窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的通用技術(shù)要求

（2020—05—20發(fā)布2020—07—01實(shí)施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

本文件是窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的技術(shù)性指導(dǎo)文件。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)歸口。

本文件起草單位：上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)、上海藥品審評(píng)核查中心、上海市第六人民醫(yī)院、賽諾菲（杭州）制藥有限公司。

本文件主要起草人：陳桂良、張景辰、陳莉莉、劉朋、陳志東、王子濤、阮克萍、林毅楠、黃一帆、夷征宇、肇暉、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件首批執(zhí)行單位：賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司、上海禾豐制藥有限公司、上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司、上海上藥中西制藥有限公司、上海上藥信誼藥廠有限公司、上海新亞藥業(yè)閔行有限公司、默克雪蘭諾有限公司。

本文件為首次發(fā)布。

引言

窄治療指數(shù)藥物是指當(dāng)劑量或血藥濃度發(fā)生小的差異時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和／或藥物不良反應(yīng)（即可危及生命或?qū)е鲁志玫幕驀?yán)重傷殘）的藥物。

目前，我國(guó)尚未建立完善的針對(duì)窄治療指數(shù)藥物全生命周期管理的制度和技術(shù)規(guī)范。鑒于此，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)提出制訂此標(biāo)準(zhǔn)，以期加強(qiáng)對(duì)窄治療指數(shù)藥物的管理，保證人民用藥安全。

由于窄治療指數(shù)藥物的特殊性，本文件4.3窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)，重點(diǎn)對(duì)窄治療指數(shù)藥物人體生物等效性試驗(yàn)和穩(wěn)定性研究?jī)煞矫孢M(jìn)行了規(guī)定。

本文件附錄C窄治療指數(shù)藥物目錄中收載品種的遴選，參照了國(guó)內(nèi)外相關(guān)目錄和文獻(xiàn)資料，且為首批執(zhí)行單位品種。

1范圍

本文件適用于窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)制訂。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部

中華人民共和國(guó)藥典國(guó)家藥典委員會(huì)

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議指導(dǎo)原則QIE、Q6、Q10、Q12（Intemational Council for Harmonization guideline）

美國(guó)藥典（US Pharmacoepia）美國(guó)藥典委員會(huì)

英國(guó)藥典（British Pharmacoepia）英國(guó)藥品委員會(huì)

3術(shù)語(yǔ)和定義

下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。

3.1半數(shù)致死量（Median Lethal Dose，簡(jiǎn)稱LD50₅₀）能引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死亡反應(yīng)時(shí)的藥物劑量。

3.2半數(shù)有效劑量（Median Effective Dose，簡(jiǎn)稱ED₅₀）

能引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)的藥物劑量。

3.3治療指數(shù)（Therapeutic Index，簡(jiǎn)稱TI）

藥物的LD₅₀/ED₅₀的比值稱為治療指數(shù)，用于表示藥物的安全性。

3.4窄治療指數(shù)（Narrow Therapeutic Index，簡(jiǎn)稱NTI）

TI小于2，或最小中毒血藥濃度和最小有效血藥濃度之比小于2。

3.5窄治療指數(shù)藥物（Narrow Therapeutic Index Drugs，簡(jiǎn)稱NTIDs）

NTIDs是指當(dāng)劑量或血藥濃度發(fā)生小的差異時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和戚藥物不良反應(yīng)（即可危及生命或?qū)е鲁志玫幕驀?yán)重傷殘）的藥物。一般情況是指符合TI小于2的藥物。

3.6藥物全生命周期（Life-Cycle Management）

藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、流通使用直至產(chǎn)品終止的生命周期。

4技術(shù)要求

4.1總則

4.1.1本技術(shù)的制定參考了有關(guān)窄治療指數(shù)藥物相關(guān)的法律、法規(guī)和技術(shù)要求，并以現(xiàn)有窄治療指數(shù)藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用的研究數(shù)據(jù)和臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為依據(jù)。

4.1.2基于NTIDs特性及臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)，本文件以質(zhì)量管理為核心，從質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立等方面進(jìn)行了規(guī)定。

4.2窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量管理

4.2.1應(yīng)當(dāng)對(duì)NTIDs的全生命周期進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量管理，確保藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在全生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)都能夠得到有效的維護(hù)和傳遞。

4.2.2 NTIDs全生命周期質(zhì)量管理的核心是建立質(zhì)量保證體系，用于確保藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

4.2.2.1質(zhì)量保證體系的設(shè)計(jì)、建立和文件編制應(yīng)當(dāng)具有可執(zhí)行性且清晰明確，以確保理解和執(zhí)行的一致性。

4.2.2.2質(zhì)量保證體系應(yīng)當(dāng)有效地運(yùn)用全生命周期的知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，為產(chǎn)品質(zhì)量提供相關(guān)的科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的決策方法。通過(guò)對(duì)質(zhì)量保證體系的持續(xù)改進(jìn)，降低藥物質(zhì)量的波動(dòng)，推動(dòng)產(chǎn)品質(zhì)量不斷提升。

注：知識(shí)管理是指從產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)到產(chǎn)品的商業(yè)生命周期，直至產(chǎn)品停產(chǎn)，都應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品和過(guò)程知識(shí)進(jìn)行管理。例如，科學(xué)方法指導(dǎo)的開(kāi)發(fā)活動(dòng)為理解產(chǎn)品和開(kāi)發(fā)過(guò)程提供了知識(shí)。知識(shí)管理是獲取、分析、存儲(chǔ)和傳播與產(chǎn)品、制造過(guò)程和部件有關(guān)的信息的系統(tǒng)方法。知識(shí)來(lái)源包括但不限于先前的知識(shí)（公開(kāi)文件或內(nèi)部文件）、藥物開(kāi)發(fā)研究、技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)、產(chǎn)品生命周期的過(guò)程驗(yàn)證研究、制造經(jīng)驗(yàn)、創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)和變更管理活動(dòng)。

4.2.2.3質(zhì)量保證體系應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)工藝性能、劑型劑量、藥代動(dòng)力學(xué)、生物等效性評(píng)價(jià)等質(zhì)量評(píng)價(jià)核查，以及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理評(píng)審、藥物警戒、臨床合理應(yīng)用、用藥安全監(jiān)測(cè)、藥品信息化追溯等方面的管理。

4.2.2.4應(yīng)當(dāng)定期對(duì)質(zhì)量體系運(yùn)行的適宜性、充分性、有效性進(jìn)行回顧，并做出評(píng)價(jià)，確保質(zhì)量體系持續(xù)得到改進(jìn)。

4.2.3 NTIDs的上市許可持有人，應(yīng)建立良好質(zhì)量評(píng)價(jià)體系和風(fēng)險(xiǎn)防控體系，確保在全生命周期中能夠有效地進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和控制。

4.2.3.1應(yīng)當(dāng)制定藥物上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開(kāi)展藥物上市后研究，對(duì)藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證。

4.2.3.2應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)已上市藥物的持續(xù)管理，主動(dòng)收集、跟蹤分析疑似藥物不良反應(yīng)信息，遇到特殊情況能夠及時(shí)采取有效的措施確保藥物質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)最小化。

4.2.4 NTIDs在研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注用藥劑量與血藥濃度檢測(cè)相關(guān)資料（包括藥劑、藥理、毒理、生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），須充分證明藥物劑量、藥物釋放行為和含量控制范圍的合理性。

4.2.5 NTIDs在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)建立良好的質(zhì)量保證體系，用于確保能夠持續(xù)生產(chǎn)出嚴(yán)格符合質(zhì)量目標(biāo)的藥品。

4.2.6 NTIDs在流通過(guò)程中，采購(gòu)、保管、調(diào)配宜實(shí)行嚴(yán)格管理。應(yīng)建立良好的質(zhì)量保證體系，確保藥物在流通過(guò)程中持續(xù)符合質(zhì)量要求，全程可追溯。

4.2.7應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)NTIDs的臨床使用管理，以確保臨床使用安全。

4.2.7.1 NTIDs在臨床使用過(guò)程中，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立標(biāo)準(zhǔn)化的管理制度、有明確的藥物警戒報(bào)告制度和藥物安全監(jiān)測(cè)實(shí)施方案，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)責(zé)任人的教育培訓(xùn)。

4.2.7.2 NTIDs處方的醫(yī)生，應(yīng)按照藥品說(shuō)明書(shū)用藥。特殊情況下的超說(shuō)明書(shū)用藥，必須要符合有關(guān)規(guī)定。謹(jǐn)慎選擇與替換不同廠家的NTIDs。

4.2.7.3藥師針對(duì)NTIDs為患者提供藥學(xué)服務(wù)，應(yīng)明確告知藥物的用法用量、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及所需開(kāi)展的用藥安全監(jiān)測(cè)方案，加強(qiáng)處方的審核、調(diào)配等技術(shù)服務(wù)。

4.3窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)

4.3.1窄治療指數(shù)藥物人體生物等效性試驗(yàn)

4.3.1.1 NTIDs人體生物等效性試驗(yàn)，一般包括試驗(yàn)前期設(shè)計(jì)、受試者選擇、參比制劑選擇、單次給藥研究、穩(wěn)態(tài)研究、餐后生物等效性研究、生物樣品分析、用于評(píng)價(jià)生物等效性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及生物等效性試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等。

4.3.1.2 NTIDs生物等效性試驗(yàn)推薦考慮四向、全重復(fù)、交叉研究設(shè)計(jì)，以評(píng)估受試制劑與參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異情況（within-subject variability， WSV），并使用參比制劑標(biāo)度平均生物等效性（reference-scaled averagebioequivalence，RSABE）方法，對(duì)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。

4.3.1.3對(duì)比受試制劑和參比制劑的WSV情況，同時(shí)保留非標(biāo)度的平均生物等效評(píng)價(jià)來(lái)確定各個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的生物等效，即生物等效性所有的研究既要通過(guò)參比制劑標(biāo)定的生物等效限，又必須通過(guò)常規(guī)的非標(biāo)定生物等效限。

4.3.1.4 RSABE方法下，應(yīng)根據(jù)藥物的WSV特性，適當(dāng)縮窄900/0置信區(qū)間范圍，具體范圍值可通過(guò)RSABE方法計(jì)算得出。

4.3.2窄治療指數(shù)藥物穩(wěn)定性研究

4.3.2.1 NTIDs穩(wěn)定性研究是質(zhì)量控制研究的重要組成部分，應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則開(kāi)展。

4.3.2.2穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。

4.3.2.2.1影響因素試驗(yàn)主要是了解其對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等環(huán)境的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。

4.3.2.2.2加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長(zhǎng)期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件。

4.3.2.2.3長(zhǎng)期試驗(yàn)則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期提供數(shù)據(jù)支持。

4.3.2.3 NTIDs穩(wěn)定性研究試驗(yàn)條件的選擇應(yīng)當(dāng)充分考慮其特性，確保涵蓋生產(chǎn)、流通、使用過(guò)程中的實(shí)際存放條件。

4.3.2.4 NTIDs應(yīng)當(dāng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，對(duì)“臨用現(xiàn)配”的制劑或“多劑量包裝”開(kāi)啟后，有一定的使用期限的制劑，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開(kāi)啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

4.3.2.5對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮NTIDs原料藥和制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化趨勢(shì)和批次間的質(zhì)量波動(dòng)。

4.3.2.6如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示原料藥和制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性存在變化趨勢(shì)且批次間有一定的質(zhì)量波動(dòng)，則應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)分析的方法對(duì)這些差異進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)的合理性，數(shù)據(jù)發(fā)生異常變化的時(shí)間點(diǎn)及試驗(yàn)條件等。

4.3.2.7進(jìn)行評(píng)估的定量指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮活性成分的含量、含量均勻度、降解產(chǎn)物的水平、溶出度或釋放度及其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。重點(diǎn)關(guān)注與參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)之間的差異。必要時(shí)，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量守恒原則、穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)波動(dòng)和降解特性。

4.3.2.8根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，持續(xù)完善NTIDs的處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.3.2.9對(duì)會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法參照ICH QIE或國(guó)家發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

4.3.2.10穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)充分分析，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定NTIDs的有效期。應(yīng)當(dāng)將平均曲線的95%單側(cè)或雙側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間的波動(dòng)較小，可將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評(píng)估。如果批次間的波動(dòng)較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應(yīng)當(dāng)依據(jù)其中最短時(shí)間確定。

注：P值是用來(lái)判定假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)參數(shù)，P值≤0.25說(shuō)明假設(shè)檢驗(yàn)的兩個(gè)批次間具有較大差異。P值的計(jì)算可參考統(tǒng)計(jì)分析方法的介紹。

4.4窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

4.4.1 NTIDs應(yīng)建立科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.4.2根據(jù)NTIDs的特性，并結(jié)合體內(nèi)外研究和臨床使用監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.4.3 NTIDs質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)充分考慮活性成分的釋放行為。

4.4.3.1應(yīng)當(dāng)關(guān)注溶出度或釋放度等有可能與體內(nèi)藥物釋放量相關(guān)的有效成分限度控制范圍，特別是內(nèi)控范圍。

4.4.3.2按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部0931溶出度與釋放度測(cè)定法要求，參考本文件的附錄A，并基于藥代動(dòng)力學(xué)模型分析，充分考慮個(gè)體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)情況、藥物穩(wěn)定性情況和商業(yè)化生產(chǎn)控制需要，制定溶出度或釋放度等合理限度指標(biāo)。必要時(shí)應(yīng)設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)或溶出（釋放）度上限和下限來(lái)控制釋藥行為。

4.4.4 NTIDs質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)合理規(guī)定藥物有效成分含量控制范圍，特別是內(nèi)控范圍。

4.4.5按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部0941含量均勻度檢查法和ICHQ6要求，見(jiàn)附錄B，并基于藥代動(dòng)力學(xué)模型分析，充分考慮個(gè)體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)情況、藥物穩(wěn)定性情況和商業(yè)化生產(chǎn)控制要求，根據(jù)不同情況適度收緊NTIDs有效成分含量的控制范圍。

4.4.6含量分析方法的準(zhǔn)確度及精密度應(yīng)當(dāng)與限度要求相匹配。

4.4.7 NTIDs在制劑處方、工藝開(kāi)發(fā)及相應(yīng)的驗(yàn)證工作中應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)估含量均勻度。

4.4.7.1必要時(shí)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或含量均勻度檢查方法，并不得低于《中華人民共和國(guó)藥典》四部0941含量均勻度檢查法相應(yīng)要求。

4.4.7.2產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注批次間活性成分含量和／或含量均勻度、溶出（釋放）度、穩(wěn)定性等趨勢(shì)分析，設(shè)定放行標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常趨勢(shì)，開(kāi)展調(diào)查和啟動(dòng)糾正預(yù)防措施，持續(xù)提升產(chǎn)品質(zhì)量控制水平。

4.4.8應(yīng)當(dāng)對(duì)NTIDs開(kāi)展持續(xù)性評(píng)價(jià)工作，跟蹤分析疑似藥物不良反應(yīng)與藥物質(zhì)量的相關(guān)性，對(duì)藥物質(zhì)量定期進(jìn)行回顧分析，持續(xù)更新和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

附錄A

（規(guī)范性）

窄治療指數(shù)藥物溶出度與釋放度試驗(yàn)方法的建立與驗(yàn)證

A.1概述

A.1.1本附錄旨在為建立一個(gè)科學(xué)、耐用和具有適度區(qū)分力的溶出度或釋放度試驗(yàn)方法提供技術(shù)指導(dǎo)，為溶出度或釋放度分析方法驗(yàn)證提供通用性的規(guī)范。溶出度與釋放度試驗(yàn)不僅是藥物研發(fā)和質(zhì)量控制的重要手段，而且在藥物全生命周期質(zhì)量管理中起到關(guān)鍵作用。

A.1.2溶出度或釋放度試驗(yàn)分析方法驗(yàn)證應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》四部9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則的要求。溶出度或釋放度的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》四部0931溶出度與釋放度測(cè)定法。

A.1.3溶出度或釋放度試驗(yàn)方法的建立應(yīng)主要考慮藥物本身的理化性質(zhì)、溶出介質(zhì)、溶出裝置和分析步驟等方面的內(nèi)容。

A.1.4良好的溶出度或釋放度試驗(yàn)方法應(yīng)具有區(qū)分處方、生產(chǎn)工藝和生物利用度等因素顯著變化的能力。

A.1.5 NTIDs溶出度或釋放度試驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)達(dá)到一定的精密度要求。

A.2適用范圍

A.2.1本附錄主要適用于口服固體制劑溶出度或釋放度試驗(yàn)方法的建立和分析方法的驗(yàn)證。其他劑型可根據(jù)具體情況，選擇合適的溶出裝置和溶出介質(zhì)，參考本附錄建立溶出度或釋放度試驗(yàn)方法。

A.2.2未列入《中華人民共和國(guó)藥典》的其他溶出度或釋放度方法，研究者可參考本附錄和其他國(guó)家藥典，建立與制劑相適應(yīng)的溶出度或釋放度試驗(yàn)方法。

A.3具體要求

A.3.1前期試驗(yàn)的準(zhǔn)備

A.3.1.1前期試驗(yàn)準(zhǔn)備應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注原料藥溶解度和穩(wěn)定性、溶出介質(zhì)和體積以及溶出裝置的選擇。

A.3.1.2可根據(jù)原料藥的溶解度等性質(zhì)以及藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行研究。應(yīng)當(dāng)關(guān)注緩沖液或酸的濃度對(duì)藥物溶解度的影響。

A.3.1.3可使用介質(zhì)模擬胃液和腸液的組成，用于模擬制劑在體內(nèi)的溶出行為。

A.3.1.4應(yīng)當(dāng)確保藥物在溶出介質(zhì)中可以穩(wěn)定存在。如活性成分的降解不可避免，且降解可形成穩(wěn)定的降解物，應(yīng)測(cè)定降解產(chǎn)物或測(cè)定降解產(chǎn)物與藥物的總和。

A.3.1.5通常溶出介質(zhì)體積應(yīng)當(dāng)保持在《中華人民共和國(guó)藥典》各品種正文項(xiàng)下或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)，且應(yīng)當(dāng)滿足漏槽條件。

A.3.1.6 NTIDs的溶出度或釋放度檢查一般不采用表面活性劑。如確需使用，則應(yīng)當(dāng)首選十二烷基硫酸鈉等常用表面活性劑。使用濃度應(yīng)當(dāng)選擇達(dá)到漏槽條件所需的最低濃度，應(yīng)關(guān)注不同來(lái)源的表面活性劑質(zhì)量可能會(huì)有差異。

A.3.1.7應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物處方設(shè)計(jì)和制劑的體外行為選擇裝置，首選《中華人民共和國(guó)藥典》四部0931溶出度與釋放度測(cè)定法規(guī)定的裝置，見(jiàn)表A.1。

A.3.2試驗(yàn)方法的建立

A.3.2.1脫氣

A.3.2.1.1常見(jiàn)的脫氣方法有加熱介質(zhì)、過(guò)濾和短時(shí)間抽真空。

A.3.2.1.2含有表面活性劑的介質(zhì)通常不需要脫氣。

A.3.2.1.3通常采用減少溶出介質(zhì)的表面張力降低溶解氣體對(duì)溶出過(guò)程的影響。

A.3.2.2沉降籃

使用槳法測(cè)定時(shí)，沉降籃常用于調(diào)整漂浮劑型的浮力，保持供試品在溶出杯底部或避免供試品粘附溶出杯（如薄膜衣片等），沉降籃應(yīng)當(dāng)與劑型相適應(yīng)。

A.3.2.3轉(zhuǎn)速

A.3.2.3.1對(duì)于普通膠囊或片劑，籃法常用轉(zhuǎn)速為50～100r/min，槳法常用轉(zhuǎn)速為50或75r/min，小杯法常用轉(zhuǎn)速為25～100r/min。

A.3.2.3.2槳法和籃法通常不采用25～150r/min以外的轉(zhuǎn)速。

A.3.2.3.3流池法的標(biāo)準(zhǔn)流速為4、8和16 mL/min。選擇其它流速應(yīng)提供依據(jù)。

A.3.2.4取樣時(shí)間點(diǎn)

A.3.2.4.1溶出取樣時(shí)間點(diǎn)一般是基于對(duì)溶出曲線的數(shù)據(jù)分析來(lái)確定的。

A.3.2.4.2對(duì)于在15min內(nèi)釋放85%以上的藥物，單點(diǎn)或崩解就可滿足要求。

A.3.2.4.3對(duì)于在約30～45min內(nèi)才逐漸達(dá)到850/0以上的藥物，通常需要足夠多的時(shí)間點(diǎn)來(lái)表征溶出行為。

A.3.2.4.4緩控釋制劑通常至少選擇三個(gè)時(shí)間點(diǎn)來(lái)確定體外釋放曲線，并要求藥物累積釋放量不少于80%。

A.3.2.5觀察

在方法建立過(guò)程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下現(xiàn)象：

a）顆粒在溶出杯內(nèi)分布不均，如顆粒粘附在溶出杯壁上，在杯底有錐狀堆積現(xiàn)象，顆粒漂浮于介質(zhì)表面，薄膜衣片粘附在溶出杯上；

b）氣泡在容器內(nèi)、裝置上或單片制劑上，儀器上的光澤也可能是空氣的氣泡.當(dāng)評(píng)價(jià)介質(zhì)需要脫氣時(shí)，應(yīng)記錄觀察的內(nèi)容；

c）樣品搖晃或者旋轉(zhuǎn)，或溶出槳碰撞到樣品；

d）試驗(yàn)結(jié)束，去掉攪拌設(shè)備，觀察顆粒是否粘附于槳或籃內(nèi)；

e）是否存在薄膜或類似的結(jié)構(gòu)；

f）在溶出介質(zhì)表面，是否存在大量的漂浮顆?；驂K狀物；

g）觀察崩解的速度；

h）緩釋包衣或腸溶包衣的復(fù)雜崩解；

I）樣品是否位于溶出杯的中心還是偏離中心，如果偏離中心，是否發(fā)生了粘附；

j）膠囊殼完全溶出或片劑崩解所需的時(shí)間。

A.3.2.6取樣

A.3.2.6.1取樣的位置必須符合《中華人民共和國(guó)藥典》四部093 1溶出度與釋放度測(cè)定法的規(guī)定。

A.3.2.6.2當(dāng)轉(zhuǎn)速較慢時(shí)，如50r/min的籃法，應(yīng)當(dāng)注意在容器中的同一位置取樣。

A.3.2.6.3應(yīng)當(dāng)確定每一時(shí)間點(diǎn)是否進(jìn)行補(bǔ)液，一般不推薦補(bǔ)液，但當(dāng)不滿足漏槽條件時(shí)，則必須進(jìn)行補(bǔ)液。

A.3.2.6.4溶出介質(zhì)抽出放回，在整個(gè)時(shí)間點(diǎn)用于計(jì)算的體積是一樣的，但每一個(gè)樣品取出的藥物在計(jì)算時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)去。

A.3.2.7清洗

A.3.2.7.1應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)估每次試驗(yàn)之間的清洗是否充分。

A.3.2.7.2應(yīng)當(dāng)觀察容器壁上是否有吸附的殘留物。

A.3.2.8數(shù)據(jù)處理

A.3.2.8.1溶出結(jié)果通過(guò)累積溶出量和/或溶出速率表示。

A.3.2.8.2溶出度結(jié)果的計(jì)算見(jiàn)表A.2。

A.3.2.8.3溶出速率通常以指定試驗(yàn)時(shí)間的標(biāo)示溶出百分?jǐn)?shù)來(lái)表示。

A.3.2.9溶出度試驗(yàn)方法的評(píng)估

A.3.2.9.1溶出度試驗(yàn)方法由儀器、溶出介質(zhì)和試驗(yàn)條件組成。

A.3.2.9.2溶出度試驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)靈敏度高、耐用性強(qiáng)、重復(fù)性好，可用于日常測(cè)定和方法轉(zhuǎn)移。

A.3.2.9.3篩選可以顯著提高方法區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件，如濃度、轉(zhuǎn)速和脫氣等。具有良好區(qū)分力的溶出度方法，應(yīng)當(dāng)能夠反映制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如輔料比例、粒徑大小、壓力等）的變化。

A.4分析

分析包括樣品處理和檢測(cè)兩個(gè)步驟

A.4.1樣品處理

A.4.1.1取出樣品后，需要進(jìn)行過(guò)濾以除去未溶解的顆粒，必要時(shí)進(jìn)一步處理樣品，以符合檢測(cè)要求。

A.4.1.2應(yīng)當(dāng)根據(jù)抽取溶出液的體積和需濾除微粒的量來(lái)選擇濾膜尺寸，不推薦對(duì)樣品進(jìn)行離心。

A.4.1.3如需要稀釋樣品，一般使用溶出介質(zhì)或流動(dòng)相來(lái)稀釋樣品。

A.4.2檢測(cè)

A.4.2.1溶出樣品含量測(cè)定常用分光光度法或高效液相色譜法。

A.4.2.2分光光度計(jì)的比色皿光程一般為0.2～4cm。如果NTIDs的測(cè)定濃度較小時(shí)也可以使用光程較大的比色皿增加檢測(cè)靈敏度，注意藥物降解和輔料干擾。

A.4.2.3高效液相色譜法需考慮溶出介質(zhì)對(duì)色譜峰的影響。如果目標(biāo)峰響應(yīng)值較低，溶劑的干擾可能會(huì)影響響應(yīng)值的準(zhǔn)確度和精確度。如果進(jìn)樣量較大則影響會(huì)更為明顯。對(duì)照品溶液一般應(yīng)用溶出介質(zhì)稀釋至方法線性范圍內(nèi)的濃度。在某些情況下，樣品可以用流動(dòng)相稀釋以改善峰形。

A.4.2.4對(duì)照品和樣品溶液應(yīng)在線性濃度范圍內(nèi)并用相同波長(zhǎng)測(cè)定。

A.5自動(dòng)化

A.5.1試驗(yàn)的準(zhǔn)備、取樣、清洗建議采用自動(dòng)化裝置。

A.5.2介質(zhì)一般通過(guò)稀釋濃溶液來(lái)制備，應(yīng)關(guān)注濃溶液的穩(wěn)定性以及稀釋液的均一性。

A.5.3取樣使用取樣針或者光纖取樣針，需要進(jìn)行充分的驗(yàn)證以保證取樣針不對(duì)藥物的溶出速率產(chǎn)生顯著影響，取樣方式通常包括程序取樣和循環(huán)取樣。

A.5.3.1程序取樣體積應(yīng)充分考慮管路、試管和其它設(shè)備的死體積。

A.5.3.2循環(huán)取樣可以棄去也可保留取樣點(diǎn)間的管路溶液，應(yīng)當(dāng)考慮死體積和剩余溶液的影響。多個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的取樣消耗可用等體積的新鮮介質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)液。

A.6驗(yàn)證

A.6.1溶出度方法的驗(yàn)證包括分析方法和溶出過(guò)程的驗(yàn)證。

A.6.2分析方法驗(yàn)證包括準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性，供試品溶液及對(duì)照品溶液的穩(wěn)定性。

A.6.3溶出過(guò)程是指藥物在溶出介質(zhì)中的溶出和取樣。溶出過(guò)程的驗(yàn)證主要是評(píng)估供試品溶液制備的精密度和耐用性。

A.6.4分析方法的驗(yàn)證和溶出過(guò)程的驗(yàn)證可以同時(shí)進(jìn)行，驗(yàn)證研究應(yīng)包含溶出曲線的時(shí)間點(diǎn)。

A.6.5根據(jù)研究階段或預(yù)期數(shù)據(jù)的要求不同，驗(yàn)證參數(shù)和驗(yàn)證要求會(huì)有所不同。

A.7判定標(biāo)準(zhǔn)

A.7.1判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)依據(jù)NTIDs特性，按照《中華人民共和國(guó)藥典》四部0931溶出度與釋放度測(cè)定法的要求制定。

A.7.2 NTIDs溶出的試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)，溶出試驗(yàn)和判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)能區(qū)分臨床使用不可接受的批次。

A.7.3當(dāng)制劑處方和工藝過(guò)程發(fā)生顯著改變影響溶出度時(shí)，溶出度試驗(yàn)和判定標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)當(dāng)能區(qū)分這些改變。

A.7.4對(duì)于NTIDs，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)或溶出（釋放）度上限來(lái)控制釋藥行為。

附錄B

（規(guī)范性）

窄治療指數(shù)藥物含量及含量均勻度限度設(shè)定

B.1概述

B.1.1藥物的含量限度一般需要根據(jù)藥物的性質(zhì)、商業(yè)化生產(chǎn)控制能力、測(cè)定方法的準(zhǔn)確度及臨床使用劑量要求綜合考慮，以制定一個(gè)合理可行、風(fēng)險(xiǎn)可控的質(zhì)量控制范圍。

B.1.2基于NTIDs在臨床使用時(shí)，劑量或血藥濃度有小的差異就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和／或藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)，因此應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制限度范圍。

B.1.2.1根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型分析，充分考慮個(gè)體內(nèi)血藥濃度變化情況、藥物穩(wěn)定性情況、產(chǎn)品批次間與批內(nèi)的含量差異情況，參考各國(guó)藥典相關(guān)品種標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，合理制定NTIDs的有效成分含量控制范圍，詳見(jiàn)圖B.1。

B.1.2.2 NTIDs仿制藥含量限度一般應(yīng)與參比制劑保持一致或收緊限度范圍。

B.2窄治療指數(shù)藥物含量測(cè)定方法的選擇和研究

B.2.1對(duì)于原料藥和制劑含量測(cè)定，應(yīng)選擇準(zhǔn)確度高、專屬性強(qiáng)、能穩(wěn)定反映產(chǎn)品質(zhì)量的方法。

B.2.2含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定通?？梢赃x用同一種方法（如高效液相色譜法）。

B.2.3如采用的方法是《中華人民共和國(guó)藥典》收載方法，無(wú)需再驗(yàn)證但需要進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)。

B.2.4如采用的方法非《中華人民共和國(guó)藥典》收載方法，則需要按照《中華人民共和國(guó)藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則的技術(shù)要求進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，并符合要求。

B.2.5應(yīng)當(dāng)關(guān)注NTIDs特殊劑型的含量控制標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合商業(yè)化生產(chǎn)能力來(lái)合理制定，確保含量可以持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

B.2.6 NTIDs注射劑需要過(guò)量灌裝的增量應(yīng)參考《中華人民共和國(guó)藥典》四部0102注射劑的相關(guān)要求。

B.2.7 NTIDs制劑處方和工藝開(kāi)發(fā)及相應(yīng)的驗(yàn)證工作中，建議評(píng)估含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)制定的必要性，必要時(shí)建立相關(guān)檢測(cè)方法。

B.2.8含量均勻度的限度，應(yīng)當(dāng)不低于《中華人民共和國(guó)藥典》四部0941含量均勻度檢查法的要求。

附錄C（規(guī)范性）窄治療指數(shù)藥物目錄