基于“器官親和性”論述癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)

摘要：轉(zhuǎn)移是癌癥最具有破壞性的階段，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。癌癥轉(zhuǎn)移到特定的器官中，可以被稱為“器官親和性”，研究其特定機(jī)制、抵抗腫瘤微環(huán)境的不利因素，有利于控制癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，從新的思維角度解決癌癥轉(zhuǎn)移問題，提高癌癥患者生活質(zhì)量，延長其生存周期。中醫(yī)有“傳舍”理論，從各臟器間獨(dú)特關(guān)系論述“癌毒”的傾向性，與“器官親和性”相一致。中西醫(yī)薈萃結(jié)合，可拓寬癌癥轉(zhuǎn)移的診療思維。主要基于“器官親和性”論述癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，為臨床診療提供參考。

關(guān)鍵詞：癌癥；器官親和性；腫瘤微環(huán)境；轉(zhuǎn)移；中醫(yī)藥

癌癥病因復(fù)雜多變，早期起病隱匿，晚期進(jìn)展快，容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，成為威脅人們健康的一大“殺手”。轉(zhuǎn)移是癌癥進(jìn)展中最具有破壞性的一環(huán)，是導(dǎo)致死亡的重要原因。臨床觀察到癌癥容易轉(zhuǎn)移到特定的器官上，這一“器官親和性”模式受不同因素影響。鑒于此，對轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行剖析，發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移路徑與腫瘤微環(huán)境的變化相關(guān)，闡明潛在機(jī)制，使患者在治療策略與目標(biāo)方面獲益。

1 器官親和性淺析

“種子—土壤”假說理論認(rèn)為，種子“癌細(xì)胞”與土壤“腫瘤微環(huán)境（TME）”具有相關(guān)聯(lián)，強(qiáng)調(diào)這些器官的內(nèi)在特性及宿主器官的獨(dú)特細(xì)胞，轉(zhuǎn)移遵循了非隨機(jī)化的模式。腫瘤轉(zhuǎn)移器官親和性是指不同的腫瘤傾向于特定的器官轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤向何種器官轉(zhuǎn)移難簡單的解釋為血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、播散轉(zhuǎn)移，如肺和肝的血流充足，有時(shí)卻未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，骨是腎癌、前列腺癌等特異性的腫瘤轉(zhuǎn)移親和性器官[1]。基于器官親和性理論，進(jìn)一步深入對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識，了解不同器官的轉(zhuǎn)移路徑，裨益于防治癌細(xì)胞對傾向器官轉(zhuǎn)移，從而精準(zhǔn)預(yù)測疾病發(fā)展，指導(dǎo)臨床治療方案的制定。

1.1 胰腺癌肝轉(zhuǎn)移

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，多為胰腺導(dǎo)管癌，早期不易被發(fā)現(xiàn)，且起病隱匿性，早期缺乏典型臨床癥狀，導(dǎo)致大多數(shù)患者在轉(zhuǎn)移后才被診斷出來[2～3]。針對胰腺導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移器官的調(diào)控，肝轉(zhuǎn)移的器官親和性依賴于P120連環(huán)蛋白，P120和E-鈣黏蛋白之間的合作相互作用[4]。單等位基因的P120連環(huán)蛋白丟失，可加速驅(qū)動(dòng)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的形成，雙等位基因P120連環(huán)蛋白丟失，消除了胰腺癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移能力[5]。胰腺癌細(xì)胞傾向于肝臟轉(zhuǎn)移，由于胰腺癌發(fā)病隱匿，臨床上可以通過腹脹、腹水、黃疸等肝癌癥狀深入探尋原發(fā)腫瘤部位。

1.2 結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌好發(fā)轉(zhuǎn)移部位是肝臟，有25%～30%的患者同步發(fā)生轉(zhuǎn)移[6]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移形成機(jī)制與腫瘤、腫瘤相關(guān)微生物群有關(guān)，腫瘤駐留細(xì)胞大腸桿菌誘導(dǎo)腸道血管屏障（GVB）破壞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血行播散至肝臟[7]。此外，結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移還與腫瘤干細(xì)胞、黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)、癌基因和肝臟微環(huán)境有關(guān)[8]。因此，在針對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的結(jié)直腸癌患者治療策略上，接受肝臟影像學(xué)檢查對制定合理的手術(shù)策略，以及早期預(yù)防肝轉(zhuǎn)移，提高患者生存率具有重要意義[9]。

1.3 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移

乳腺癌好發(fā)轉(zhuǎn)移于腦、骨。研究表明，晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移高達(dá)75%左右，其中27%～50%為首發(fā)骨轉(zhuǎn)移，乳腺癌進(jìn)展期約15%～30%患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[10～11]。導(dǎo)致三陰性乳腺癌（TNBC）轉(zhuǎn)移的主要原因就是腫瘤微環(huán)境，利用TNBC細(xì)胞（MDA-MB-231），這些細(xì)胞被調(diào)整為僅轉(zhuǎn)移到大腦或骨骼組織。MDA-MB-231腦尋找細(xì)胞已被證明與血腦屏障處的星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的激活，從而導(dǎo)致化學(xué)抵抗和腫瘤生長[12]。腫瘤微環(huán)境理論認(rèn)為，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞可以穿過血腦屏障。另外，骨微環(huán)境主要由膠原蛋白I型的細(xì)胞外基質(zhì)組成，其高表達(dá)與患者預(yù)后差密切相關(guān)[13]。

1.4 胃癌肝轉(zhuǎn)移

由于胃癌細(xì)胞的循環(huán)擴(kuò)散性，胃癌極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這也是導(dǎo)致胃癌患者不良預(yù)后的主要原因，其中肝臟是胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的部位[14]。隨著“種子—土壤學(xué)說”的提出，學(xué)者們認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶邊緣的肝臟微環(huán)境，如肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞喪失正常分化能力，大量腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤賦予了腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲性生長的特性，這些與胃癌肝轉(zhuǎn)移灶的形成密切相關(guān)[15]。此外，轉(zhuǎn)移的胃癌細(xì)胞會引起肝臟損傷和炎癥反應(yīng)，這也進(jìn)一步促進(jìn)了骨髓單核細(xì)胞在轉(zhuǎn)移瘤周圍浸潤、分化、形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。

1.5 肺癌腦轉(zhuǎn)移

肺癌具有高度侵襲性，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有病例的85%極易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，約50%的NSCLC患者在疾病進(jìn)展過程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[16]。由于血腦屏障的存在，大腦一直被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移豁免器官。近年來，有研究顯示腦轉(zhuǎn)移灶會破壞血腦屏障的完整性，且腦轉(zhuǎn)移灶的TME能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，與肺癌的原發(fā)灶相比，腦轉(zhuǎn)移灶具有獨(dú)特的TME，針對NSCLC原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶TME的分析發(fā)現(xiàn)PD-L1和TIL可作為免疫治療的生物標(biāo)志物[17]。

2 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程是由于正常細(xì)胞中控制細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和存活的細(xì)胞信號通路的改變。細(xì)胞從上皮到間充質(zhì)（EMT），而癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移會失去此特征，甚至?xí)孓D(zhuǎn)，從間充質(zhì)到上皮，從原發(fā)腫瘤單個(gè)細(xì)胞侵入血管，稱為“循環(huán)腫瘤細(xì)胞”[18]。腫瘤常常處于缺氧狀態(tài)，缺氧誘導(dǎo)因子1a（HIF1a）和上皮上調(diào)至間充質(zhì)標(biāo)志蛋白，會刺激腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力[19]。多項(xiàng)研究表明，EMT標(biāo)志物的存在與患者不良預(yù)后存在一定的相關(guān)性，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌或膀胱癌等[20～21]。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與“器官親和性”理論為如何應(yīng)用相關(guān)機(jī)制防治癌癥轉(zhuǎn)移提供了一定的思路。

3 中醫(yī)論治癌癥轉(zhuǎn)移

3.1 中醫(yī)理論認(rèn)識

楊士瀛在《仁齋直指方·卷二十二·發(fā)癌方論》中所述“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，毒根深藏，穿孔透里”，通過對癌的描述，形象得知癌的幾個(gè)特點(diǎn)，即病深、質(zhì)堅(jiān)、致病深、發(fā)病隱匿、轉(zhuǎn)移特性。癌癥轉(zhuǎn)移在中醫(yī)學(xué)上稱為“傳舍”，“是故虛邪之中人也……留之不去，傳舍于胃腸”描述了人體正氣虧虛，邪毒易侵襲人體留而不去，故易傳于他臟。《靈樞·百病始生》中“虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈……留而不去，傳舍于經(jīng)……留而不去，傳舍于輸……留而不去，傳舍于伏沖之脈……留而不去，傳舍于腸胃……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積?；蛑鴮O脈，或著絡(luò)脈，或著經(jīng)脈，或著輸脈，或著于伏沖之脈，或著于脊筋，或著于腸胃之募原，上連于緩筋。邪氣淫溢，不可勝論……”描述了癌毒的轉(zhuǎn)移過程，體現(xiàn)了癌毒形成后經(jīng)過孫脈、絡(luò)脈、經(jīng)脈、輸脈等傳播到其余臟器，侵犯其他器官，也闡明了癌毒轉(zhuǎn)移的路徑有特定的傾向，也體現(xiàn)了“器官的親和性”，多數(shù)癌毒也會有特定的器官傳播?！督饏T要略》中所描述的“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，臟腑之間密不可分的關(guān)系，肝木不疏，則影響脾臟的生理功能，脾不升清、脾不運(yùn)化，治法上應(yīng)當(dāng)扶脾土之氣已抑木旺。中醫(yī)理論對“傳舍”早已有描述，在治療上可以運(yùn)用相關(guān)理論，把握疾病整體核心、辨證施治、審因用藥，在癌癥轉(zhuǎn)移防治中具有重要作用。

3.2 中醫(yī)藥防治“傳舍”

中醫(yī)理論認(rèn)為，五臟六腑關(guān)系緊密，不僅生理相連，病理上也有關(guān)系，“傳舍”治療原則應(yīng)注重整體觀，標(biāo)本緩急。病機(jī)特點(diǎn)以邪氣盛為主，病程日久，機(jī)體正氣不足，治療時(shí)應(yīng)祛邪為主兼以扶正。癌毒為特殊毒邪，邪氣亢進(jìn)、病勢兇猛，且蟄伏深處，頑固難消，故早期以祛邪為主，中藥多用蜈蚣、水蛭、貓爪草、土鱉蟲、白花蛇舌草等清熱解毒之品，也具有抑癌作用。

癌毒容易四處流竄，形成“傳舍”，由于“器官親和性”，五臟六腑“傳舍”防治更具有重要意義。肝旺則克脾土，肝屬木，脾屬土，肝臟疏泄賴以脾臟運(yùn)化水谷，脾失健運(yùn)則水停于機(jī)體，易出現(xiàn)腹脹、腹水、納差等癥，治療上宜用柴胡、木香、青皮等疏肝理氣的藥物。脾土與肺金在人體水液調(diào)節(jié)、氣機(jī)運(yùn)動(dòng)變化發(fā)揮重要作用，“上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道……”，脾氣不升則肺氣無以宣發(fā)，水谷精微無以充養(yǎng)全身，可用白術(shù)、山藥等藥物顧護(hù)脾土；肺生骨，腎主骨，“五藏已具，而后生肉……肺生骨”，骨為肺生，肺朝百脈助心血運(yùn)行，富含營養(yǎng)物質(zhì)可以通過百脈運(yùn)送至骨，故易形成骨轉(zhuǎn)移，宜用補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)等補(bǔ)腎強(qiáng)骨之品；腫瘤中晚期，癌毒侵蝕體內(nèi)漸深，加之傳舍他臟，正氣虛弱，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，應(yīng)予以扶正，扶正應(yīng)當(dāng)氣血陰陽同調(diào)。腫瘤術(shù)后患者氣血虧虛，易出現(xiàn)氣短、乏力、食少便溏等癥狀，可運(yùn)用補(bǔ)氣健脾之法，多用黃芪、黨參等藥物；放化療患者，邪毒傷陰，可見口干咽燥、手足心熱、盜汗等陰虛癥狀，故以養(yǎng)陰生津?yàn)橹鳎诉x用龜甲、知母、百合等藥；腫瘤后期，疾病發(fā)展，褫奪正氣，陽氣衰微，多表現(xiàn)為畏寒、脘腹冷痛、腰膝酸軟等虛寒之癥，可選用山萸肉、菟絲子等溫中補(bǔ)陽之品。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，癌癥轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的重要因素，現(xiàn)今針對癌癥轉(zhuǎn)移的治療手段相對局限，患者生存率仍有待提高。從腫瘤微環(huán)境方面論述，為“器官親和性”提供理論基礎(chǔ)，闡明癌癥轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制，進(jìn)一步提示了大多數(shù)癌癥有特定的轉(zhuǎn)移器官，這也能作為防治提醒。隨著未來臨床試驗(yàn)不斷被認(rèn)證，相關(guān)的藥理作用得到驗(yàn)證，這對于更好地運(yùn)用“器官親和性”中西醫(yī)理論防治癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)移具有深遠(yuǎn)意義。

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