《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術要求》編制說明

曹萌，博士，高級工程師，上海藥品審評核查中心創(chuàng)新與監(jiān)管科學發(fā)展部副部長，主審審評員，國家藥品檢查員。東南大學和美國馬里蘭大學聯(lián)合培養(yǎng)生物醫(yī)學工程博士、公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學博士后。曾主持承擔國家藥典委員會標準提高課題、中國上海市藥監(jiān)局專項課題、中國博士后基金；曾參與973、863、國家自然科學基金國際合作重點項目等多項研究課題。長期從事藥品數(shù)字技術審評、先進制造、先進治療產(chǎn)品等領域監(jiān)管科學研究工作。

2020年1月，在上海藥品審評核查中心召開的數(shù)字技術賦能藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范研討會上，陳桂良主任首次提出藥品GMP需要數(shù)字QA技術輔助防控風險的理念，倡導上海的企業(yè)與監(jiān)管機構合作開展標準研究、先行先試。2021年8月，上海藥品審評核查中心牽頭細胞治療企業(yè)和跨國大型制藥公司，聯(lián)合上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會共同編制的團體標準《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術要求》（T/SHPPA010—2021）在全國團體標準信息平臺發(fā)布。此標準填補了國內(nèi)藥品數(shù)字化質(zhì)量保證相關標準領域的空白，率先以團體標準的形式明確了DQA的概念和技術要求，加速生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型，服務建設具有國際影響力的產(chǎn)業(yè)集群及其進一步現(xiàn)代化。

1編制背景

“四個最嚴”是建立食品藥品安全體系的基本要求，對于藥品生產(chǎn)來說，GMP符合性是企業(yè)必須遵守的底線。在藥品上市許可持有人新政實施背景下，存在企業(yè)合規(guī)焦慮和監(jiān)管風險焦慮的實際問題。事實上，我國大多數(shù)藥害事件是由故意或技術原因造成的，這表明持有人的履職盡責能力與監(jiān)管部門的高期望值之間仍然存在差距。修訂后的《藥品管理法》于2019年頒布，上市許可持有人的藥品質(zhì)量關鍵責任得到了進一步明確，但尚未得到充分落實，其中一個重要的原因很可能是缺乏現(xiàn)代化的技術輔助。

數(shù)字化正以不可逆轉(zhuǎn)的趨勢改變?nèi)祟惿鐣?，并越來越成為推動?jīng)濟社會發(fā)展的核心驅(qū)動力。國家藥品監(jiān)督管理局《藥品監(jiān)管網(wǎng)絡安全與信息化建設“十四五”規(guī)劃》以及上海市藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合上海市經(jīng)濟和信息化委員會發(fā)布的《上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型實施方案》等文件多次強調(diào)，要進一步強化藥品全生命周期數(shù)字化管理，推動藥品監(jiān)管體系和能力邁上新臺階。

因此，充分借助數(shù)字技術開展藥品智慧監(jiān)管是提升藥品安全治理水平和監(jiān)管效能的重要手段，是加快藥品監(jiān)管現(xiàn)代化進程的關鍵抓手。

2主要技術內(nèi)容

本標準圍繞DQA系統(tǒng)構建、藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)獲取、數(shù)字化的合規(guī)管理和預警這3個關鍵指標形成了一個特定于制藥生產(chǎn)的標準。本標準對系統(tǒng)構建提出了更全面、更具操作性的要求，明確要求系統(tǒng)之間能夠互聯(lián)、允許QA各方訪問相應的數(shù)據(jù)以避免因接口不開放問題而導致數(shù)據(jù)孤島，并明確指出構建過程應當規(guī)范并遵循基于質(zhì)量的一致、獲益大于風險等的代碼原則。本標準明確了需要采集的生產(chǎn)工藝關鍵數(shù)據(jù)和質(zhì)量管理核心數(shù)據(jù)，其要求更為清晰全面，對QA的管理和監(jiān)管方對風險的評判更為直接有效。

本標準明確了數(shù)據(jù)傳輸?shù)?種形式，要求企業(yè)制定規(guī)程劃分數(shù)據(jù)傳輸類別，并列舉了相應時效類別下的數(shù)據(jù)示例，相關內(nèi)容更清晰明確，提高了企業(yè)時效性實施要求，降低潛在風險，具有創(chuàng)新性。本標準還明確了風險管控由高到底的3個級別，在不同級別下，根據(jù)數(shù)字質(zhì)量采取相應的不同類型干預措施，并明確了違規(guī)／超時、風險、評估3個級別下的具體項目，更加有利于有區(qū)別、精細化地控制風險，提升質(zhì)量保證措施的響應效率，優(yōu)化措施響應的粒度和力度。

在信息暢通性方面，強調(diào)可訪問性、可追溯性：明確要求在能夠安全訪問的同時，應具備接口或二次開發(fā)能力；要求企業(yè)打通條塊化的孤立系統(tǒng)，打破只能各自訪問系統(tǒng)的局面。在風險可控方面，強調(diào)可控性、易于分析、通用和標準化：明確系統(tǒng)安裝應不影響業(yè)務運轉(zhuǎn)，并且獲益大于風險；兼顧孤立數(shù)據(jù)和整體數(shù)據(jù)，注重海量數(shù)據(jù)的挖掘；明確要求代碼審核的規(guī)范，并提出了對前沿技術連續(xù)制造的支持。在數(shù)據(jù)采集方面，強調(diào)關鍵質(zhì)量屬性相關數(shù)據(jù)、關鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)、關鍵物料數(shù)據(jù)，以及偏差數(shù)據(jù)、放行操作記錄、關鍵授權記錄、其他重要要素：關鍵質(zhì)量屬性相關數(shù)據(jù)6項，關鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)7項，關鍵物料數(shù)據(jù)4項；偏差數(shù)據(jù)6項，放行操作記錄4項，關鍵授權記錄8項，其他重要要素2項。在數(shù)據(jù)時效方面，強調(diào)相應范圍應有明確的書面要求：關鍵值和異常值要求實時顯示，監(jiān)測或記錄類的數(shù)據(jù)可以周期性提供，個別紙質(zhì)記錄上的數(shù)據(jù)、無傳輸功能設備產(chǎn)生的相關數(shù)據(jù)、尚未聯(lián)網(wǎng)設備產(chǎn)生的相關數(shù)據(jù)按風險規(guī)定延遲時間發(fā)布。在相應措施方面，強調(diào)根據(jù)風險等級加以明確：違規(guī)4、超時5項情形限制違規(guī)操作；風險3項情形提示質(zhì)量風險；回顧4項情形評估質(zhì)量體系。

3標準亮點

3.1創(chuàng)新引領藥品質(zhì)量管理轉(zhuǎn)型

DQA作為一種自動化的GMP符合性評估工具，對主導GMP數(shù)字化具有重要的現(xiàn)實意義，可以加快國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量現(xiàn)代化發(fā)展，有利于更加精準而且自動化的事前預警、事中控制、事后分析評價，對藥品質(zhì)量風險防控具有積極意義。

3.2賦能質(zhì)量管理能力提升

DQA以藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風險控制為抓手，借助技術的進步，特別是數(shù)字化手段的運用，結(jié)合藥品生產(chǎn)全鏈條計算機化系統(tǒng)的應用，將生產(chǎn)經(jīng)營活動整體納入更可靠的數(shù)據(jù)管理架構，從技術上推動藥品生產(chǎn)質(zhì)量全鏈條風險防控。

3.3賦能行業(yè)智慧監(jiān)管

DQA有效提升藥品生產(chǎn)管理自查自檢水平，促進了疫情期間遠程監(jiān)管的探索和效率提升。在藥品遠程檢查方面，已服務研發(fā)、生產(chǎn)許可、GMP、流通、臨床等領域的20余項檢查。相關自主創(chuàng)新技術已經(jīng)申請了7項知識產(chǎn)權。在科學監(jiān)管實踐過程中，將繼續(xù)推動創(chuàng)新成果的不斷轉(zhuǎn)化，以DQA為抓手，以遠程智慧監(jiān)管為導向，服務生物醫(yī)藥質(zhì)量數(shù)字化創(chuàng)新驅(qū)動轉(zhuǎn)變，促進科技進步與產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展相結(jié)合，促進效益和影響力增倍放大。同時在監(jiān)管能力、時效性、有效性等方面得到全面提升，檢查范圍廣且追溯快、風險畫像更精準、評價工具更先進；日常監(jiān)督頻次更高、審評審批速度更快。

3.4助推醫(yī)療健康水平提升

DQA持續(xù)推進企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，使創(chuàng)新品種不斷落地，同時引導企業(yè)圍繞腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、代謝及消化系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等重點疾病領域重點布局小分子創(chuàng)新藥、抗體藥物、細胞治療技術，并積極探索RNA、溶瘤病毒、基因治療、靶向蛋白降解等前沿技術在數(shù)字化方面的運用。上述各方面的進展已經(jīng)大幅度提升了藥品的可及性。

4實施意義

本標準填補了國內(nèi)對于藥品生產(chǎn)GMP體系下質(zhì)量保證的數(shù)字化要求方面的空白，為進一步細化到細胞治療、疫苗、藥械組合產(chǎn)品等的管理奠定基礎。本標準發(fā)布后，對藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關的重要數(shù)據(jù)助推藥品生產(chǎn)質(zhì)量關鍵數(shù)據(jù)實現(xiàn)應采盡采、應用盡用、應管盡管、應控盡控。在未來的制藥生產(chǎn)中，會采用很多先進的技術，這就需要更現(xiàn)代化的DQA工具。例如，要驗證連續(xù)制造中使用的過程分析技術系統(tǒng)，應提供連續(xù)質(zhì)量保證；對于自體細胞治療產(chǎn)品，需要數(shù)字化的材料追溯系統(tǒng)。因此DQA技術必將在這些新興技術領域發(fā)揮更重要的作用，為人民用上創(chuàng)新藥、優(yōu)質(zhì)藥、放心藥作出新貢獻。隨著本標準的實施，新技術、新方法的加持將不斷提升藥品質(zhì)量風險防控能力。通過服務產(chǎn)業(yè)探索可復制、可推廣的應用成果，以數(shù)字技術守護藥品安全，可以為人民健康提供更強有力的保障。