嗜鉻細(xì)胞瘤診療的研究進展

摘 要 嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是較少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022年WHO對PHEO/副神經(jīng)節(jié)瘤（paranganglioma，PGL）作出了新的定義，并介紹了治療進展。本文對PHEO分型、診斷、治療及臨床預(yù)后等方面的最新研究結(jié)果進行匯總，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師進行相應(yīng)的診療，改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞 嗜鉻細(xì)胞瘤；副神經(jīng)節(jié)瘤；診斷；治療

中圖分類號：R737 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）12-0005-06

引用本文 吳小榮， 陳勇輝. 嗜鉻細(xì)胞瘤診療的研究進展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（12）： 5-10.

Research advances in diagnosis and treatment of pheochromocytoma

WU Xiaorong， CHEN Yonghui

（Department of Urology of Renji Hospital Affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200127， China）

ABSTRACT Pheochromocytoma（PHEO） is a rare neuroendocrine tumor. In 2022， WHO made the new definition of PHEO/paranganglioma（PGL） and introduced the progress of treatment. This paper summarizes the classification， diagnosis， treatment， clinical prognosis of PHEO and the new research results so as to guide clinicians to carry out relative diagnosis and treatment and improve the prognosis of the patients.

KEY WORDS pheochromocytoma； paranganglioma； diagnosis； treatment

嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）來源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，是一種特殊類型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022年WHO對PHEO/副神經(jīng)節(jié)瘤（paranganglioma，PGL）作出了新的定義，并介紹了治療進展。本文對PHEO分型、診斷、治療及臨床預(yù)后等方面的最新研究結(jié)果進行匯總，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師進行相應(yīng)的診療，改善預(yù)后。

1 概述

PHEO好發(fā)于40～60歲，性別無差異性[1]；雙側(cè)性或多發(fā)性占比約10%。其總發(fā)病率為0.66例/10萬人/年，存在于0.1%～1%的高血壓患者中[2-3]。大約5%為偶然發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫瘤[1，4]。根據(jù)WHO最新分類，PHEO不再具有良惡性之分，而被認(rèn)為是一種具有轉(zhuǎn)移潛能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且轉(zhuǎn)移多發(fā)生在肝、骨、肺及淋巴結(jié)[4]。

目前，對PHEO尚未明確病因，但認(rèn)為與遺傳有關(guān)[2，5]。據(jù)統(tǒng)計，在所有PHEO中，存在相關(guān)基因突變約占50%[5]。在這種遺傳綜合征背景下，約35%患者主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，且外顯率較低[6]。常見的遺傳綜合征有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A和2B型、von HippelLindau綜合征（希佩爾-林道綜合征）、神經(jīng)纖維瘤病1型、遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征[6-7]。因此，臨床可將PHEO分為遺傳性和散發(fā)性兩類。臨床中對以下類型PHEO/副神經(jīng)節(jié)瘤（paranganglioma，PGL）患者推薦進行基因檢測。①有提示遺傳性PHEO-PGL綜合征的臨床特征個人或家族病史的患者；②雙側(cè)或多灶性腫瘤患者；③交感神經(jīng)或惡性腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤患者；④40歲前診斷的患者。

此外，根據(jù)PHEO/PGL蛋白質(zhì)翻譯特點及基因組圖譜測定，可將其分為[8-9]①激酶信號亞型：主要包含NF1、RET、TMEM127、KIF1B-b和HRAS等基因突變，其轉(zhuǎn)移潛能較低，但有高度復(fù)發(fā)和多樣性特征。②假性缺氧亞型：出現(xiàn)比例為PHEO 57%和PGL 43%。假缺氧簇特征是參與三羧酸循環(huán)的SDHx、FH、VHL 和EPAS1/HIF2A等基因發(fā)生突變，其占局部侵襲性、轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性PHEO/PGL比例最高，尤其是SDHB有40%～50%的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。③Wnt改變亞型：Wnt改變簇最常見于腎上腺PHEO及散發(fā)性PGL，如MAML3、ATRX及CDSE1等。MAML3基因融合突變可能激活Wnt和Hedghog信號的兩條獨立途徑，其可預(yù)測腫瘤侵襲性[8]。④皮質(zhì)混合型：皮質(zhì)混合簇富含腎上腺皮質(zhì)標(biāo)志物CYP11B1、CYP21A2、StAR基因，亦存在MAX基因的胚系突變。該亞型常表現(xiàn)為甲基化特征，而非正常腎上腺皮質(zhì)組織或者腎上腺皮質(zhì)癌的特征。

2 診斷

PHEO因臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理特征的多樣性，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、功能性定性診斷、影像學(xué)定位診斷以及必要的基因篩查進行綜合分析（圖1）。

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 典型癥狀

PHEO患者最典型的癥狀包括頭痛、心悸、多汗“三聯(lián)征”，一半以上的患者會出現(xiàn)典型癥狀[9]。而最常見的癥狀是高血壓，可表現(xiàn)為持續(xù)性血壓增高伴陣發(fā)性加重，也可只表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓[6]。約90%的兒童和50%的成年患者表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓[10]。另有10%～20%患者的血壓正常，而少部分患者表現(xiàn)為體位性高血壓。

2.1.2 其他癥狀

患者可出現(xiàn)兒茶酚胺（CA）性心肌病、心肌退行性變、高血壓性心肌肥厚、心律失常，甚至出現(xiàn)心衰等[11]。患者會出現(xiàn)血糖升高或糖耐量下降。患者因長期高CA水平可引起基礎(chǔ)代謝增高，脂肪分解加速，從而引起消瘦[11]。少數(shù)患者可出現(xiàn)低血鉀。

PHEO還可產(chǎn)生多種肽類激素[12]，導(dǎo)致一些不典型的癥狀，如面部潮紅（舒血管腸肽，P物質(zhì)）、便秘（鴉片肽，生長抑素）、腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃動素）、面色蒼白、血管收縮（神經(jīng)肽Y）及低血壓或休克（舒血管腸肽，腎上腺髓質(zhì)素）等。

2.2 定性診斷

血、尿游離CA，包括腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA），還有其代謝產(chǎn)物，如甲氧基腎上腺素（MN）、甲氧基去甲腎上腺素（NMN）、香草扁桃酸（VMA）是傳統(tǒng)診斷PGL的重要方法[13-14]。

因腫瘤分泌CA是間歇性入血，使得直接測定CA容易出現(xiàn)假陰性。而CA的代謝持續(xù)性，使其中間產(chǎn)物MNs持續(xù)釋放入血，因此MNs診斷敏感性高于CA的測定[15]。對于持續(xù)性高血壓型和每日頻繁發(fā)作的陣發(fā)性高血壓型患者可測24 h尿VMA排出量，正常人為<32 mmol/24 h（<5.8 mg/24 h），高于50 mmol/24 h（9.1 mg/24 h）為可疑，2次以上高于100 mmol/24 h（18.2 mg/24 h）則有診斷意義[16]。24 h尿CA和分餾后MNs特異性較高（98%）[15]。如果多次測定，NMN明顯升高，而MN接近正常，則提示腎上腺外PHEO的可能性較大。測定24 h尿液中VMA含量也是常用的特異性篩選試驗，敏感性僅46%～67%，假陰性率41%，但特異性高達(dá)95%[17-18]。

為了避免影響測定的準(zhǔn)確性，在進行上述各項檢查時必須停用一切影響CA的藥物。有癥狀的PHEO患者的CA或MNs幾乎總是升高到參考范圍上限的2～3倍。若測定結(jié)果只是輕度升高，在很大程度上可能是由以下任何原因引起[19-20]：常用藥物（如三環(huán)類抗抑郁藥），身體或精神應(yīng)激，食用干擾檢測的食物（如咖啡因）。

2.3 定位診斷

2.3.1 解剖影像學(xué)定位

CT和MRI具有相似的診斷敏感性（90%～100%）和特異性（70%～80%）[22]。臨床上常用的檢查為CT平掃+增強，可發(fā)現(xiàn)腎上腺0.5 cm和腎上腺外1.0 cm以上的PHEO，判斷其有否浸潤、轉(zhuǎn)移等[17，21]。對MRI其優(yōu)點為不需注射對比劑，患者無需暴露于放射線中，可用于孕婦。另外，轉(zhuǎn)移性PHEO患者、需要頭顱PHEO檢測的患者、可能存在CT偽影的患者及近期過度暴露于輻射的患者可選擇MRI檢測。

2.3.2 功能影像學(xué)定位

并非一線推薦，是否需要功能成像取決于腫瘤生化特征、腫瘤大小及腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。此種檢查方法可使適用于腫瘤復(fù)發(fā)、伴有嚴(yán)重疾病患者，以及腎功能不全患者[22]。

需要根據(jù)腫瘤的基因分型、生化特性、腫瘤大小及位置等選擇不同的放射性藥物。其中最常用的是：①間位碘芐胍（131I-MIBG）掃描：適用于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或腎上腺外PHEO腫瘤。131I-MIBG對PHEO的敏感度為85%～88%，對PGL的敏感度為56%～75%，而特異性分別為70%～100%和84%～100%，對于轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性PHEO/PGL的敏感度分別為56%～83%和75%[18，24]。該法除用于診斷外，還可用于治療。②生長抑素受體顯像：可用于明確轉(zhuǎn)移灶。新生長抑素類似物可以使用99 m（99Tc- HYNICTOC和99mTc-HYNIC-TATE）標(biāo)記，其對PHEO/PGL生長抑素受體顯示出更高的親和力，并提供更好的成像質(zhì)量和更低的輻射影響。也可以使用68Ga標(biāo)記（68Ga-DOTA-SSAs），其對PHEO/PGL中過度表達(dá)的生長抑素受體亞型2有高親和性[21-22]。對PHEO和PGL的診斷靈敏度明顯高于CT/MRI、18F-FDG和18F-FDOPA，③PET顯像：有研究指出由于DOPA作為內(nèi)源性兒茶酚胺前體，18F-DOPA很容易被PHEO/PGL細(xì)胞吸收，而正常的腎上腺組織對其吸收能力很小，具有較高的區(qū)別度。因此18F-DOPA-PET/CT對PHEO/ PGL具有高度特異性（>95%），可以檢測多灶性和小型PHEO/PGL[19，22]。而在轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL患者中，18F-FDG-PET/CT的靈敏度高于MIGB。

3 治療

完整的手術(shù)切除PHEO是主要治療方法，大多數(shù)患者治療采取腹腔鏡輔助下腫瘤切除。此外手術(shù)成功的關(guān)鍵在于術(shù)前充分準(zhǔn)備、術(shù)中和術(shù)后的正確處理[23]。

3.1 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前應(yīng)糾正有效血容量不足，防止血壓劇烈波動，預(yù)防并發(fā)癥，如高血壓危象、心律失常、心肌梗死、肺水腫。對于PHEO患者，a-受體阻滯劑可在手術(shù)前2周開始使用，對于PHEO高血壓發(fā)作頻繁者，至少需用藥4～6周。血壓穩(wěn)定在120/80 mmHg左右，心率<80～90次/min，紅細(xì)胞比容<45%，且無陣發(fā)性血壓升高、心悸、多汗等現(xiàn)象發(fā)生[23]。

3.1.1 控制血壓

（1）a-受體阻滯劑：長效非選擇性a-受體阻滯劑（酚芐明）最為常用[24]。酚芐明通常在術(shù)前1 d繼續(xù)使用，手術(shù)當(dāng)天停止用藥。這種方法最大程度減少患者術(shù)后低血壓。選擇性可逆的a1受體阻斷藥也可使用，如哌唑嗪等[22-24]。

（2）鈣離子通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑控制心律失常。還可預(yù)防冠脈痙攣，改善心功能[24]，且不會引起體位性低血壓[19，25]。當(dāng)患者出現(xiàn)下述情況時可以聯(lián)合或替代a-受體阻滯劑：①單用a-受體阻滯劑血壓控制不滿意者，應(yīng)聯(lián)合鈣離子通道阻滯劑，并可減少a-受體阻滯劑使用劑量。②a-受體阻滯劑不良反應(yīng)嚴(yán)重，患者不耐受時。

（3）甲酪氨酸/甲基絡(luò)氨酸。可極大地減少PHEO分泌兒茶酚胺，減輕因兒茶酚胺過量分泌引起的癥狀。有對比研究顯示，酚芐明聯(lián)合甲酪氨酸的患者比單獨使用酚芐明患者，在圍手術(shù)期血壓更穩(wěn)定[26]。對于部分患者，若手術(shù)困難，可考慮使用甲酪氨酸可聯(lián)合a+b腎上腺素能阻滯方案[27]。

3.1.2 控制心律失常

對于部分患者，在使用a-受體阻滯劑時，會出現(xiàn)反射性的心動過速（>100～120次/min）或心律失常，此時需加用b-受體阻滯劑控制心率。但b-受體阻滯劑必須在a-受體阻滯劑使用2～3 d后方可使用[26-27]。

3.1.3 血容量的管理

從開始使用兒茶酚胺阻斷藥，就鼓勵患者攝入鹽和液體。術(shù)前1 d應(yīng)對患者開始積極的靜脈液體復(fù)蘇。

3.2 手術(shù)治療

強調(diào)與重癥、麻醉科等多學(xué)科協(xié)作，根據(jù)PHEO腫瘤大小、部位及與周圍血管的關(guān)系和術(shù)者的經(jīng)驗，合理選擇開放性手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)。

3.2.1 手術(shù)方式

（1）開放手術(shù)：對于腫瘤巨大、轉(zhuǎn)移性PHEO、多發(fā)的需探查者優(yōu)勢較大，開放手術(shù)良好的視野及操作空間是完整切除的前提條件[28]。對于巨大的PHEO，必要的延長切口、術(shù)中充分的補液擴容或是輸血也是保證手術(shù)成功的關(guān)鍵。

（2）腹腔鏡手術(shù)：與開放手術(shù)相比，腹腔鏡腫瘤切除術(shù)具有明顯優(yōu)勢，如術(shù)中兒茶酚胺釋放少、術(shù)中血壓波動幅度小、手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短等[28-29]。但其術(shù)式選擇主要決定于腫瘤的大小和術(shù)者的經(jīng)驗。多數(shù)學(xué)者推薦腹腔鏡腎上腺切除術(shù)作為首選方法[30]，可選擇經(jīng)腹腔或經(jīng)后腹腔入路。經(jīng)腹腔優(yōu)勢在于視野開闊，解剖標(biāo)記清晰，可早期處理腎上腺血供，可檢查腹腔臟器；而經(jīng)后腹腔徑路對腹腔臟器影響小，快速進入術(shù)野[30]。

（3）機器人手術(shù)：其與腹腔鏡手術(shù)一樣，具有手術(shù)時間短、出血少、恢復(fù)快等優(yōu)點，而且機器人手術(shù)視野更加清晰，機械臂更加靈活，讓術(shù)者在更加放松的狀態(tài)下高質(zhì)量完成手術(shù)[31]。

3.2.2 腎上腺保留與否

推薦盡可能保留腎上腺，特別是雙側(cè)、家族性或具有遺傳背景者推薦保留正常腎上腺組織。另外，由于家族性遺傳性PHEO惡性罕見（2%）、殘留腎上腺復(fù)發(fā)率低（10%～17%）等原因，盡可能考慮保留腎上腺。

3.2.3 術(shù)后處理

術(shù)后的積極監(jiān)測尤為重要，密切監(jiān)護24～48 h，持續(xù)的心電圖、動脈壓、中心靜脈壓等監(jiān)測[29，31]。如果術(shù)前使用酚芐明進行a受體阻斷，患者術(shù)后出現(xiàn)低血壓是常見的[25]。術(shù)后高血壓、低血糖較常見，應(yīng)常規(guī)適量擴容和5%葡萄糖液補充。術(shù)后可能出現(xiàn)反彈性高胰島素血癥和隨后出現(xiàn)的低血糖癥。腫瘤切除術(shù)后約2周時間內(nèi)，應(yīng)重復(fù)進行血生化等相關(guān)指標(biāo)的復(fù)查。

3.3 姑息治療

3.3.1 放射性治療

放療推薦應(yīng)用于無法手術(shù)或多發(fā)轉(zhuǎn)移、MIGB或奧曲肽顯像陽性者。其亦可緩解骨轉(zhuǎn)移所指的疼痛，但有可能加重高血壓[32]。131I-MIBG治療是其最普遍的手段，其對惡性PHEO有效，并可提高對轉(zhuǎn)移性PHEOs的5年生存期。

3.3.2 化療

化療未能改善轉(zhuǎn)移性PHEO患者的生存率，然而可以嘗試化療來緩解癥狀。最佳的化療方案是環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）、長春新堿（vincristine）和達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）聯(lián)合用藥（CVD方案或Averbuch方案）[33]。據(jù)統(tǒng)計，CVD方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、氮烯唑胺），有效率約50%，但多于2年內(nèi)復(fù)發(fā)。此外，CTX、VCR的化療適用于出現(xiàn)快速進展的轉(zhuǎn)移性PHEO患者，且對SDNB相關(guān)的轉(zhuǎn)移性PHEO有效。

3.3.3 靶向治療

新的靶向治療正在成為轉(zhuǎn)移性PHEO的潛在治療策略。HIF2A抑制劑–HIF2A是PHEO/PGL的主要致癌驅(qū)動基因[34]。目前，已有相關(guān)的臨床試驗評估HIF2A抑制劑對PHEO/PGL患者的效果。目前有新研究對酪氨酸激酶抑制劑靶向治療正在臨床試驗階段（包括舒尼替尼、卡博替尼、培咗帕尼、阿西替尼等）。

3.3.4 其他治療

其他姑息治療方式包括外照射療法（如用于緩解骨轉(zhuǎn)移瘤）和栓塞、射頻消融或冷凍消融（如用于緩解大體積肝轉(zhuǎn)移瘤或孤立骨轉(zhuǎn)移瘤）。PD-1抗體（pembrolizumab）治療惡性PHEO的Ⅱ期臨床試驗?zāi)壳耙呀?jīng)開展。

3.4 特殊類型：妊娠期PHEO

妊娠合并嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma in pregnancy，PIP）十分少見[35]。對于在妊娠早期出現(xiàn)高血壓、陣發(fā)性高血壓或異常難以治療的高血壓的孕婦，應(yīng)懷疑PHEO[35-36]。血漿MNs是首選定性檢查，具有高敏感性和高特異性。MRI（非增強）是首選的定位方法。123I-MIBC屬于禁忌。

手術(shù)切除腫瘤為PIP的首選治療方案。目前普遍認(rèn)為術(shù)前應(yīng)使用a-受體阻滯劑控制血壓10 d～14 d，因此酚芐明用于妊娠是安全的。但b-腎上腺素能阻斷劑的使用與子宮內(nèi)生長受限有關(guān)，因此只有在需要時才應(yīng)使用。目前PIP患者的目標(biāo)血壓多沿用慢性妊娠高血壓疾病的診治指南標(biāo)準(zhǔn)。PIP患者，在高血壓危象時，嚴(yán)禁使用硝酸鹽類藥物治療。

目前普遍認(rèn)為妊娠早期手術(shù)易導(dǎo)致流產(chǎn)，應(yīng)進行藥物治療過渡到妊娠中期（13周～27周末）再行手術(shù)。手術(shù)應(yīng)在24周以前進行，24周末至27周末這一時間段的處理方式同妊娠晚期[34，36]。首選腹腔鏡下腫瘤切除術(shù)。此外，國外已有研究將機器人技術(shù)應(yīng)用于在PIP手術(shù)中[35]。

對于妊娠晚期診斷的患者，剖宮產(chǎn)時行腫瘤切除[34，36]，并且要盡量避免自發(fā)性分娩。

4 臨床預(yù)后相關(guān)因素

PHEO患者的預(yù)后取決于是否能完整切除腫瘤及其基因類型。除此之外，PHEO預(yù)后亦與年齡、有無家族史及治療早晚等有一定的關(guān)聯(lián)性。轉(zhuǎn)移性PHEO患者，整體5年生存率為34%～60%[37]，轉(zhuǎn)移至肝和肺的患者通常生存時間不足5年，轉(zhuǎn)移至骨者存活期可稍長些[37]。局部浸潤也是預(yù)后較差的因素，有局部浸潤的腫瘤如果切除不完整可在手術(shù)后數(shù)年后復(fù)發(fā)[36-37]。復(fù)發(fā)率為6.5%～17.0%，通常在初次手術(shù)后5～15年[34，36]，對于家族性、腎上腺外及右側(cè)者更易復(fù)發(fā)。

5 隨訪

5.1 隨訪內(nèi)容

對所有PHEO患者而言，長期隨訪非常重要，即使初始病理沒有顯示與惡性腫瘤相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。對于PHEO切除后，患者應(yīng)接受基線術(shù)后生化檢測，然后每年進行終身生化檢測。隨訪內(nèi)容 包括臨床癥狀、生化指標(biāo)、CT掃描、腫瘤有無復(fù)發(fā)等。

5.2 隨訪方案

（1）推薦術(shù)后10～14 d復(fù)查血尿生化指標(biāo)[37]，判斷腫瘤是否殘留、有無轉(zhuǎn)移等。

（2）散發(fā)病例單側(cè)腎上腺切除者隨訪至少每年1次。

（3）高危群體（家族發(fā)病者、腫瘤體積巨大）和遺傳性PHEO者需要終身隨訪。此類患者每6～12個月復(fù)查1次，除了常規(guī)篩查其特定腫瘤綜合征外，還需要終身每年生化篩查[38]。

（4）有基因突變、轉(zhuǎn)移性PHEO患者應(yīng)3～6個月隨訪1次，對其直系親屬應(yīng)檢測基因和定期檢查[39]。

6 總結(jié)

PHEO早期診斷、多學(xué)科共同管理、個體化的治療是患者獲得治療最佳結(jié)果的關(guān)鍵因素。目前仍然是通過生化檢查、解剖及功能成像相結(jié)合進行診斷。治療方面，α-受體阻滯劑的術(shù)前準(zhǔn)備+腫瘤手術(shù)切除術(shù)仍然是主要方案。另外，可以根據(jù)腫瘤的定位、性質(zhì)以及生化表型，選擇相應(yīng)的基因檢測，對于轉(zhuǎn)移性或者復(fù)發(fā)性PHEO患者提供更多的治療。伴隨研究深入，將會探索更多的PHEO/PGL相關(guān)基因突變及分子標(biāo)志物。其針對致病基因的篩查能為PHEO盡早發(fā)現(xiàn)、診治及預(yù)防提供參考。

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