65例藥物性肝損傷的回顧性分析

[摘要]"目的"探討藥物性肝損傷（drug-induced"liver"injury，DILI）的臨床特征，為臨床早期識(shí)別、診治DILI提供參考。方法"回顧性分析2019年1月至2023年12月于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的65例DILI患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)分析其一般情況、用藥情況、肝損傷的分布類型、中醫(yī)藥治療情況與轉(zhuǎn)歸等信息。結(jié)果"共納入65例患者，男27例，女38例，平均年齡（46.40±19.19）歲，以41～60歲患者為主；誘發(fā)DILI的藥物以中草藥和中成藥占比最高（30.8%）。DILI分型以肝細(xì)胞損傷型最多，共39例。DILI患者主要臨床表現(xiàn)為乏力、腹部不適、厭油膩、身目黃染和尿黃等。中醫(yī)藥治療中，運(yùn)用頻次最高的為甘草，使用頻率達(dá)60.7%。經(jīng)積極治療后，59例患者病情好轉(zhuǎn)或治愈出院。結(jié)論"DILI分型以肝細(xì)胞損傷型為主，臨床應(yīng)加強(qiáng)對中草藥及中成藥肝毒性的監(jiān)測，以減少藥物不良反應(yīng)對肝臟的損害。

[關(guān)鍵詞]"藥物性肝損傷；臨床特征；中醫(yī)藥治療

[中圖分類號(hào)]"R575""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.014

A"retrospective"analysis"of"65"cases"of"drug-induced"liver"injury

HUANG"Yuwen1，"CHEN"Yueqiao2，"WANG"Na2，"CHEN"Yu1，"PAN"Liyi1，"ZHANG"Yanyan1

1.Graduate"School，"Guangxi"University"of"Chinese"Medicine，"Nanning"530200，"Guangxi，"China;"2."Department"of"Liver"Disease"Ⅰ，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Guangxi"University"of"Chinese"Medicine，"Nanning"530023，"Guangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"clinical"characteristics"of"drug-induced"liver"injury"（DILI），"and"provide"reference"for"early"clinical"recognition，"diagnosis"and"treatment"of"DILI."Methods"Clinical"datas"of"65"patients"with"DILI"hospitalized"in"the"First"Affiliated"Hospital"of"Guangxi"University"of"Chinese"Medicine"from"January"2019"to"December"2023"were"retrospectively"analyzed，"and"their"general"conditions，"using"drugs，"distribution"type"of"liver"injury，"traditional"Chinese"medicine"treatment"and"outcome"were"statistically"analyzed."Results"A"total"of"65"patients"were"included，"including"27"males"and"38"females，"with"an"average"age"of"（46.40±19.19）"years"old."The"majority"of"patients"were"41"to"60"years"old."Chinese"herbal"medicine"and"Chinese"patent"medicine"accounted"for"the"highest"proportion"of"drugs"inducing"DILI"（30.8%）."Hepatocyte"injury"was"the"most"common"type"of"DILI，"with"39"cases."The"main"clinical"manifestations"of"DILI"patients"were"fatigue，"abdominal"discomfort，"aversion"to"oil，"yellow"eyes，"yellow"urine"and"so"on."In"the"treatment"of"traditional"Chinese"medicine，"liquorice"root"was"the"most"frequently"used，"with"a"frequency"of"60.7%."After"active"treatment，"59"patients"were"cured"and"discharged"from"hospital."Conclusion"Hepatocyte"injury"is"the"main"type"of"DILI."Clinical"monitoring"of"hepatotoxicity"of"traditional"Chinese"herbal"medicine"and"Chinese"patent"medicine"should"be"strengthened"to"reduce"the"damage"to"liver"caused"by"adverse"drug"reactions.

[Key"words]"Drug-induced"liver"injury;"Clinical"characteristic;"Traditional"Chinese"medicine"treatment

藥物性肝損傷（drug-induced"liver"injury，DILI）是一種常見的藥物不良反應(yīng)，通常由口服藥物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)不同程度的炎癥、壞死等[1]。隨著新藥的不斷研發(fā)，DILI發(fā)病率逐年上升。DILI普遍存在于住院患者中，尤其是不明原因肝臟疾病患者[2]。DILI的主要臨床表現(xiàn)為急慢性肝損傷，可進(jìn)展為肝硬化、急性肝衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡[3]。DILI臨床表現(xiàn)多樣，但缺乏特異性癥狀，給臨床診斷帶來一定挑戰(zhàn)，誤診率和漏診率較高[4]。本文通過回顧性調(diào)查DILI患者的病歷資料，分析其臨床特征、預(yù)后及中藥使用情況，為DILI的早診斷、早干預(yù)及早治療提供參考。

1""資料與方法

1.1""研究對象

回顧性分析2019年1月至2023年12月于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的65例DILI患者的臨床資料。納入條件：①明確診斷為DILI或臨床提示可能由藥物引起肝損傷者；②符合《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③病歷資料完整。排除條件：①接觸過有毒化學(xué)物品導(dǎo)致肝損傷者；②哺乳期或妊娠期女性。

1.2""研究方法

收集患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、中藥處方等信息并進(jìn)行分析。

1.3""DILI分型

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)規(guī)定的DILI判斷標(biāo)準(zhǔn)，將DILI分為3類：①肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）≥3倍正常值上限（upper"limit"of"normal，ULN），且R≥5；"""②膽汁淤積型：堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）≥2ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2lt;Rlt;5[5]。其中，R=（ALT實(shí)測值/ALT"ULN）/（ALP實(shí)測值/ALP"ULN）。如果ALT和ALP水平均達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則歸為肝臟生化檢查異常。在ALT數(shù)據(jù)缺失的情況下，可使用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"transaminase，AST）替代。

1.4""預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)

預(yù)后良好：臨床癥狀顯著改善，黃疸明顯減輕，肝功能指標(biāo)、總膽紅素水平明顯好轉(zhuǎn)。預(yù)后不良：臨床癥狀、體征無改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善甚至惡化，未經(jīng)醫(yī)生同意自行出院者。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，本文采用描述性研究方法。

2""結(jié)果

2.1""一般資料

本研究共納入65例DILI患者，其中男27例，女38例。年齡10～85歲，平均（46.40±19.19）歲，其中≤20歲6例，21～40歲20例，41～60歲24例，≥61歲15例。

2.2""誘發(fā)DILI的相關(guān)藥物

在誘發(fā)DILI的藥物中，前6位分別為中草藥及中成藥、心腦血管疾病藥物、其他藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗生素和甲狀腺疾病藥物，見表1。

2.3""DILI患者的臨床表現(xiàn)及分型

52例患者出現(xiàn)不同程度的全身乏力（41/65，63.1%）、腹部不適（28/65，43.1%）、厭油膩（25/65，38.5%）、身目黃染和尿黃（20/65，30.8%）、口干口苦（16/65，24.6%）等臨床癥狀。13例（20.0%）患者無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為肝臟生化指標(biāo)異常。肝細(xì)胞損傷型39例（60.0%），膽汁瘀積型8例（12.3%），混合型5例（7.7%），13例（20.0%）患者肝臟生化檢查異常。

2.4""中醫(yī)藥應(yīng)用情況

65例患者除常規(guī)西藥治療外，56例患者聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥治療。處方涉及110味中藥，使用頻數(shù)586次。其中，甘草的使用頻率最高，達(dá)34次（60.7%），其他高頻藥物還包括白術(shù)、茯苓、柴胡、茵陳蒿等。

2.5""DILI患者的預(yù)后情況

經(jīng)積極治療后，59例患者病情好轉(zhuǎn)或治愈出院，6例患者的預(yù)后較差。

3""討論

肝臟是具有代謝和解毒功能的重要器官，而肝損傷是藥物常見不良反應(yīng)。近年來，中國DILI的發(fā)病率逐年上升[3]。DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究表明DILI與免疫反應(yīng)、線粒體功能障礙、遺傳變異、膽汁酸平衡失調(diào)、自噬過程及炎癥應(yīng)激等多種因素相關(guān)[6]。DILI發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)多樣、肝毒性藥物使用種類多且無特異性檢測指標(biāo)，給診斷和治療帶來諸多困難。若未及時(shí)停止使用肝毒性藥物或給予有效治療及干預(yù)，極可能引起急性肝衰竭，甚至危及患者的生命[7]。

本研究納入DILI患者以女性居多，占58.5%；發(fā)病年齡多在41～60歲。分析原因：隨著患者年齡的增長，特別是女性，各器官功能、激素水平逐漸下降，罹患基礎(chǔ)疾病的概率升高，更多地需要使用中藥、保健品及基礎(chǔ)疾病治療藥物，從而導(dǎo)致DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。20歲以下的青少年罹患各種基礎(chǔ)疾病的概率較低，較少使用藥物，因此DILI的發(fā)生率較低。

引起DILI的藥物種類繁多，幾乎涉及各類藥物[9]。本研究發(fā)現(xiàn)中草藥及中成藥是最常見的引起肝功能損傷的藥物，其次是心腦血管疾病藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物、其他藥物等。在公眾的認(rèn)知中，中藥是天然藥物，具有較高的安全性且療效顯著，不良反應(yīng)較西藥小，因此常忽略中藥的藥物毒性?！吨T病源候論》中提到“藥毒”，即藥物毒性及毒副作用，強(qiáng)調(diào)藥物毒性的嚴(yán)重性。即使是常用藥物，如果含有毒性或用量不當(dāng)，也可能對人體產(chǎn)生極大危害。與西藥相比，中藥成分和藥理活性較為復(fù)雜，提純技術(shù)和精度有限，且劑型、劑量、配伍變化多樣，因此其不良反應(yīng)難以預(yù)測[10]。李鎣瀅等[11]通過建立體外評價(jià)模型，以淫羊藿和補(bǔ)骨脂為例，篩選出兩者中的肝損傷成分及免疫促進(jìn)肝損傷成分，該成分可增強(qiáng)細(xì)胞易感狀態(tài)，增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。桂月等[12]納入101例中藥相關(guān)性肝損傷患者，共涉及中藥102種，其中79種含有明確的肝毒性成分，聯(lián)合用藥導(dǎo)致肝毒性疊加57例。因此，應(yīng)對中草藥及中成藥引起的肝損傷給予高度重視。降脂藥引起的肝損傷亦不容忽視，尤其是他汀類藥物。他汀類藥物作為一線降脂藥，主要的不良反應(yīng)即為肝功能損害，長期服用需定期監(jiān)測肝功能[13]。此外，保健品和膳食補(bǔ)充劑引起的DILI也引起全球關(guān)注。在西方國家中，引起DILI的前3位藥物為非甾體抗炎藥、抗生素、草藥和膳食補(bǔ)充劑[14]。

本研究中，患者的臨床表現(xiàn)主要有乏力、腹部不適、厭油膩、身目黃染和尿黃等。多數(shù)患者早期癥狀并不明顯，多為肝區(qū)不適、腹脹、食欲減退等非特異性臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可見ALT、膽紅素、ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等升高。其臨床表現(xiàn)與其他肝膽系統(tǒng)疾病癥狀非常相似，可能導(dǎo)致DILI被忽視或漏診，特別是合并有其他基礎(chǔ)肝病的患者，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭。

本研究中，肝細(xì)胞損傷型39例、膽汁淤積型8例、混合型5例，13例僅為肝臟生化檢查異常。DILI主要以肝細(xì)胞損傷型為主，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。其中絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，表明DILI經(jīng)停用肝損傷藥物及積極干預(yù)后預(yù)后良好。停用肝損傷藥物是治療DILI的首要步驟，保肝治療有助于減輕肝臟炎癥和損傷。此外，還可使用抗氧化劑，促進(jìn)反應(yīng)性代謝產(chǎn)物清除，保護(hù)肝細(xì)胞?？筛鶕?jù)引起肝損傷的藥物種類選擇相應(yīng)的解毒藥物進(jìn)行治療，有助于加速藥物在體內(nèi)的代謝和排出。內(nèi)科保守治療效果不佳時(shí)可考慮肝移植治療。

中藥作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，在治療DILI方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中沒有“藥物性肝損傷”“藥物性肝炎”等病名記載。根據(jù)其臨床癥狀的不同，一般可歸于“黃疸”“脅痛”“積聚”“肝著”“腹痛”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家將DILI的病因病機(jī)總結(jié)為稟賦不耐、藥毒內(nèi)侵，濕熱、血瘀、氣滯等相互交雜而成，病位在肝，與脾、胃、腎、膽等臟腑密切相關(guān)；其病性為本虛標(biāo)實(shí)，治宜攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本同治[15-16]。解毒護(hù)肝治療是中醫(yī)傳統(tǒng)優(yōu)勢之一，在臨床上運(yùn)用廣泛。本研究中56例患者聯(lián)合使用中醫(yī)藥治療。分析發(fā)現(xiàn)甘草、白術(shù)、茯苓、柴胡、茵陳蒿為高頻用藥，藥性以寒性為主，藥味以苦、甘為主，與DILI病因相符。濕熱是DILI重要的病理因素，故臨床上多運(yùn)用寒性藥物清熱，苦味藥物燥濕，甘味藥物緩和烈性或減輕毒副作用。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，多糖、黃酮、萜類等多種中藥成分具有良好的肝保護(hù)活性，這些中藥成分可直接發(fā)揮肝保護(hù)作用；或通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)豐度，改變腸道代謝特征，調(diào)節(jié)腸道菌群釋放的次生代謝產(chǎn)物等內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)揮作用。甘草性平味甘，藥性和緩，有調(diào)和百藥之功，可解藥物中毒[17]?，F(xiàn)代研究證實(shí)甘草具有抗肝損傷、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用，其抗炎作用能降低肝臟炎癥反應(yīng)，減輕肝炎患者的不適感；甘草中的甘草酸等成分可促進(jìn)肝臟代謝，有助于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，保護(hù)肝臟免受進(jìn)一步損傷[18]。楊必乾等[19]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，甘草可改善順鉑對大鼠肝臟組織的損害。臨床上廣泛用于保肝治療的藥物如甘草酸二銨、異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷等甘草復(fù)方制劑均由甘草提取制備而成[20-21]。白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾、燥濕利水的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，白術(shù)中的黃酮類化合物具有抗氧化作用，能減輕肝細(xì)胞損傷，起到保護(hù)肝臟的作用，而白術(shù)中的揮發(fā)油成分可促進(jìn)膽汁分泌，有助于膽汁流動(dòng)，進(jìn)而達(dá)到利膽的效果[22]。茯苓既能祛邪，又能扶正，具有利水滲濕、健脾之功?，F(xiàn)代藥理證明，茯苓具有利尿、抗炎、保肝、抗氧化、抗腫瘤等作用，不同的茯苓提取物對肝臟有不同程度的保護(hù)作用。茯苓多糖效果最為顯著，其機(jī)制可能與增強(qiáng)肝臟抗氧化能力、減輕炎癥及調(diào)節(jié)腸道有關(guān)[23-24]。臨床上常用白術(shù)與茯苓配伍，可加強(qiáng)培土制水之力[25]。柴胡具有保護(hù)肝臟、抗炎、抗肝纖維化等作用[26]。柴胡皂苷D可改善肝功能，降低炎癥因子水平，減緩肝臟纖維化程度，減輕大鼠肝損傷[27]。在臨床運(yùn)用中，柴胡常作為肝經(jīng)引經(jīng)藥被廣泛應(yīng)用，增強(qiáng)治療肝病的臨床療效。茵陳蒿具有保肝利膽、抗氧化、抗炎抑菌的作用，其中黃酮類成分為主要發(fā)揮保肝利膽、抗炎作用的活性成分[28]。

綜上所述，DILI患者多見于中年女性，中草藥或中成藥是導(dǎo)致DILI最常見的藥物類型；解毒護(hù)肝是中醫(yī)治療優(yōu)勢之一，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療DILI效果更佳。未來需進(jìn)一步探索早期預(yù)測DILI的方法，加強(qiáng)對中草藥及成分不明藥物的肝毒性監(jiān)測，同時(shí)加強(qiáng)公眾健康教育，普及藥物規(guī)范使用知識(shí)，以實(shí)現(xiàn)對DILI的早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)和早診治。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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