維生素D3注射液聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散在佝僂病患兒中的應(yīng)用

【摘要】 目的：討論維生素D3注射液聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散治療佝僂病患兒的效果。方法：選取2021年8月—2023年10月在酒泉市人民醫(yī)院兒科收治的100例佝僂病患兒，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=50）與觀察組（n=50）。對(duì)照組予以維生素D3注射液，觀察組基于對(duì)照組聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散治療。兩組均治療4周，比較兩組臨床療效，對(duì)比兩組治療前、后血清微量元素[鋅（Zn）、鈣（Ca）、磷（P）]、生化指標(biāo){骨鈣素（BGP）、25-羥維生素D[25-（OH）D]、小兒骨源性堿性磷酸酶（NBAP）、堿性磷酸酶（ALP）}、腸道菌群（雙歧桿菌、乳酸桿菌）及胃腸激素（胃動(dòng)素、生長(zhǎng)抑素）水平，同時(shí)記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組治療總有效率為94.00%，高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組血清微量元素、生化指標(biāo)、腸道菌群及胃腸激素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組Ca、P、Zn、BGP、25-（OH）D、雙歧桿菌、乳酸桿菌及胃動(dòng)素水平均顯著高于對(duì)照組，NBAP、ALP、生長(zhǎng)抑素水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：對(duì)佝僂病患兒予以維生素D3注射液聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散治療效果顯著，可改善其胃腸消化功能，提高對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

【關(guān)鍵詞】 維生素D3注射液 復(fù)方磷酸鈣泡騰顆粒 布拉氏酵母菌散 佝僂病

Application of Vitamin D3 Injection Combined with Compound Calcium Carbonate Effervescent Granules and Saccharomyces Boulardii Sachets in Children with Rickets/ZHAO Lihe， WANG Yuchao， BAI Ling. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： 0-078

[Abstract] Objective： To discuss the application effect of Vitamin D3 Injection combined with Compound Calcium Carbonate Effervescent Granules and Saccharomyces Boulardii Sachets in the treatment of children with rickets. Method： A total of one hundred children with rickets admitted to the Jiuquan People's Hospital from August 2021 to October 2023 were enrolled in this study， they were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50） by random number table method. The control group was treated with Vitamin D3 Injection， and the observation group was treated with Vitamin D3 Injection combined with Compound Calcium Carbonate Effervescent Granules and Saccharomyces Boulardii Sachets. Two groups were treated for 4 weeks. Two groups were compared on clinical effects， the levels of serum trace elements [zinc （Zn）， calcium （Ca） and phosphorus （P）]， biochemical indicators {bone gla protein （BGP）， 25-hydroxyvitamin D [25-（OH）D]， neonatal bone alkaline phosphatase （NBAP） and alkaline phosphatase （ALP）}， gut microbiota （Bifidobacteria and Lactobacilli）， and gastrointestinal hormones （motilin and somatostatin）. The incidence rates of adverse reactions in two groups were recorded. Result： The total effective rate of the observation group was 94.00%， which was higher than 80.00% of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in serum trace elements， biochemical indicators， gut microbiota， gastrointestinal hormones between two groups before treatment （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of Ca， P， Zn， BGP， 25-（OH）D， Bifidobacteria， Lactobacilli， and motilin in the observation group were higher than those in the control group， the levels of NBAP， ALP and somatostatin were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The incidence rates of adverse reactions in the two groups were 2.00% and 6.00%， the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）. Conclusion： The combined treatment with Vitamin D3 Injection， Compound Calcium Carbonate Effervescent Granules and Saccharomyces Boulardii Sachets is effective for children with rickets. It can improve their gastrointestinal digestive function and the absorption of nutrients.

[Key words] Vitamin D3 Injection Compound Calcium Phosphate Effervescent Granules Saccharomyces Boulardii Sachets Rickets

First-author's address： Department of Pediatrics， Jiuquan People's Hospital， Jiuquan 735000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.017

佝僂病作為我國(guó)嬰幼兒重點(diǎn)防治“四病”之一，發(fā)病原因主要為機(jī)體缺乏維生素D（VitD），引起鈣（Ca）、磷（P）等物質(zhì)代謝紊亂，從而影響骨骼發(fā)育，進(jìn)而誘發(fā)病變[1-2]。該疾病多見(jiàn)于2歲以下嬰幼兒，若未及時(shí)得到有效治療，可易引發(fā)造血、語(yǔ)言等系統(tǒng)紊亂，還會(huì)影響患兒神經(jīng)肌肉、免疫等功能，誘發(fā)肺炎、腹瀉等疾病[3-4]。佝僂病包括營(yíng)養(yǎng)性與非營(yíng)養(yǎng)性兩種，其中非營(yíng)養(yǎng)性多因內(nèi)分泌、遺傳等因素引起，而營(yíng)養(yǎng)性多因缺乏VitD引起，在佝僂病中占90%～95%[5]。由于嬰幼兒臟器嬌嫩，胃腸功能不全，長(zhǎng)時(shí)間大量予以維生素及鈣劑，會(huì)加大胃腸道負(fù)擔(dān)，誘發(fā)腹瀉，導(dǎo)致無(wú)效補(bǔ)充，影響治療效果[6]。臨床常以補(bǔ)充鈣劑、維生素為治療方案，但療效欠佳[7]。布拉氏酵母菌散是一種非致病性真菌類微生態(tài)制劑，可加強(qiáng)腸道吸收動(dòng)力，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，但目前有關(guān)其在佝僂病中應(yīng)用效果的研究報(bào)道較少[8]。為此，本研究擬探討維生素D3注射液聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2021年8月—2023年10月在酒泉市人民醫(yī)院兒科就診的佝僂病患兒100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足佝僂病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）存在體征改變（枕禿、方顱等）、非特異性癥狀（多汗、厭食等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物有過(guò)敏反應(yīng)；（2）有佝僂病家族史；（3）伴先天性疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，各50例。患兒監(jiān)護(hù)人知情同意本研究。本研究經(jīng)酒泉市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以維生素D3注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20058980，規(guī)格：0.5 mL/3.75 mg）1 mL，單次肌內(nèi)注射。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒（生產(chǎn)廠家：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040896，規(guī)格：1.5 g/袋），7～12個(gè)月1袋/次，1次/d，13個(gè)月及以上2袋/次，1次/d；布拉氏酵母菌散（生產(chǎn)廠家：BIOCODEX，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20150051，規(guī)格：0.25 g/袋），1次/d，1袋/次。

兩組患兒均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評(píng)定。于治療4周后展開(kāi)療效評(píng)定，①顯效：臨床表現(xiàn)完全消失，且各項(xiàng)生化指標(biāo)、影像學(xué)圖像恢復(fù)至正常；②有效：臨床表現(xiàn)基本消失；③無(wú)效：患兒佝僂病癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及影像學(xué)檢查均未改善甚至惡化[10]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清生化指標(biāo)：分別于治療前后采集兩組患兒外周靜脈血4.0 mL，以3 000 r/min離心15 min后取上層清液運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀（Smartchem 600 北京理加聯(lián)合科技有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。血清骨鈣素（BGP）采用放射免疫法，25-羥維生素D[25-（OH）D]采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定，小兒骨源性堿性磷酸酶（NBAP）使用金氏法測(cè)定，堿性磷酸酶（ALP）采用全血干化學(xué)免疫濃縮法測(cè)定。（3）微量元素：分別于治療前后運(yùn)用上述標(biāo)本檢測(cè)血清鋅（Zn）、Ca、P水平。（4）腸道菌群：分別于治療前后對(duì)糞便標(biāo)本中雙歧桿菌、乳酸桿菌含量進(jìn)行檢測(cè)，使用實(shí)時(shí)熒光定量多聚核苷酸鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。（5）胃腸激素：分別于治療前后使用ELISA測(cè)定胃動(dòng)素、生長(zhǎng)抑素水平。（6）不良反應(yīng)：記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)（皮疹、噯氣、便秘、結(jié)石）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件包展開(kāi)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。α=0.05，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男28例，女22例；年齡7～30個(gè)月，平均（16.37±4.11）個(gè)月；身長(zhǎng)62～85 cm，平均（72.28±8.14）cm；體重5.9.0～13.61 kg，平均（10.44±2.17）kg。對(duì)照組男30例，女20例；年齡8～33個(gè)月，平均（16.42±4.14）個(gè)月；身長(zhǎng)69～87 cm，平均（73.01±8.12）cm；體重6.30～14.22 kg，平均（10.52±2.14）kg。兩組基線資料分布均衡，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.2 兩組治療效果比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.332，P=0.037），見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清微量元素比較

治療前，兩組Ca、P、Zn比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組Ca、P、Zn均提高，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組血清生化指標(biāo)比較

治療前，兩組NBAP、ALP、25-（OH）D及NBAP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組BGP、25-（OH）D均較治療前上升，NBAP、ALP均下降，且觀察組BGP、25-（OH）D均高于對(duì)照組，NBAP、ALP均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組腸道菌群及胃腸激素水平比較

治療前，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌、胃動(dòng)素及生長(zhǎng)抑素比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌及胃動(dòng)素均提高，生長(zhǎng)抑素均降低，且觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌及胃動(dòng)素均高于對(duì)照組，生長(zhǎng)抑素低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.042，P=0.307），見(jiàn)表5。

3 討論

VitD是人體進(jìn)行新陳代謝所必需的一種微量元素，直接影響骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，長(zhǎng)期缺乏VitD極易引起低血鈣癥，同時(shí)可促進(jìn)甲狀旁腺素分泌，誘導(dǎo)骨Ca的釋放以維持血清Ca水平，從而發(fā)生佝僂病[11]。據(jù)報(bào)道，目前佝僂病在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為3%～10%，且其發(fā)病率與經(jīng)濟(jì)水平密切相關(guān)，如歐洲地區(qū)患病率為3%～5%，北美地區(qū)佝僂病發(fā)病率為5%～7%，而印度、非洲等地區(qū)患病率高至10%；在我國(guó)，城市患病率略低于農(nóng)村地區(qū)，但患病率依然在5%～10%[12]。因此，尋找對(duì)佝僂病科學(xué)有效的治療方法意義重大。

采用VitD干預(yù)是治療佝僂病的重要手段，而嬰幼兒由于消化系統(tǒng)未發(fā)育完全，多需從體外補(bǔ)充鈣劑，復(fù)方碳酸鈣顆粒使用了絡(luò)合技術(shù)，使其在水中即可完成轉(zhuǎn)化，無(wú)須依賴胃酸分解，更適合兒童，而張朕華等[13]研究通過(guò)比較分析復(fù)方碳酸鈣顆粒與碳酸鈣D3顆粒的治療效果及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，結(jié)果顯示復(fù)方碳酸鈣顆粒經(jīng)濟(jì)學(xué)更具優(yōu)勢(shì)，治療效果更為穩(wěn)定。VitD進(jìn)入體內(nèi)后，由淋巴管經(jīng)膽汁分解于小腸刷狀緣吸收，并在肝、腎臟強(qiáng)化作用下生成25-（OH）D3等物質(zhì)，誘導(dǎo)小腸黏膜細(xì)胞合成一種特殊的鈣結(jié)合蛋白，促進(jìn)鈣的完全吸收[14]。有學(xué)者指出，機(jī)體80%的鈣均需要通過(guò)該途徑完成吸收，因此這為經(jīng)提升患兒腸道吸收能力治療佝僂病提供了理論指導(dǎo)[15]。因此本研究選用維生素D3注射液聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散展開(kāi)治療，結(jié)果顯示觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，BGP、25-（OH）D均高于對(duì)照組，NBAP、ALP均低于對(duì)照組，表明維生素D3注射液、復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒聯(lián)合布拉氏酵母菌散可有效改善佝僂病患兒癥狀，促進(jìn)VitD吸收及鈣劑的吸收。BGP由骨細(xì)胞合成，是一種非膠原蛋白，可調(diào)節(jié)骨代謝激素，能準(zhǔn)確反映骨代謝功能；NBAP是機(jī)體軟骨生長(zhǎng)板活化度的標(biāo)志，可反映出機(jī)體對(duì)VitD的需求，被視為診斷佝僂病的重要指標(biāo)；25-（OH）D由小腸吸收VitD后，經(jīng)肝、腎羥化形成，具有促進(jìn)小腸鈣吸收作用，同時(shí)是維生素D3在血液中水平最高的代謝產(chǎn)物；ALP與骨礦化反應(yīng)緊密聯(lián)系，其水平越高，病情越重[16-17]。本研究通過(guò)使用維生素D3使機(jī)體VitD含量得到改善，鈣劑的使用提升血清Ca提升，促進(jìn)機(jī)體骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)通過(guò)改善嬰幼兒胃腸功能，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)Ca、VitD的吸收，從而有效改善患兒臨床癥狀，提升治療效果[18]。雙歧桿菌、乳酸桿菌均為定植于腸道內(nèi)的有益菌群，可有效調(diào)節(jié)腸道功能；腸道胃動(dòng)素與生長(zhǎng)抑素為常見(jiàn)的胃腸激素，前者主要存在于小腸中，可加快腸道蠕動(dòng)；后者對(duì)機(jī)體影響較大，與胃腸道消化、吸收功能直接掛鉤。本研究顯示，觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌、胃動(dòng)素均高于對(duì)照組，生長(zhǎng)抑素低于對(duì)照組，提示布拉氏酵母菌散可有效改善患兒胃腸功能，提高胃腸道吸收能力。布拉氏酵母菌為非致病性真菌，可刺激腸黏膜分泌免疫球蛋白來(lái)增強(qiáng)其免疫力，促使腸道上皮細(xì)胞繁殖、成熟提高其吸收能力，同時(shí)具有抗炎、抗毒素等作用，進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)體抵抗力，促進(jìn)疾病恢復(fù)[19]。李超等[20]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明布拉氏酵母菌可有效穩(wěn)定腸道菌群。布拉氏酵母菌可消耗腸道內(nèi)氧氣使腸腔內(nèi)形成低氧環(huán)境，促進(jìn)乳酸桿菌等優(yōu)勢(shì)菌生長(zhǎng)繁殖，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而提高胃腸吸收能力[21]。此外，本研究還顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，這可能與研究樣本量納入不足有關(guān)。

綜上所述，維生素D3注射液聯(lián)合復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒、布拉氏酵母菌散治療佝僂病效果顯著，可提高患兒胃腸道消化吸收能力，加強(qiáng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改善疾病預(yù)后。但本研究局限性包括研究樣本量納入較少，且未展開(kāi)長(zhǎng)期隨訪觀察治療效果，日后仍需擴(kuò)大樣本劑量、延長(zhǎng)治療周期進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論。

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（收稿日期：2024-02-26） （本文編輯：白雅茹）