進心肌缺血和心血管事件的發(fā)生。文獻[17]研究表明，血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）在IIM患者中表達增加與血管病變程度有關，IIM的血清中含有抗內(nèi)皮細胞抗體[10]，它可通過引起血管生成刺激和血管抑制刺激之間的失衡而導致血管病變。此外，冠狀動脈微血管功能障礙會引起無復流現(xiàn)象和再灌注損傷，從而導致內(nèi)皮細胞和心肌細胞損傷[17]。

綜合以上研究來看，IIM所帶來的全身炎癥反應，引起炎癥細胞浸潤，導致心肌炎的發(fā)生，進而引起心肌纖維化、心肌結構重塑及血管病理改變，致使心臟結構及功能發(fā)生病變。

3.2 免疫反應

研究表明，IIM發(fā)生心臟損害的機制與免疫反應密切相關[18]。IIM作為一種免疫介導性疾病可通過多種機制提高心臟受累的發(fā)生率：（1）抗原抗體反應引起的異常免疫可攻擊心肌組織、心臟瓣膜及冠狀動脈等引起一系列病理改變，從而導致心肌細胞變性、壞死及心血管病變。（2）免疫系統(tǒng)的激活，攻擊肌纖維和肌內(nèi)膜毛細血管，從而導致IIM的心臟病變。（3）肌炎累及心臟與肌炎特異性抗體有一定相關性相關，文獻[19]指出，抗組氨酰-tRNA合成酶抗體（JO-1）陽性的患者心臟損害的發(fā)生率更高，但更為詳細的機制有待更為深入的研究。

4 病理學特點

IIM心肌的病理改變?yōu)榧?nèi)膜和心肌血管周圍彌漫性單核細胞浸潤、間質(zhì)水腫、收縮帶壞死、心肌細胞形態(tài)變異和變性，是一種炎性壞死和纖維化的過程[19]。炎癥細胞浸潤及纖維化在心內(nèi)膜受累的患者中多見[20]，而血管炎、內(nèi)膜增生及中膜硬化在冠脈病變的患者中更常見。

5 危險及預測因素

5.1 危險因素

目前研究顯示多種因素與IIM患者發(fā)生心血管事件密切相關。（1）年齡：老年患者的心功能相對降低，有機整體的衰老引起心血管結構的老化和功能的下降。（2）發(fā)熱：與發(fā)生心臟損害的DM/PM患者機體內(nèi)免疫反應更活躍相關。（3）合并間質(zhì)性肺疾?。↖LD）：心肺疾病密切相關，當機體發(fā)生ILD后，心臟后負荷增高，迫使右心室適應性反應而逐漸導致心臟功能及結構發(fā)生損害。（4）肌酸激酶（CK）：炎性反應的劇烈程度反映疾病的活動度，CK水平與炎性反應劇烈程度呈正相關，因此，CK升高是IIM發(fā)生心臟受累的重要因素。（5）CRP：文獻[9]指出，CRP水平升高是IIM患者心肌受累的獨立標志物。（6）肺動脈高壓：研究表明肺動脈高壓是與心肌梗死密切相關的因素[9]，IIM患者中肺動脈高壓的存在更有可能是臨床醫(yī)生警惕左心衰竭發(fā)生的一個警示信號。（7）基礎疾病及藥物：研究發(fā)現(xiàn)，“三高”及長期糖皮質(zhì)激素的使用在PM/DM心臟受累的患者中更為多見[21-22]。

5.2 預測因素

近年來研究發(fā)現(xiàn)，隨著肌炎抗體檢測的廣泛開展，不同抗體的IIM患者心臟受累比例不同[23]。數(shù)據(jù)表明，肌炎心臟受累與某些肌炎特異性抗體、抗線粒體抗體及肌炎相關性抗體存在一定關聯(lián)[24-25]?？购铣擅妇C合征（anti-synthetase syndrome，ASS）、氨基酰tRNA合成酶（aminoacy tRNA synthetases，ARS）、抗JO-1抗體陽性、抗信號識別顆粒抗體（SRP）陽性、抗線粒體抗體（AMA）陽性、抗Ro抗體陽性、抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）陽性的IIM患者心臟受累的發(fā)生率更高。

（1）ASS：Lilleker等[26]報道ASS合并心臟受累的患病率為11%，國內(nèi)研究顯示，ASS合并心臟受累的患病率為25.7%[27]。（2）ARS：研究發(fā)現(xiàn)，抗ARS抗體陽性的患者更易出現(xiàn)心包炎[28]、心肌炎及急性冠脈綜合征[29]。6.25%抗PL-7抗體陽性的IIM患者存在心包積液，認為抗PL-7抗體與心包積液有關[27]；抗JO-1抗體陽性的IIM患者心臟受累的發(fā)生率更高，且抗體滴度與疾病嚴重程度及心臟損害的發(fā)生率成正比[30]。（3）抗SRP抗體：研究表明抗SRP抗體陽性的肌炎患者骨骼肌群及心肌廣泛受累[31]。然而，又有研究顯示，抗SRP抗體陽性在預測心臟受累方面的作用相對較小[9]。因此，抗SRP抗體在預測IIM患者心臟受累方面存在爭議，需開展進一步研究深入挖掘。（4）AMA：AMA是近年來被認識到的一種肌炎相關性抗體（MAA），近來研究發(fā)現(xiàn)AMA陽性與心臟受累相關[32]，AMA陽性的IIM患者心臟受累的發(fā)生率更高[33]。（5）抗Ro抗體：研究顯示，69%的心臟并發(fā)癥患者抗Ro抗體陽性，表明該抗體陽性與傳導障礙有關，并且指出抗Ro-52抗體陽性患者與心肌缺血或梗死、收縮或舒張功能障礙均存在相關性[28]。（6）ANA：ANA是一組以真核細胞的細胞核成分為靶抗原的自身抗體的總稱。文獻[23]指出心臟損害組ANA陽性率明顯高于非心臟損害組。

由此可見，以上抗體可一定程度的預測肌炎心臟受累，但目前無文獻明確表明各抗體在預測IIM患者心臟受累方面的價值，故還需開展進一步研究證明各抗體與肌炎心臟受累之間的相關性。

6 輔助檢查進展

6.1 實驗室檢查

（1）心肌酶學改變：心肌肌鈣蛋白I（cTnI）被認為是心肌損傷的高度特異性標志物，僅來源于心肌，以區(qū)分橫紋肌和心肌損傷。有研究表明，cTnI水平在心臟受累患者中顯著升高，cTnI異常的患者中有62%證實了心臟受累，且獨立于整體的疾病活動度[34]，是最可靠的血清標志物，其動態(tài)變化有助于監(jiān)測疾病進展和治療效果[35]。（2）CK存在于肌肉細胞中，肌細胞損傷時被釋放到血液中，心肌中含肌酸激酶同工酶（CK-MB），炎性肌病累及心臟時，CK-MB/CK常超過3%，這一比值往往用于確定有無心肌損傷的閾值。此外，CK-MB/cTnI升高程度也可能作為IIM患者心肌梗死的重要潛在指標[9]，但需要在未來的研究中進一步探討。（3）腦利尿鈉肽（BNP）在IIM合并心功能不全的患者中水平升高[26]，尤其是合并充血性心力衰竭的患者血清BNP水平顯著升高。

6.2 心電圖

心律失常及傳導異常在PM/DM心肌損害中最為常見，非特異性ST或T波改變是PM/DM患者心電圖最常見的類型，因此，對PM/DM患者進行心電圖檢查非常必要。

6.3 超聲心動圖

超聲心動圖能發(fā)現(xiàn)心包炎、瓣膜異常和射血分數(shù)下降，但空間分辨率、敏感性和特異性低，不能識別病因。超聲心動圖異常在PM/DM患者的發(fā)生率在14%～62%，左心室舒張功能障礙（LVDD）是最常見的超聲心動圖異常[10，36]。斑點追蹤超聲心動圖是一種通過直接評估心肌壁變形來檢測亞臨床心臟受累的新興方法[37]，臨床建議使用長軸應變而非左室射血分數(shù)（LVEF）進行超聲心動圖，來評估IIM患者的收縮期受累程度。

6.4 心臟磁共振（CMR）

CMR具有無創(chuàng)、無輻射、有效的優(yōu)點，是評估心臟形態(tài)結構、功能、心肌灌注及代謝的非侵入性金標準[38]。心肌炎在CMR影像學中主要表現(xiàn)為：心肌水腫，毛細血管滲漏和纖維化，因此，CMR被認為是檢測IIM患者心肌炎和心肌纖維化最可靠的無創(chuàng)方式[39]，即使沒有心臟損傷癥狀，但近50%的IIM患者在CMR成像上有明顯的心臟受累。據(jù)文獻[40]報道，PM/DM患者在射血分數(shù)降低之前存在心肌力學機制改變，而CMR整體應變參數(shù)可早于LVEF察覺PM/DM患者心肌運動異常。多參數(shù)CMR方法在早期檢測心臟受累方面優(yōu)于傳統(tǒng)方法（心電圖和超聲心動圖）[41]，并且可以幫助監(jiān)測對有效治療的反應[42]。因此，CMR在早期檢測及隨訪治療IIM患者心臟受累方面顯示出良好的前景。

6.5 正電子發(fā)射斷層顯像（PET）

近年來PET檢測炎癥性肌病和心肌病成為一個熱門話題，其優(yōu)勢在于注射顯像劑后，一次成像可以反映全身情況[43]。但目前由于價格昂貴等原因，PET并未廣泛用于肌炎心臟受累的常規(guī)檢查方法，由于分子探針技術的不斷發(fā)展[8]，PET在檢測心肌疾病方面有望發(fā)揮更大的作用。

6.6 心內(nèi)膜活檢

心內(nèi)膜活檢是診斷的金標準[2，44]，多用于診斷困難的患者?；顧z主要表現(xiàn)為心肌肌內(nèi)膜及心血管周圍淋巴細胞浸潤伴肌細胞變性[28]。然而因其有創(chuàng)性，操作復雜及損傷的風險較高，所以至今尚未廣泛應用于臨床。

7 臨床及診治進展

7.1 臨床特點

臨床上，IIM患者心臟受累起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為心悸，心前區(qū)不適、胸痛、心累、氣促。按心壁受累層劃分不同的類型：心肌層最易受累，主要表現(xiàn)為心肌炎、節(jié)律及傳導異常等；心內(nèi)膜受累主要表現(xiàn)為瓣膜病變；心外膜受累較少發(fā)生，表現(xiàn)為心包炎、心包積液等；冠狀動脈受累，主要表現(xiàn)為胸悶、胸痛等癥狀[4]。

7.2 治療

目前對于IIM心臟并發(fā)癥的治療處于探索階段，尚無明確的診療規(guī)范。（1）糖皮質(zhì)激素：作為IIM的一線治療，可減輕大部分患者的肌肉癥狀，同時也會帶來許多副作用提高患心血管疾病的發(fā)生率。對于累及心臟的患者推薦全程、大劑量激素治療。（2）免疫抑制劑：在激素治療的同時，常聯(lián)合選用免疫抑制劑。目前常用的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及環(huán)孢素或他克莫司等。使用合適的免疫抑制劑可使肌炎患者的心功能得以改善，對于合并心肌炎的IIM患者，免疫抑制劑可有明顯的療效，尤其對早期心肌炎患者療效更佳。（3）生物制劑：對病情復雜且危重的難治性IIM患者合并心臟受累可考慮采用生物制劑進行治療。目前文獻報道的用于治療IIM的心臟受累的生物制劑有B細胞耗竭劑利妥昔單抗及TNF-α抑制劑等。有病例報告顯示，利妥昔單抗可改善IIM患者心肌炎癥[45]。根據(jù)現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)，利妥昔單抗可作為難治性心臟受累的可行選擇，但仍需要更多臨床試驗來證實。TNF-α抑制劑用于治療IIM心肌受累亦有臨床報道[28]，但因其潛在毒性有加重心衰的風險，因此確診為心力衰竭且心功能分級較高的患者嚴禁使用TNF-α抑制劑。此外其他實驗性治療策略也在探索中：文獻[46]指出使用生物制劑（包括阿巴西普、托珠單抗、白介素-6、奧法木單抗和兩面神激酶抑制劑）后臨床和實驗室的改善，但這些數(shù)據(jù)需要通過大規(guī)模前瞻性的研究來確認其安全性和有效性。（4）免疫球蛋白（IVIG）：對于疾病進展快、難治的IIM合并心臟受累病例中予以IVIG可改善肌肉癥狀。病例報告顯示將免疫球蛋白應用于LVEF下降至26%的IIM患者，治療3個月后心肌損傷和LVEF幾乎恢復正常[47]。由于缺乏大型病例系列和對照試驗，IVIG對肌炎心臟受累的作用仍不清楚。值得注意的是，文獻[48]指出IVIG相關的血栓并發(fā)癥，例如中風和心肌梗死，因此輸注IVIG時應密切監(jiān)測患者的急性血栓事件。（5）血漿置換：血漿置換可作為急性炎癥期的一種有效治療方法。（6）其他：對于嚴重的IIM心臟受累患者，心臟移植亦可作為一種選擇。除了聯(lián)合免疫抑制療法治療心肌炎外，患有心律失常、心力衰竭或心肌病的IIM患者的治療方法與一般人群類似，使用傳統(tǒng)心臟藥物，如卡托普利、硝苯地平、氫氯噻嗪、硝酸甘油等?；加懈叨确渴覀鲗ё铚幕颊咭彩欠胖闷鸩鞯暮蜻x者。

8 小結與展望

綜上所述，盡管目前IIM患者心臟受累起病隱匿，臨床表現(xiàn)復雜多樣，異質(zhì)性強，但隨著發(fā)病機制、病理學特點的深入研究，眾多危險因素及預測因子的出現(xiàn)及cTnI、CK、BNP、超聲心動圖、CMR及PET等輔助檢查的應用，現(xiàn)IIM患者心臟受累的診治愈發(fā)清晰。然而目前仍存在發(fā)病機制尚不十分明確，尤其免疫機制有待進一步探索，預測因素存在爭議、缺乏公認的臨床評估系統(tǒng)、治療仍處于探索階段等方面的不足，還需臨床醫(yī)生提高對IIM患者心臟受累的早期認識，采取CMR等有效檢測手段綜合評估患者的心臟損害，盡可能早期診斷、治療，改善患者的預后，提高患者生存率。IIM心臟受累仍需開展大樣本臨床研究，進一步探索更多預測因子，尤其是相關的特異性抗體在預測IIM患者心臟受累方面的價值，提出更精準化的診療規(guī)范，開拓生物制劑靶向治療新的應用前景。

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（收稿日期：2024-03-01） （本文編輯：張爽）