《化學(xué)藥品藥學(xué)研究質(zhì)量管理指南》編制說(shuō)明

周一萌，研究員，碩士生導(dǎo)師，理學(xué)博士，上海藥品審評(píng)核查中心學(xué)術(shù)委員會(huì)副主任、高級(jí)審評(píng)員、國(guó)家藥審中心外聘審評(píng)員、國(guó)家藥品注冊(cè)核查組長(zhǎng)以及國(guó)家臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查組長(zhǎng)。長(zhǎng)期從事新藥質(zhì)量研究、手性藥物對(duì)映體拆分、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥品質(zhì)量控制、藥品技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)核查工作，在藥物研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量控制、藥物臨床研究、藥物政策法規(guī)、藥品審評(píng)核查等領(lǐng)域均有較豐富的經(jīng)驗(yàn)。在新藥質(zhì)量研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究方面，作為課題質(zhì)量分析負(fù)責(zé)人承擔(dān)完成了國(guó)家“863”課題1項(xiàng)、上海市科委項(xiàng)目1項(xiàng)、國(guó)家十一五和十二五重大新藥創(chuàng)制研究課題各l項(xiàng)；在藥品監(jiān)管科學(xué)研究方面，承擔(dān)了國(guó)家多項(xiàng)藥學(xué)審評(píng)工作，參與了行業(yè)多項(xiàng)指南和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的撰寫，完成了國(guó)家“十三五”課題1項(xiàng)，上海市科委課題l項(xiàng)，上海市藥監(jiān)局課題多項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外核心期刊上以第一作者發(fā)表研究論文十多篇，申請(qǐng)專利多項(xiàng)。擔(dān)任《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》編委、上海市科技獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專家、上海市經(jīng)信委評(píng)審專家、教育部科技管理信息系統(tǒng)專家、教育部學(xué)位中心評(píng)審專家。

2020年2月27日，由上海藥品審評(píng)核查中心牽頭，聯(lián)合上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、藥物制劑國(guó)家工程研究中心、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)、輔必成（上海）醫(yī)藥科技有限公司、上?；萦浪幬镅芯坑邢薰竞蜕虾ａt(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)共同起草編制團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《化學(xué)藥品藥學(xué)研究質(zhì)量管理指南》（T/SHPPAOO1—2020）在全國(guó)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺(tái)發(fā)布，于2020年3月18日實(shí)施。其首批執(zhí)行單位為上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司和上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等7家單位。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于以藥品注冊(cè)為目的所進(jìn)行的化藥藥品（包括原料藥、制劑）合成、制劑開(kāi)發(fā)、分析等藥學(xué)研究活動(dòng)。早期探索性研究可以參照本標(biāo)準(zhǔn)，為化學(xué)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室（包括合成實(shí)驗(yàn)室、制劑實(shí)驗(yàn)室、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室）的質(zhì)量體系建設(shè)提供依據(jù)和參照標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，為我國(guó)加入ICH后如何順應(yīng)研發(fā)全球化要求提供了質(zhì)量管理的參考和指導(dǎo)，可提高我國(guó)化學(xué)藥品研究和注冊(cè)質(zhì)量，促進(jìn)我國(guó)化學(xué)藥品藥學(xué)研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)，確保研究資料的真實(shí)性、規(guī)范性和完整性。

1編制背景

在藥品的整個(gè)生命周期中，不同階段適用不同的藥品質(zhì)量保證法規(guī)，如在藥品研發(fā)階段，有針對(duì)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的GLP和針對(duì)藥物臨床研究的GCP，在藥品生產(chǎn)階段有GMP，在藥品經(jīng)營(yíng)階段有GSP等。但目前缺少針對(duì)藥物早期研發(fā)和藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究的質(zhì)量管理規(guī)范，這使得國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各研究單位按照自己的理解進(jìn)行質(zhì)量管理，水平參差不齊，部分單位質(zhì)量管理意識(shí)淡薄，存在嚴(yán)重的研究質(zhì)量管理漏洞，造成藥品研發(fā)過(guò)程不規(guī)范、數(shù)據(jù)不完整，給藥品上市后帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)隱患。另一方面，藥品監(jiān)管部門在對(duì)研發(fā)單位進(jìn)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，對(duì)其質(zhì)量管理檢查也缺乏相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

2017年6月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入ICH; 2018年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)一步成為ICH管理委員會(huì)成員。我國(guó)將逐步在國(guó)內(nèi)實(shí)施ICH指導(dǎo)原則，這意味著中國(guó)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求與國(guó)際接軌之路已經(jīng)全面打開(kāi)，意味著中國(guó)的藥品研發(fā)和注冊(cè)已經(jīng)進(jìn)入全球化時(shí)代，意味著中國(guó)的藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施ICH技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南。目前，國(guó)內(nèi)外均無(wú)權(quán)威、統(tǒng)一的藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范。從事化學(xué)藥品藥學(xué)研究活動(dòng)的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立藥品研究質(zhì)量管理體系，以確保所研究的藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求。因此我們?cè)谇捌谡{(diào)研的基礎(chǔ)上，在國(guó)際視野和ICH框架下，經(jīng)過(guò)深入討論和磋商，參考國(guó)外先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系建設(shè)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)先進(jìn)研究單位的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，率先在國(guó)內(nèi)起草制定了本標(biāo)準(zhǔn)。作為化學(xué)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的通用體系文件，本標(biāo)準(zhǔn)不僅為本市化學(xué)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量建設(shè)提供參考依據(jù)，以提高本市化學(xué)藥品研究和注冊(cè)質(zhì)量，而且發(fā)布后首先在執(zhí)行單位試行，逐步形成可復(fù)制、可推廣的經(jīng)驗(yàn)。

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標(biāo)準(zhǔn)主要技術(shù)內(nèi)容包括化學(xué)藥品原料藥合成、制劑、分析等藥學(xué)研究活動(dòng)，所描述的研究質(zhì)量管理主要是針對(duì)化學(xué)藥品藥學(xué)研究階段即非生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（non-GMP）階段。

本標(biāo)準(zhǔn)提出了藥學(xué)研究階段和藥學(xué)生產(chǎn)階段的劃分原則，其研究階段包括處方開(kāi)發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)、結(jié)構(gòu)確證、小試樣品制備、工藝放大研究、分析方法開(kāi)發(fā)、方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和建立、小試批樣品質(zhì)量控制、工藝放大樣品質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定性考察等，生產(chǎn)階段包括中試工藝移交、工藝驗(yàn)證、臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)、注冊(cè)批樣品生產(chǎn)、動(dòng)態(tài)檢查批生產(chǎn)、商業(yè)化生產(chǎn)、分析方法轉(zhuǎn)移和確認(rèn)、工藝驗(yàn)證樣品質(zhì)量控制、臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量控制、注冊(cè)批樣品質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究、商業(yè)化生產(chǎn)樣品檢測(cè)等。

本標(biāo)準(zhǔn)從質(zhì)量管理、組織機(jī)構(gòu)和人員、研究場(chǎng)所和設(shè)備儀器、物料管理、文件及檔案管理、電子數(shù)據(jù)管理、研究工作的實(shí)施、實(shí)驗(yàn)室安全管理等方面規(guī)范了化學(xué)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理體系建設(shè)，使其藥品研究過(guò)程始終受控于所建立的質(zhì)量體系之下，保障藥品研究過(guò)程的科學(xué)性、真實(shí)性和合規(guī)性，同時(shí)為產(chǎn)品后期生產(chǎn)工藝的確認(rèn)、驗(yàn)證和質(zhì)量保證提供重要依據(jù)，與生產(chǎn)階段即GMP階段實(shí)現(xiàn)良好銜接。

3標(biāo)準(zhǔn)亮點(diǎn)

3.1提出與ICH相適應(yīng)的藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范概念

2015年3月23日，國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局局務(wù)會(huì)議審議通過(guò)《檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定管理辦法》（自2015年8月1日起施行），因此目前國(guó)內(nèi)有針對(duì)檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定的規(guī)范，其認(rèn)證內(nèi)容涵蓋了該機(jī)構(gòu)的質(zhì)量體系建設(shè)、數(shù)據(jù)管理等方面。如CNAS開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證，在對(duì)經(jīng)過(guò)認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室出具檢測(cè)報(bào)告的時(shí)候，報(bào)告首頁(yè)會(huì)有一個(gè)CNAS的logo，表明該機(jī)構(gòu)已經(jīng)通過(guò)了CNAS的認(rèn)可，具備了相應(yīng)的技術(shù)和檢測(cè)能力。此類資質(zhì)認(rèn)定雖具備一定的權(quán)威性，但這些認(rèn)證僅針對(duì)從事第三方檢驗(yàn)檢測(cè)服務(wù)的部分機(jī)構(gòu)，并不涵蓋大量從事藥品研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室，因此有必要參考GMP的基本理念，從人員、設(shè)備、物料、方法、環(huán)境安全等不同方面，結(jié)合藥品研究開(kāi)發(fā)不同階段的特點(diǎn)，制定涵蓋化學(xué)藥品合成、制劑、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室研究質(zhì)量管理的通用體系文件，即藥品研發(fā)試驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范。尤為重要的是，該標(biāo)準(zhǔn)的制定還應(yīng)適應(yīng)我國(guó)加入ICH后面對(duì)的研發(fā)全球化要求，有助于提高我國(guó)化學(xué)藥品研究和注冊(cè)質(zhì)量，促進(jìn)化學(xué)藥品藥學(xué)研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)。在此背景下，我們參照我國(guó)現(xiàn)行法律法規(guī)，結(jié)合化學(xué)藥品研究機(jī)構(gòu)研究質(zhì)量管理的實(shí)際情況，制定了這一符合現(xiàn)行技術(shù)要求的《化學(xué)藥品藥學(xué)研究質(zhì)量管理指南》。

3.2建立化學(xué)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范

本標(biāo)準(zhǔn)首次建立了適用于藥品研究階段的化學(xué)藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范，涵蓋了質(zhì)量管理、組織機(jī)構(gòu)和人員、研究場(chǎng)所和設(shè)備儀器、物料管理、文件及檔案管理、電子數(shù)據(jù)管理、研究工作的實(shí)施、實(shí)驗(yàn)室安全管理等方面，使藥品研究過(guò)程始終受控于所建立的質(zhì)量體系之下，保障藥品研究過(guò)程的科學(xué)性、真實(shí)性和合規(guī)性。

3.3提高化學(xué)藥品研究和注冊(cè)質(zhì)量

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和促進(jìn)了化學(xué)藥品研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)，確保所研究的藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求，為我國(guó)加入ICH后的研發(fā)全球化要求提供了參考，為我國(guó)制藥企業(yè)開(kāi)展國(guó)際注冊(cè)和新藥申報(bào)提供可兼顧國(guó)內(nèi)外法規(guī)的技術(shù)規(guī)范，提升國(guó)內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

4實(shí)施意義

本標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布有兩方面的意義：一是完善了從研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和上市后全生命周期的藥品監(jiān)管體系；二是有助于推動(dòng)我國(guó)監(jiān)管理念、方法、標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際先進(jìn)水平相協(xié)調(diào)，提高藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)研究質(zhì)量的管理水平和研究工作的規(guī)范性，提升我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新能力和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。