信迪利單抗聯(lián)合TP化療方案治療對晚期非小細胞肺癌患者腫瘤標志物和免疫平衡的影響

【摘要】 目的：探討信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑（Taxol+Platinum，TP）化療方案治療晚期非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者的效果及對腫瘤標志物、免疫平衡的影響。方法：選擇2022年1月—2023年9月壽光市人民醫(yī)院接收的88例晚期NSCLC患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（TP化療）、觀察組（TP化療聯(lián)合信迪利單抗），各44例。比較兩組疾病緩解效率、腫瘤標志物、免疫指標、不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組疾病總緩解率為84.09%，高于對照組的59.09%，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CA125、CA153、CEA、CD8+均低于對照組，而CD3+、CD4+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論：TP化療聯(lián)合信迪利單抗治療晚期NSCLC的緩解效果顯著，能夠進一步下調(diào)腫瘤標志物表達，調(diào)節(jié)免疫平衡，安全性高。

【關鍵詞】 晚期非小細胞肺癌 信迪利單抗 TP化療 腫瘤標志物 免疫

Effect of Sintilimab Combined with TP Chemotherapy Regimen on Tumor Markers and Immune Balance in Patients with Advanced Non Small Cell Lung Cancer/ZHOU Caifeng， CUI Wanhua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -124

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Sintilimab combined with Taxol + Platinum （TP） chemotherapy regimen in the treatment of advanced non small cell lung cancer （NSCLC） patients and its effects on tumor markers and immune balance. Method： A total of 88 patients with advanced NSCLC admitted to Shouguang People's Hospital from January 2022 to September 2023 were selected and divided into control group （TP chemotherapy） and observation group （TP chemotherapy combined with Sintilimab） according to random number table method， with 44 cases in each group. The remission efficiency， tumor markers， immune indexes and adverse reactions were compared between two groups. Result： The total remission rate of the observation group was 84.09%， which was higher than 59.09% of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant difference in carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153）， carcinoembryonic antigen （CEA）， CD3+， CD4+ and CD8+ （Pgt;0.05）. After treatment， CA125， CA153， CEA and CD8+ in observation group were lower than those in control group， while CD3+ and CD4+ were higher than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： TP chemotherapy combined with Sintilimab has a significant remission effect in the treatment of advanced NSCLC， which can further down-regulate the expression of tumor markers and regulate immune balance， with high safety.

[Key words] Advanced non small cell lung cancer Sintilimab TP chemotherapy Tumor markers Immune

First-author's address： Department of Oncology Ⅰ， Shouguang People's Hospital， Shouguang 262700， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.028

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病通常與職業(yè)暴露、長年吸煙、環(huán)境污染、飲食、基因遺傳等相關因素密切相關[1]，已成為現(xiàn)代社會中一種危害國民身體健康的多發(fā)惡性腫瘤，尤其是人口老齡化背景下，罹患NSCLC人數(shù)逐年遞增，由于多數(shù)患者早期缺乏特異性表現(xiàn)，待出現(xiàn)明顯的咯血、難以下咽、胸痛、呼吸困難等癥狀時，大多已步入晚期，甚至轉移擴散至肝臟、胸腔、淋巴結等，錯過最佳手術根治時機[2]。化療是目前抑制惡性腫瘤增殖的有效手段，以紫杉醇+順鉑（Taxol+Platinum，TP）的化療方案由于能夠減輕臨床癥狀而受到了臨床廣泛青睞[3]。但NSCLC病理機制復雜，單一化療作用有限。近年來，腫瘤免疫治療領域逐漸深入，免疫檢查點抑制劑信迪利單抗由于能夠活化免疫，增強對惡性腫瘤的識別而起到抗腫瘤效果，受到了臨床高度青睞[4]。故本研究納入88例晚期NSCLC患者隨機對照，特此探討TP化療基礎上聯(lián)合信迪利單抗治療的效果，期望為改善患者預后提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年9月壽光市人民醫(yī)院接收的88例晚期NSCLC患者。納入標準：與NSCLC診斷標準相符[5]；經(jīng)胸部影像學檢查、病理穿刺活檢確診；臨床分期Ⅲ或Ⅳ期[6]；預估生存時間gt;3個月；治療耐受。排除標準：合并嚴重的急慢性感染或傳染?。晃赴?、食管癌等其他癌癥；基因突變；認知缺陷而無法正常配合治療；多臟器功能障礙不全；正在參與其他臨床項目試驗；自身免疫缺陷。按隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組，各44例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準，患者完整簽署研究知情書。

1.2 方法

對照組給予TP化療：第1天，取135 mg/m2紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20073210，規(guī)格：10 mL︰60 mg）與500 mL生理鹽水均勻混合后，于3 h內(nèi)靜脈滴注完成；第1～3天，均給予順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H53021741，規(guī)格：6 mL︰30 mg）30 mg/m2靜脈滴注。

觀察組在TP化療同時加用信迪利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規(guī)格：10 mL︰100 mg]，第1天，取200 mg信迪利單抗與100 mL生理鹽水均勻混合后，于45 min內(nèi)靜脈滴注完成。

21 d為1個治療周期，治療3個周期后評價療效。

1.3 觀察指標及評定標準

（1）疾病緩解率：參照實體瘤療效評價標準評價患者病情緩解效果；治療12周后，可測量的瘤體體積比基線縮小≥70%，并且未發(fā)現(xiàn)新的病變，為完全緩解；可測量的瘤體體積比基線縮小30%～69%，為部分緩解；可測量的瘤體體積比基線縮小lt;30%，或者是發(fā)現(xiàn)瘤體負荷增加，但增加幅度lt;20%，為穩(wěn)定；可測量的瘤體體積比基線增加≥20%，或發(fā)現(xiàn)新的病變，為進展。疾病總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)[7]。（2）腫瘤標志物與免疫指標：常規(guī)穿刺肘部正中靜脈，使用真空管抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min，離心半徑11 cm，15 min后留取兩份上層清液待檢。其中一份以電化學免疫發(fā)光法測定腫瘤標志物糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA），其中CA125參考界限水平lt;35 U/mL、CA153參考界限水平為0～31 U/mL、CEA參考界限水平lt;5 ng/mL。另一份使用流式細胞儀測定患者治療前后的CD3+、CD4+、CD8+。（3）不良反應：觀察兩組臨床治療期間有無肢體麻木、白細胞減少、貧血、嘔吐惡心、皮疹、頭暈、肝損害等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，符合Shapiro-Wilk檢驗結果的正態(tài)分布要求，CA125、CA153、CEA、CD3+、CD4+、CD8+等計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；疾病緩解效率、不良反應發(fā)生率等計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男25例，女19例；年齡40～73歲，平均（56.52±5.69）歲；體重指數(shù)20～24 kg/m2，平均（22.13±1.55）kg/m2；Ⅲ期26例，Ⅳ期18例。觀察組男27例，女17例，年齡41～74歲，平均（56.55±5.71）歲；體重指數(shù)20～25 kg/m2，平均（22.32±1.53）kg/m2；Ⅲ期25例，Ⅳ期19例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組疾病緩解率比較

觀察組疾病總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=6.760，P=0.009），見表1。

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物比較

治療前，兩組CA125、CA153、CEA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CA125、CA153、CEA均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后免疫指標比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+均高于治療前，CD8+均低于治療前，且觀察組CD3+、CD4+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應比較

觀察組臨床治療期間發(fā)生的不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.480，P=0.488），見表4。

3 討論

晚期NSCLC患者五年存活率偏低，其致死風險位于惡性腫瘤榜首，由于早期缺乏典型特征，故而容易被漏診、錯診，致病情發(fā)展至晚期，錯過手術根治機會[8]。目前臨床常用化療手段來延長晚期NSCLC患者生存時間，尤其是紫杉醇+順鉑為主的TP化療方案，客觀緩解效率可達75.00%，五年存活率可達70.00%[9]。但化療同時也會對人體造成重大傷害，以致多數(shù)患者因為頭暈、乏力、嘔吐惡心、皮疹等副作用而抵觸化療，甚至被迫中斷?，F(xiàn)如今，生物技術層出不窮，腫瘤免疫治療逐漸走進人們視野，成為現(xiàn)代臨床研究新趨勢。本研究中，觀察組晚期NSCLC患者疾病緩解效率84.09%，高于對照組的59.09%（Plt;0.05）。說明TP化療方案基礎上加用信迪利單抗能夠更好地控制疾病發(fā)展。究其原因為，TP化療消滅腫瘤同時也會對部分正常細胞造成一定傷害，進而損傷機體免疫系統(tǒng)，減弱機體免疫對腫瘤的識別作用，影響病情緩解[10]。而信迪利單抗可通過激活機體免疫，進一步強化免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別作用而輔助TP化療消滅腫瘤，提升疾病緩解效果[11]。

腫瘤標志物指的是惡性腫瘤細胞發(fā)生及發(fā)展過程中所釋放、合成的一種物質，直接參與惡性腫瘤增殖、分化過程[12]。其中CA125在腫瘤破壞組織結構時會不斷釋放入血，上調(diào)其表達；CA153對腫瘤轉移具有監(jiān)視作用，其表達上調(diào)通常是因為巨大黏液素樣糖蛋白被異常糖基化所致，從而釋放入血，與腫瘤轉移、腫瘤增大有關；CEA主要由內(nèi)胚層細胞分化獲得，其表達上調(diào)提示病灶殘留[13]。本研究中，兩組治療后CA125、CA153、CEA均下調(diào)并且觀察組均比對照組低（Plt;0.05）。說明TP化療方案基礎上與信迪利單抗聯(lián)合應用能夠促使腫瘤標志物表達下調(diào)。究其原因為，信迪利單抗的結合位點獨特，具有較高的親和力，因此賦予了信迪利單抗更持久的抗腫瘤療效[14-15]；信迪利單抗能夠阻斷腫瘤細胞PD-L1與T細胞表面蛋白質PD-1結合，活化機體免疫，增強對腫瘤細胞的攻擊，下調(diào)腫瘤標志物表達，以減緩腫瘤生長[16-17]。另外，CD3+、CD4+、CD8+等免疫細胞有利于維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)視[18]。本研究中，兩組治療后CD8+均降低，CD3+、CD4+均升高并且觀察組降低幅度與升高幅度比對照組更優(yōu)（Plt;0.05）。說明TP化療方案基礎上與信迪利單抗聯(lián)合應用能夠調(diào)節(jié)免疫。究其原因為，信迪利單抗進入人體后，能夠進一步減弱免疫抑制反應，特異性加強免疫系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中對腫瘤的清除作用，彌補單一TP化療不足[19-20]。最后，兩組臨床治療過程中發(fā)生的不良反應未見明顯差異。說明信迪利單抗具有較高的應用安全性，患者耐受性良好。

綜上，TP化療治療晚期NSCLC患者期間加用信迪利單抗具有較高確切療效，能夠解除免疫抑制，下調(diào)CA125、CA153、CEA表達。

參考文獻

[1]張美娟.非小細胞肺癌患者發(fā)病危險因素的logistic回歸分析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2020，37（3）：462-464.

[2]田蜜，雷?？?，高翠娥，等.2 292例非小細胞肺癌患者隨訪及生存預后影響因素研究[J].重慶醫(yī)學，2023，52（12）：1812-1817.

[3]程典文，吳成焱，吳幸諭，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑化療在晚期非小細胞肺癌患者中的應用效果[J].中國藥物經(jīng)濟學，2022，17（5）：80-83.

[4]姚鵬，別俊，李俊峰，等.信迪利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+奈達鉑化療用于局部晚期食管癌術前新輔助治療的臨床觀察[J].四川醫(yī)學，2023，44（6）：579-584.

[5]張家豪，張亞杰，李鶴成.2020年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀[J].中國胸心血管外科臨床雜志，2020，27（6）：614-618.

[6]王嘉，吳楠，呂超，等.國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版肺癌分期方案的驗證[J].中國腫瘤臨床，2020，47（10）：487-491.

[7] ARMATO S G I，NOWAK A K. Revised modified response evaluation criteria in solid tumors for assessment of response in malignant pleural mesothelioma （Version 1.1）[J]. Journal of Thoracic Oncology，2018，13（7）：1012-1021.

[8]孫翠翠，張斯萌，溫倜，等.晚期非小細胞肺癌腫瘤生長速率與臨床病理特征及預后的相關性[J].中國醫(yī)科大學學報，2019，48（8）：673-677.

[9]董陽，許諾，張春玲，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效[J].實用中西醫(yī)結合臨床，2020，20（17）：91-93.

[10]郭海榮，胡繼德.TP化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的效果觀察[J].實用中西醫(yī)結合臨床，2020，20（10）：80-81，92.

[11]楊敏偉，曾冬香，楊全良，等.信迪利單抗在晚期非小細胞肺癌化療患者中的應用及對其血清細胞因子、免疫功能的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2022，38（24）：2931-2935.

[12]閆飛，馬艷寧，宋燕，等.多個腫瘤標志物聯(lián)合檢測診斷非小細胞肺癌的價值[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2021，25（9）：14-17.

[13]蔡龍山.CA125、CA153及CEA腫瘤標志物聯(lián)合檢測在非小細胞肺癌早期診斷中的價值[J].吉林醫(yī)學，2022，43（3）：781-783.

[14]吳清斌.信迪利單抗聯(lián)合TP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果[J].臨床合理用藥雜志，2022，15（11）：70-73.

[15]高紅婷，胡夢雪，賈琳琳，等.信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌的成本-效用分析[J].中國藥房，2022，33（15）：1854-1859.

[16]余超群，潘成文.信迪利單抗治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2023，39（18）：2612-2616.

[17]王志偉，朱倩倩，李夢亞，等.信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌患者預后的影響分析[J].中國合理用藥探索，2023，20（8）：71-77.

[18]吳寬，董小萍，俞華琴.免疫治療對晚期非小細胞肺癌患者循環(huán)腫瘤細胞水平與免疫功能的影響[J].中外醫(yī)學研究，2022，20（8）：57-60.

[19]張玉玲.信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌患者免疫功能、腫瘤標志物水平的影響分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2023，34（4）：553-555.

[20]曹靜.信迪利單抗對晚期肺鱗狀細胞癌患者的療效及免疫功能影響[J].中國處方藥，2022，20（9）：100-102.

（收稿日期：2024-03-04） （本文編輯：馬嬌）