老年貧血的常見病因及機(jī)制研究

[摘要]"中國(guó)已加速進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人健康問(wèn)題越來(lái)越受到重視，在各種常見老年疾病中，貧血因其起病緩慢、癥狀不明顯、且易受到原發(fā)病的掩蓋等原因而受到忽視。老年患者多病共存，貧血病因復(fù)雜，本文對(duì)目前老年貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)及病因研究進(jìn)行總結(jié)回顧，以提高臨床對(duì)老年貧血的重視。

[關(guān)鍵詞]"老年；貧血；病因

[中圖分類號(hào)]"R556""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.023

中國(guó)擁有世界上最多的老齡人口，也是人口老化速度最快的國(guó)家之一。第七次全國(guó)人口普查顯示，2020年中國(guó)60歲及以上的老年人口總量達(dá)2.6億人，占總?cè)丝诘?8.7%；65歲及以上老年人口總量1.9億人，占總?cè)丝诘?3.5%[1]。老齡人口增多帶來(lái)的共病、失能等群體的增長(zhǎng)對(duì)社會(huì)發(fā)展帶來(lái)挑戰(zhàn)。

貧血在各個(gè)年齡階段均可出現(xiàn)，據(jù)估計(jì)全球有超過(guò)15億人存在貧血[2]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查指出，貧血的發(fā)病率在老齡人口中為17%～24%，但在養(yǎng)老院（47%）和住院老年人（40%）中明顯更高，這可能與居住在養(yǎng)老院或住院老年患者往往健康狀況不佳、合并更多疾病有關(guān)[3]。貧血作為老年人的常見病之一，是導(dǎo)致老年人生活質(zhì)量和預(yù)期壽命下降的重要因素。

老年人的貧血根據(jù)其原因可分為：①營(yíng)養(yǎng)性貧血；②慢性炎癥或疾病所致貧血；③腎性貧血；""""④不明原因的貧血。目前又提出貧血的第5個(gè)原因，即克隆性造血（clonal"hematopoiesis，CH）。本文將對(duì)貧血的病因及機(jī)制進(jìn)行闡述。

1""營(yíng)養(yǎng)性貧血

Guralnik等[4]研究發(fā)現(xiàn)約1/3的老年人貧血是由營(yíng)養(yǎng)缺乏所致。其中一半可歸因于缺鐵性貧血（iron"deficiency"anemia，IDA）。此外，維生素B12和葉酸缺乏的發(fā)生率為11.4%～25.3%，占老年人貧血病例的4.6%～10.5%[5]。

1.1""缺鐵性貧血

多數(shù)情況下，老年人缺鐵的原因常與消化系統(tǒng)疾病所致的慢性失血和吸收不良有關(guān)。消化系統(tǒng)疾病通常包括食管炎、胃炎、消化性潰瘍、結(jié)腸息肉、結(jié)直腸癌等[6]。Joosten等[7]對(duì)151例鐵缺乏癥老年患者進(jìn)行研究，96例IDA患者中有49%的患者存在消化道病變，其中32例為良性病變（胃炎、消化性潰瘍和良性息肉），15例為惡性腫瘤（2例胃癌和13例結(jié)腸癌）；其余55例非貧血的鐵缺乏癥患者中，31例患者有胃腸道病變，其中23例為良性病變，8例為惡性病變（1例食管癌、2例胃癌和5例結(jié)腸癌）。汪寶貞等[8]對(duì)180例IDA老年患者進(jìn)行消化道內(nèi)鏡檢查，超過(guò)一半患者的貧血由慢性胃腸道失血引起，其中胃腸道腫瘤占46%，17.8%由鐵吸收不良引起。因此，老年人群診斷IDA時(shí)應(yīng)考慮胃腸道惡性腫瘤，應(yīng)進(jìn)行胃腸鏡檢查以確定出血來(lái)源。此外，鐵吸收不良的原因還包括幽門螺桿菌感染、自身免疫性胃炎和乳糜瀉等。另外，年齡≥60歲伴陰道流血的老年貧血女性應(yīng)排查婦科疾病，尤其是婦科腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等，明確病因并及時(shí)治療[9]。

1.2""維生素B12與葉酸缺乏

維生素B12缺乏通常是因?yàn)槭澄镏薪Y(jié)合的鈷胺素吸收不良，即無(wú)法從食物中和（或）腸道運(yùn)輸?shù)鞍字形站S生素B12而引起，其中萎縮性胃炎為主要病因。老年人胃腸道病變和多重用藥更為普遍，可改變維生素B12吸收的藥代動(dòng)力學(xué)。其他引起老年人鈷胺素吸收不良的原因包括慢性幽門螺桿菌感染、長(zhǎng)期攝入抗酸劑（質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑）和二甲雙胍及慢性酒精中毒[10]。葉酸缺乏的原因則包括飲食不當(dāng)、慢性酒精中毒、吸收不良、溶血性貧血等。此外，應(yīng)用抗驚厥藥和甲氨蝶呤也可能是維生素B12和葉酸缺乏的一個(gè)誘因[11-12]。

值得注意的是，一些微量元素，如鋅、銅、錳、鈷、釩、硒缺乏也可導(dǎo)致貧血，而長(zhǎng)期生活在照護(hù)機(jī)構(gòu)或完全腸外營(yíng)養(yǎng)的老年人群更容易缺乏微量元素[13]。

2""慢性病性貧血及腎性貧血

2.1""慢性病性貧血

慢性病性貧血又稱炎癥性貧血，約占老年貧血病例的1/3。通常伴有慢性感染、慢性心力衰竭、糖尿病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病等。其病理生理機(jī)制與炎癥因子參與有關(guān)[14]。

目前主要有以下3種作用機(jī)制與炎癥性貧血相關(guān)。①抑制紅細(xì)胞生成。由炎癥因子[如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、IL-22，γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等]誘導(dǎo)，直接抑制紅細(xì)胞生成。IFN-γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可直接作用于造血祖細(xì)胞，抑制紅細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，腫瘤壞死因子、IL-1β可抑制腎臟促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）合成，導(dǎo)致EPO水平下降，促使貧血發(fā)生[15-18]。""②鐵調(diào)素通過(guò)影響鐵代謝促進(jìn)慢性病性貧血的發(fā)生[19]。鐵調(diào)素是一種由肝細(xì)胞分泌的肽類激素，它的轉(zhuǎn)錄在炎癥細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6）激活時(shí)增加。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、活性氧、雌激素和睪酮降低也可導(dǎo)致鐵調(diào)素水平上升[20]。鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致其磷酸化、內(nèi)部化和降解[19]。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)鐵從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)流出及胃腸道鐵的重吸收。每天約25mg的鐵通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)從衰老的紅細(xì)胞中被回收[21]。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白下調(diào)可導(dǎo)致鐵在細(xì)胞內(nèi)被封存，使身體無(wú)法獲得這些儲(chǔ)存，從而導(dǎo)致貧血。③增加紅細(xì)胞吞噬作用和降低循環(huán)紅細(xì)胞存活率。炎癥細(xì)胞因子和活性氧增加紅細(xì)胞損傷和凋亡的可能?；钚匝醯脑黾涌芍苯蛹せ畎腚滋於覆?dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡[22]。此外，在生理?xiàng)l件下，老化和（或）受損紅細(xì)胞的再循環(huán)主要發(fā)生在脾臟，其中磷脂酰絲氨酸轉(zhuǎn)位到膜表面誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞，最終將其從血液循環(huán)中清除[23]。Lupescu等[24]研究表明活性氧的產(chǎn)生導(dǎo)致老年患者中出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸紅細(xì)胞的頻率遠(yuǎn)高于年輕患者。高齡患者的常見疾病，包括脫水、糖尿病或慢性心臟病等也可能影響紅細(xì)胞的穩(wěn)定性[25]。

2.2""腎性貧血

老年腎性貧血由多種因素造成，包括終末期腎病、腎組織破壞、EPO分泌減少、骨髓制造紅細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙、毒性物質(zhì)破壞紅細(xì)胞及鐵的吸收和利用降低、葉酸攝入不足、大量尿蛋白丟失等。隨著年齡的增加，腎小球?yàn)V過(guò)率出現(xiàn)生理性下降。多項(xiàng)研究指出隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的下降、腎臟病惡化，腎性貧血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度逐漸增加[26-28]。

3""不明原因的貧血

除外上述病因，仍有很大一部分老年貧血無(wú)法解釋，通常被歸為不明原因的貧血。此類貧血一般發(fā)病隱匿，大部分為輕度貧血，少數(shù)為中度貧血。Ershler等[29]研究表明EPO會(huì)隨著年齡增加而代償性增加。但對(duì)合并糖尿病或高血壓的患者來(lái)說(shuō)，即使在沒(méi)有明顯腎臟疾病的情況下，相比于正常人，其EPO的增加幅度明顯下降或可忽略不計(jì)，從而導(dǎo)致貧血的發(fā)生。此外，F(xiàn)errucci等[30]發(fā)現(xiàn)低水平淋巴細(xì)胞、慢性炎癥狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致貧血。Michalak等[31]研究分析981例60歲及以上的貧血患者，發(fā)現(xiàn)17%的不明原因貧血患者在診斷貧血前3個(gè)月內(nèi)曾做過(guò)手術(shù)，從而考慮醫(yī)院獲得性貧血也是老年人貧血易被忽視的原因之一。

營(yíng)養(yǎng)不良在老年人中普遍存在，也是引起貧血的原因之一，Ramel等[32]對(duì)60例老年住院患者進(jìn)行橫斷面研究，將營(yíng)養(yǎng)狀況作為老年住院患者血紅蛋白的預(yù)測(cè)因子，貧血率為36.7%。血紅蛋白與生化指標(biāo)（白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）及臨床指標(biāo)（體質(zhì)量指數(shù)、體質(zhì)量減輕、三頭肌皮褶厚度、中臂肌肉周長(zhǎng)）等營(yíng)養(yǎng)參數(shù)相關(guān)。在住院和社區(qū)老年人群中也證明貧血和白蛋白之間存在關(guān)聯(lián)[33-34]。

雄性激素缺乏可能是造成貧血的另一個(gè)原因。一項(xiàng)針對(duì)67例住院老年男性患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性性腺功能減退是老年男性住院患者的常見貧血原因，占總貧血患者的20.6%[35]。

維生素D水平低下也被認(rèn)為是導(dǎo)致貧血的原因之一[36]。但相關(guān)研究多側(cè)重于青少年及育齡期女性，對(duì)老年貧血的研究報(bào)道較少，還需要更多的研究評(píng)估其因果關(guān)系。

4""克隆性造血

CH是指具有分子遺傳學(xué)基因突變特征的造血干細(xì)胞通過(guò)多系造血分化，形成攜帶克隆性基因突變標(biāo)志的終末分化成熟血細(xì)胞。CH是造血干細(xì)胞內(nèi)在衰老機(jī)制的客觀存在，是外在環(huán)境選擇性壓力的陽(yáng)性篩選，是血液系統(tǒng)發(fā)生多種疾病的病理依據(jù)。CH可見于健康人群，且與年齡相關(guān)。研究顯示50歲以下健康人群中僅有1%發(fā)生CH，而65歲以上人群可達(dá)10%，其中70～79歲人群為9.5%，80歲以上人群為11.7%[37-39]。CH具有克隆擴(kuò)增優(yōu)勢(shì)而無(wú)惡性轉(zhuǎn)化特點(diǎn)，但克隆演變?yōu)樗柘祼盒钥寺〉娘L(fēng)險(xiǎn)較高。

Steensma等[40]提出不確定潛能的克隆性造血（clonal"hematopoiesis"of"indeterminate"potential，CHIP）是一種在無(wú)細(xì)胞減少和發(fā)育不良造血作用情況下，與年齡相關(guān)的、不符合骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic"syndrome，MDS）診斷且外周血變異等位基因分?jǐn)?shù)至少為2%的惡性前狀態(tài)。研究表明發(fā)生在巨噬細(xì)胞中的CHIP改變可造成炎癥前狀態(tài)反應(yīng)，從而引起IL-6增多及抑制EPO產(chǎn)生或激活鐵調(diào)素，均可導(dǎo)致貧血的發(fā)生。CHIP一旦出現(xiàn)輕度貧血，即可診斷為意義不明的克隆性血細(xì)胞減少癥（clonal"cytopenia"of"unknown"significance，CCUS），或在符合MDS標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷為MDS。事實(shí)上，CCUS和MDS的臨床特征和病程十分相似，大多數(shù)CCUS可能演化為MDS[40-42]。

意義不明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（idiopathic"cytopenia"of"unknown"significance，ICUS）是指一系或多系持續(xù)性（≥6個(gè)月）不明原因的血細(xì)胞減少，除外其他血液及非血液系統(tǒng)疾病，也沒(méi)有核型異常[41]。其中若伴有貧血?jiǎng)t稱為ICUS伴貧血。在老年人中?？蓹z測(cè)到ICUS伴貧血[43-44]。

綜上，老年貧血的發(fā)病率逐漸升高。老年患者的貧血往往由一種或多種病因造成，包含鐵缺乏癥、維生素B12和葉酸缺乏、慢性炎癥、克隆性髓細(xì)胞腫瘤或其他腫瘤等。相當(dāng)一部分患者在首次檢查后并未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致貧血的潛在病因，被診斷為不明原因的貧血，需進(jìn)一步行骨髓細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等檢查明確是否原發(fā)血液系統(tǒng)疾病。若仍未發(fā)現(xiàn)潛在病因，考慮可能患有MDS前期病癥，通常被診斷為ICUS伴貧血或CCUS。貧血病因復(fù)雜，臨床中需提高對(duì)老年貧血的重視程度，明確老年貧血的基本機(jī)制，為制定個(gè)體化治療方案奠定基礎(chǔ)，改善貧血老年人的生存質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–05）

（修回日期：2024–10–16）