基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征的用藥規(guī)律

[摘要]"目的"探討中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal"syndrome，PMS）的用藥規(guī)律。方法"檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)2014年1月至2024年1月發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療PMS的臨床研究文獻(xiàn)，并對(duì)所有藥物進(jìn)行頻次、性味、歸經(jīng)等分析，運(yùn)用SPSS"Modeler"18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，確定核心藥物組合并進(jìn)行聚類分析。結(jié)果"共納入142篇文獻(xiàn)，包含方劑142首，中藥139味，用藥頻次總計(jì)1555次，其中使用頻數(shù)≥20次的藥物26味。藥物功效以補(bǔ)虛藥、清熱藥為主，藥性以寒性為主，藥味以甘味居多，多歸于肝、腎、脾經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到5個(gè)常用藥對(duì)；聚類分析得到3個(gè)常用藥物組方。結(jié)論"PMS以腎虛為本，病機(jī)為腎陰不足、肝失疏泄、脾胃失養(yǎng)，治療以補(bǔ)益肝腎、滋陰清熱為主，輔以調(diào)和臟腑。

[關(guān)鍵詞]"圍絕經(jīng)期綜合征；中醫(yī)藥；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

[中圖分類號(hào)]"R271.116""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.015

Research"on"the"regularity"of"traditional"Chinese"medicine"in"the"treatment"of"perimenopausal"syndrome"based"on"data"mining

LI"Junlin1，"MA"Hong2，"WEI"Min1，"LYU"Ye1，3，"XIAO"Jun3

1.Medicinal"Plant"Research"Center，"Institute"of"Botany，"Jiangsu"Province"and"Chinese"Academy"of"Sciences，"Nanjing"210014，"Jiangsu，"China;"2."School"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine，"Nanjing"University"of"Chinesenbsp;Medicine，"Nanjing"210023，"Jiangsu，"China;"3."Nuofanghua"（Wuxi）"Life"Technology"Co."Ltd.，"Wuxi"214028，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"regularity"of"traditional"Chinese"medicine"in"the"treatment"of"perimenopausal"syndrome"（PMS）."Methods"The"clinical"research"literatures"on"the"treatment"of"PMS"with"traditional"Chinese"medicine"published"from"January"2014"to"January"2024"was"retrieved"from"CNKI，"Wanfang"Data"and"VIP"database，"and"the"frequency，"taste"and"meridian"tropism"of"all"drugs"were"analyzed."SPSS"Modeler"18.0"software"was"used"for"data"mining"to"determine"the"core"drug"combination"and"cluster"analysis."Results"A"total"of"142"literatures"were"included，"including"142"prescriptions"and"139"traditional"Chinese"medicines."The"total"frequency"of"medication"was"1555"times，"of"which"26"drugs"were"used"more"than"20"times."The"efficacy"of"drugs"was"mainly"tonic"drugs"and"heat-clearing"drugs."The"medicinal"properties"were"mainly"cold，"and"the"taste"was"mostly"sweet，"which"was"mostly"attributed"to"the"liver，"kidney"and"spleen"meridians."Five"commonly"used"drug"pairs"were"obtained"by"association"rule"analysis."Three"commonly"used"drug"prescriptions"were"obtained"by"cluster"analysis."Conclusion"PMS"is"based"on"kidney"deficiency，"the"pathogenesis"of"kidney"yin"deficiency，"liver"dysfunction，"spleen"and"stomach"dysplasia，"the"treatment"of"tonifying"liver"and"kidney，"nourishing"yin"and"clearing"heat，"supplemented"by"harmonizing"viscera.

[Key"words]"Perimenopausal"syndrome;"Traditional"Chinese"medicine;"Data"mining;"Medication"regularity

圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal"syndrome，PMS）指女性絕經(jīng)前后因雌激素波動(dòng)或下降而引發(fā)的一系列身心癥狀，如月經(jīng)紊亂、潮熱、頭暈、頭痛、心悸、失眠、煩躁、陰道干澀及感染、骨質(zhì)疏松等，多發(fā)于40歲以上女性[1-2]。PMS中醫(yī)稱“經(jīng)斷前后諸癥”，屬“臟燥”“百合病”范疇[3]。PMS影響女性的生活質(zhì)量，增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此防控PMS已成為重要的公共衛(wèi)生議題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用激素治療PMS，但長(zhǎng)期使用激素存在不良反應(yīng)及致癌風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，以補(bǔ)益肝腎為核心治療PMS，可促進(jìn)臟腑功能協(xié)調(diào)，達(dá)到身心平和。本文采用數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療PMS的方劑和中藥，旨在揭示用藥規(guī)律，為PMS的治療及新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""文獻(xiàn)來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)2014年1月至2024年1月發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療PMS的臨床研究文獻(xiàn)。以“圍絕經(jīng)期綜合征”或“經(jīng)斷前后諸癥”或“郁癥”或“臟燥”或“百合病”與“中藥”或“中成藥”或“方”或“湯”或“驗(yàn)方”為關(guān)鍵詞檢索。

1.2""納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為PMS的臨床研究文獻(xiàn)；②有明確藥物組成的中藥復(fù)方；③治療組或觀察組的干預(yù)措施僅為中藥治療；④處方涉及基礎(chǔ)方及隨證加減藥物者，只保留基礎(chǔ)方；⑤選取文獻(xiàn)包括隨機(jī)對(duì)照研究和臨床病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中西醫(yī)結(jié)合或中藥復(fù)方聯(lián)合其他療法的臨床治療；②非臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)；③無(wú)具體方藥組成的中成藥文獻(xiàn)。

1.3""數(shù)據(jù)規(guī)范

藥物的命名、分類、性味和歸經(jīng)等信息依據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)中國(guó)藥典》[8]和《中藥學(xué)》[9]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，達(dá)到中藥名稱規(guī)范化的目的。

1.4""數(shù)據(jù)錄入與分析

利用Excel"2016將符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥復(fù)方導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS"Modeler"18.0的Apriori算法開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘，同時(shí)借助SPSS"Statistics"27.0的組間連接方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2""結(jié)果

2.1""文獻(xiàn)篩選的結(jié)果

檢索獲得2636篇文獻(xiàn)，EndNote"X9去重后余307篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題、關(guān)鍵詞、摘要和全文篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)142篇。

2.2""單味中藥的使用統(tǒng)計(jì)

142篇中藥復(fù)方文獻(xiàn)共涉及139味中藥，使用頻次1555次。其中，使用頻數(shù)≥20次的中藥有26味，累計(jì)頻次1024次，見(jiàn)表1。

2.3""藥物功效

使用頻數(shù)≥20次的中藥其功效可歸納為9類，其中補(bǔ)虛藥占比最大，為54.88%，清熱藥次之，占比18.16%，見(jiàn)圖1。

2.4""藥味與藥性

統(tǒng)計(jì)高頻中藥的四氣五味，結(jié)果顯示藥味以甘、苦、辛為主；藥性以寒、平、溫占多數(shù)，見(jiàn)圖2。

2.5""藥物歸經(jīng)

高頻中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，其中肝、腎、脾經(jīng)位居前三，分別占25.34%、23.92%、14.90%，見(jiàn)圖3。

2.6""高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，設(shè)置支持度≥10%，置信度gt;80%，提升度gt;1，前項(xiàng)數(shù)≤5。結(jié)果顯示山藥、熟地黃、山茱萸的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，見(jiàn)圖4。支持度最高的前5組藥對(duì)分別為熟地黃amp;山藥、熟地黃-山藥amp;山茱萸、山茱萸-熟地黃amp;山藥、白芍amp;柴胡-熟地黃、當(dāng)歸-柴胡amp;白芍，見(jiàn)表2。

2.7""高頻中藥的系統(tǒng)聚類分析

采用組間連接作為聚類方法，分組以距離24為界，共劃分為3個(gè)聚類。第Ⅰ類：熟地黃、白芍、當(dāng)歸、甘草、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、柴胡、菟絲子、枸杞子、白術(shù)；第Ⅱ類：女貞子、知母、淫羊藿、黃柏、生地黃、仙茅；第Ⅲ類：丹參、酸棗仁、牡蠣，見(jiàn)圖5。

3""討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PMS屬“經(jīng)斷前后諸癥”“臟燥”“百合病”等范疇，與絕經(jīng)前后的生理特點(diǎn)密切相關(guān)。腎陰不足導(dǎo)致沖任失調(diào)，心氣不充難通下焦，心腎不交引發(fā)PMS[10]。葉丹丹等[11]認(rèn)為PMS的主要病因?yàn)楦问栊?，女子以肝為天，肝氣不調(diào)則心情不暢，氣血失調(diào)，從而導(dǎo)致PMS的發(fā)生。而彭玉蘭[12]認(rèn)為脾氣虧虛是PMS的主要病因，治療重在青春期調(diào)節(jié)腎氣，生育期疏肝，絕經(jīng)期健脾。

本研究共篩選出26味高頻藥物作為治療PMS的常用藥物，白芍、茯苓、當(dāng)歸、熟地黃、山茱萸、山藥、女貞子、生地黃為使用頻次較高的單味藥，以補(bǔ)虛藥為主，其中熟地黃、山茱萸、女貞子補(bǔ)益肝腎，白芍、當(dāng)歸、生地黃養(yǎng)血滋陰，茯苓和山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，女貞子、山茱萸等藥物有助于提高雌激素分泌，作用于雌激素受體（estrogen"receptor，ER）α、ERβ，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢系統(tǒng)，改善卵巢功能，治療PMS[13]。白芍、當(dāng)歸等養(yǎng)血滋陰藥物可顯著提高血清中雌二醇（estradiol，E2）水平，降低卵泡刺激素（follicle"stimulating"hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing"hormone，LH）和催乳素（prolactin，PRL）水平，改善患者的雌激素及其受體水平，發(fā)揮治療作用[14]。山藥等補(bǔ)脾中藥可升高PMS患者的E2水平，降低FSH、LH水平，調(diào)節(jié)女性激素水平趨于平衡，緩解情緒不穩(wěn)、頭痛和失眠等不適癥狀[15]。

研究表明PMS治療藥物主要以寒、平、溫為主，其中寒性藥物占比較多，如白芍、生地黃、知母、牡蠣等具有滋陰潤(rùn)燥、清解虛熱等功效，適用于治療PMS煩躁、潮熱等癥狀。溫、平藥物多為補(bǔ)虛藥，如熟地黃、淫羊藿、枸杞子、菟絲子等具有補(bǔ)益肝腎作用，可治療PMS耳鳴、尿頻失禁等癥狀。PMS常用藥物多甘味，能緩能和，具補(bǔ)虛、緩?fù)?、調(diào)和作用[8]。此外，藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示，治療PMS常用中藥歸經(jīng)以腎、肝、脾為主，主要作用為補(bǔ)腎益精、滋補(bǔ)陰血、疏肝健脾。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，支持度最高的前五組藥對(duì)分別為熟地黃amp;山藥、熟地黃-山藥amp;山茱萸、山茱萸-熟地黃amp;山藥、白芍amp;柴胡-熟地黃、當(dāng)歸-柴胡amp;白芍。熟地黃在藥對(duì)中使用率最高，地黃苦苷元為其活性成分，具雌激素樣活性，可與下丘腦ER結(jié)合，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，從而顯著降低FSH、LH水平[16]；還能顯著降低多囊卵巢綜合征模型大鼠的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，同時(shí)增加磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B的表達(dá)水平，從而改善大鼠卵巢功能[17]。與熟地黃配伍頻次最高的是山藥，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)山藥中腺苷和熊果苷類似雌激素，可促進(jìn)ERα和ERβ基因表達(dá)[18]；熊果苷可通過(guò)增強(qiáng)ERβ和G蛋白偶聯(lián)受體30基因表達(dá)發(fā)揮作用，且沒(méi)有戊酸雌二醇產(chǎn)生子宮水腫和子宮內(nèi)膜增厚的副作用[19]。熟地黃補(bǔ)腎填精、滋陰補(bǔ)血，山藥益氣養(yǎng)陰、兼補(bǔ)脾腎，二者合用，氣血陰液共調(diào)，補(bǔ)腎固本，調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期諸癥。

高頻中藥聚類分析得到治療PMS的三組常用方：第Ⅰ類組方中熟地黃、牡丹皮、白芍、枸杞子補(bǔ)腎益精，滋陰養(yǎng)血；山茱萸、菟絲子益腎固精；山藥、白術(shù)、茯苓補(bǔ)脾益氣；當(dāng)歸滋陰活血；柴胡疏肝理氣；甘草調(diào)和，全方配伍滋陰補(bǔ)腎、補(bǔ)血益氣、疏肝解郁。第Ⅱ類組方知母、黃柏清瀉虛熱；生地黃、女貞子合用養(yǎng)陰安神；仙茅、淫羊藿補(bǔ)腎益精，全方溫補(bǔ)腎陽(yáng)、滋補(bǔ)腎精、清瀉伏火。第Ⅲ類組方酸棗仁養(yǎng)心安神，牡蠣重鎮(zhèn)安神，丹參活血安神，三者共用可養(yǎng)心除煩、安神定志。本研究文獻(xiàn)源于臨床報(bào)道，用藥多基于傳統(tǒng)名方隨證加減。第Ⅰ類組方是以六味地黃湯為基礎(chǔ)加減的類方，第Ⅱ類組方是以二仙湯為基礎(chǔ)加減的類方，兩方分別為中醫(yī)補(bǔ)腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)的代表方，故在聚類分析中成為常用的藥物組方。第Ⅲ類組方主要針對(duì)圍絕經(jīng)期失眠、多汗癥狀。

綜上，PMS的病位主要在肝腎，其病機(jī)為腎陰不足、肝失疏泄、脾胃失養(yǎng)。本病以腎虛為本，治療當(dāng)以補(bǔ)肝腎為核心，用藥以甘寒為主，從肝、腎經(jīng)入手，多配伍補(bǔ)虛、清熱藥，以補(bǔ)益肝腎、滋陰降火、疏肝解郁。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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