尤昭玲教授診療早發(fā)性卵巢功能不全患者IVF-ET中醫(yī)輔助方案的構(gòu)建與臨證實(shí)踐

〔摘要〕 早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency， POI）是指女性在40歲之前出現(xiàn)性腺功能的減退，臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕，常伴有夜間睡眠過程中出汗、失眠、記憶力減退等圍絕經(jīng)期癥狀。本文主要介紹尤昭玲教授對患者行中醫(yī)輔助IVF-ET論證思路及特色治療。尤教授認(rèn)為POI患者不孕的主要病因?yàn)槟I元虧虛、血瘀致病，故在治療上以固本培元、活血化瘀為主，并根據(jù)二期序貫與三期三法，采用尤氏“辨卵調(diào)泡八法”，妙用花藥隨證加減，同時(shí)佐以食療鞏固療效。并附驗(yàn)案1則，以資佐證。" " 〔關(guān)鍵詞〕 原發(fā)性卵巢功能不全;尤昭玲;體外受精;胚胎移植術(shù);二期序貫;三期三法;辨卵調(diào)泡

〔中圖分類號〕R271" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.08.025

Construction and clinical practice of IVF-ET TCM auxiliary program for diagnosing and treating patients with premature ovarian insufficiency by Professor YOU Zhaoling

WU Lingyu1， LIU Ping'an2， LIU Huiping1*， YOU Zhaoling3， WANG Guiyun1， WANG Kailing1，

DU Yu1， TANG Xuan1

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Provincial Health Commission， Changsha， Hunan 410008， China; 3. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Abstract〕 Premature ovarian insufficiency （POI） refers to the decline of gonadal function in women before the age of 40， which is manifested clinically by secondary amenorrhea and infertility， accompanied with perimenopausal symptoms such as nocturnal sweating， insomnia， and memory loss. This paper mainly introduces Professor YOU Zhaoling's argumentation and characteristic treatment of IVF-ET assisted by TCM for patients with POI. Professor YOU believes that the main etiology of infertility in patients with POI is deficiency of kidney essence， and blood stasis， which can be mainly treated by strengthening the kidney， consolidating the basis， circulating blood， and transforming stasis. Based on sequential treatment in two phases of menstruation and three stages （downregulation stage， ovulation promotion stage， post-transplantation stage） with three corresponding methods （Chinese medicine conditioning， dietary aid， ear-points application and pressing）， Professor YOU adopts her \"eight methods for identifying and regulating follicles\"， skillfully using flower drugs with modifications made according to pattern identification， combined with food therapy to consolidate the curative effects. Furthermore， a verified medical record is attached for evidence.

〔Keywords〕 primary ovarian insufficiency; YOU Zhaoling; in vitro fertilization; embryo transfer; sequential treatment in two phases of menstruation; three stages with three corresponding methods; identifying and regulating follicles

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency， POI）系醫(yī)學(xué)界對于卵巢早衰的病理病機(jī)進(jìn)一步深入了解后，對卵巢功能衰竭臨床表現(xiàn)的多樣性、病因復(fù)雜性、呈進(jìn)行性發(fā)展（包括隱匿期、生化異常期和臨床異常期“三階段”）的高度概括[1]。POI的主要病理表現(xiàn)為月經(jīng)異常、促性腺激素水平升高、雌激素水平波動(dòng)性下降[2]。主要臨床表現(xiàn)包括潮熱、盜汗、失眠等[3]，同時(shí)可能導(dǎo)致患者骨質(zhì)流失、心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[4-5]，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前，有生育需求的POI患者臨床主要通過激素替代療法促排卵助孕，若多次促排卵均失敗的患者則可選擇轉(zhuǎn)向體外受精-胚胎移植術(shù)（in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET）。然而，IVF-ET存在周期長、成本偏高等缺點(diǎn)，且受遺傳學(xué)因素、母體因素或IVF-ET方案選擇的影響[6]，仍存在流產(chǎn)或失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

尤昭玲教授系湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)婦科主任醫(yī)師，同時(shí)是第四批全國名老中醫(yī)。從醫(yī)40余年，對于POI、不孕癥等婦科疑難病的診治具有豐富臨床治療經(jīng)驗(yàn)，并提出多個(gè)創(chuàng)新性思想。中醫(yī)藥具有毒副作用小、個(gè)性化高等特點(diǎn)，尤教授認(rèn)為可通過中醫(yī)輔治，協(xié)助生殖中心排除可能導(dǎo)致患者行降調(diào)方案失敗的潛在隱患，從而提升IVF-ET降調(diào)方案的成功率?，F(xiàn)總結(jié)尤教授中醫(yī)輔助治療POI患者體外受精-胚胎移植的論治理念與施治策略。

1 病因病機(jī)

閱覽古籍，POI與《傅青主女科》中“不孕”“血枯”等論斷的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)相符。尤教授認(rèn)為POI患者不孕的主要病機(jī)為腎元虧虛、瘀血阻滯的虛實(shí)夾雜證。一方面，若腎精虧虛，封藏失職，精氣溢泄，胞宮失養(yǎng);或血瘀日久阻脈，任脈閉阻，胞絡(luò)失養(yǎng)，以致腎氣-天癸-沖任-胞宮軸的功能失常，卵巢功能提前減退，以致不孕[7]。另一方面，腎虛與血瘀可互為因果。若腎精不足，津血失源，血運(yùn)不暢而漸為瘀滯;反之，久瘀易致精傷血少，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腎陰虧虛、腎陽不足、腎氣不化。

1.1" 腎元虧虛

腎為先天之本，主生殖，藏真陰而寓元陽?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩疲骸岸叨旃镏?，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！薄秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為腎氣的盛與衰直接關(guān)系到腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能狀態(tài)，成為主宰孕育之本[8]。尤教授認(rèn)為若女子尚未至六七便出現(xiàn)“天癸早枯”以及不孕的病理表現(xiàn)，與腎精藏精無能、腎氣運(yùn)化失常相關(guān)。若腎精不足、天癸失源，導(dǎo)致優(yōu)勢卵泡缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)，患者難以受孕。研究總結(jié)，部分原發(fā)性POI患者多因先天腎精稟賦不足，精氣匱乏，沖任、血?？仗?繼發(fā)性POI患者多源于后天早婚多產(chǎn)、房事不節(jié)等原因致腎失封藏，腎精匱乏，沖任損傷，無血可下[9]。腎的陰陽虛損或腎精的虧虛，都易造成卵泡儲備不足，卵巢功能下降，從而誘發(fā)POI患者月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)甚至不孕。

1.2" 血瘀致病

《婦人大全良方》曰：“婦人以血為本。”尤教授認(rèn)為女子一生之經(jīng)、胎、產(chǎn)等特殊生理階段均依托于陰血的正常運(yùn)行。若氣血充足，精血滿溢，則胞宮得以濡養(yǎng)，女子得以正常排卵，從而保障順利受孕與妊娠。若瘀血停于胞脈，難以攝精成孕。若瘀血日久難去，一方面瘀血阻滯氣血運(yùn)行，影響卵泡的發(fā)育、成熟與排卵;另一方面若阻滯胞脈，難以攝精成孕，可致不孕[10]。此外，瘀血既為病理性產(chǎn)物，又是致病因素[11]。若久瘀不去，氣血運(yùn)行進(jìn)一步受阻，則舊血不去、新血難生。新血不生，血海匱乏，腎精化生失源，沖任胞宮失養(yǎng)，最終導(dǎo)致卵泡難以形成，漸而發(fā)為該病。因此，尤教授認(rèn)為瘀血阻脈是導(dǎo)致本病的另一重要病機(jī)。

2 中醫(yī)論治

2.1" 進(jìn)周前辨治，二期序貫

尤教授針對POI患者的病因病機(jī)并結(jié)合子宮內(nèi)膜的消長規(guī)律，提出了二期序貫思維，并自擬助卵方與調(diào)經(jīng)方以調(diào)經(jīng)助孕。月經(jīng)期第1～6天，尤教授以調(diào)理沖任、清熱解毒、活血化瘀、祛除頑疾為主要治療原則，擬以調(diào)經(jīng)方（金銀花、雪蓮花、土茯苓、土貝母等）6劑并佐以耳穴壓豆。第7～16天，尤教授以養(yǎng)巢調(diào)泡、理膜助孕、為進(jìn)周做準(zhǔn)備為主要治療目標(biāo)，故配以自擬助卵方10劑（山藥、黨參、黃芪、白術(shù)、石斛、菟絲子、蓮子、桑椹、黃精、玉竹、葛根、三七花、月季花、橘葉、甘草等），佐以耳穴壓豆及暖巢煲2個(gè)。助卵方為尤氏經(jīng)驗(yàn)方，方以熟地黃為君藥，滋腎養(yǎng)陰、填精益髓;黃精、覆盆子、枸杞子、桑椹子、菟絲子為臣藥，平補(bǔ)腎陰、清降虛火，養(yǎng)肝補(bǔ)血;巴戟天補(bǔ)腎陽、養(yǎng)精血而寓生發(fā)之機(jī);蓮子、山藥以健脾益腎，充后天之精以養(yǎng)先天;百合花以清心宣散。諸藥配伍以補(bǔ)腎活血、養(yǎng)巢調(diào)泡、理膜助孕。此外，尤教授強(qiáng)調(diào)臨證診療過程中遣方用藥時(shí)選法定案的同時(shí)應(yīng)抑制波及，精準(zhǔn)治療。根據(jù)患者的伴隨癥狀隨證加減：若患者癥見胸脅脹痛，心煩易怒，可加柴胡、郁金、川芎等藥物以疏肝理氣;若患者癥見性欲減退，白帶量少，加山茱萸等養(yǎng)肝補(bǔ)腎、養(yǎng)血填精之品;若患者存在嚴(yán)重的失眠，則在方中添加酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志、茯神、百合、首烏藤等養(yǎng)心安神之藥。此外，尤教授強(qiáng)調(diào)應(yīng)注意患者的心理健康狀況，使患者身心均達(dá)到接受降調(diào)方案的最佳狀態(tài)。

2.2" 進(jìn)周后辨治，三期三法

進(jìn)周后，尤教授根據(jù)IVF-ET術(shù)降調(diào)方案，提出配合以三期（降調(diào)期、促排卵期、移植后期）三法（中藥調(diào)理、食療輔助、耳貼壓穴等）中醫(yī)輔助治療[12]。治療遵循藥食互補(bǔ)、藥貼互助、三法同施、安全有效四大原則，各時(shí)期與三法用藥用量實(shí)施方法詳見圖1。

通過中藥內(nèi)服、藥食同補(bǔ)、藥針互助三法有機(jī)結(jié)合，具有安全有效、推廣性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，并提高女性患者的受孕率。

3 治療特色

3.1" 善用花藥

尤教授認(rèn)為女性如花，需精心打理，讓花常開常艷[13];花雖不如原蒂系枝蔓、根莖氣味之厚，但多本性未改，藥力緩薄，輕飄柔和、芬香宣散，此天地造化，為如花似花千金之體不適而備[14]，與女性如花似水的生理特點(diǎn)相切合。故在診治婦科病癥時(shí)，尤教授常配以花類藥，如三七花、百合花、玫瑰花、木槿花等。以三七花為例，三七花性涼味甘，入肝、腎二經(jīng)，具有清熱生津的功效。研究表明，三七花具有清熱、平肝降壓、生津止渴、活血化瘀等功效，促進(jìn)卵巢及子宮局部的血液循環(huán)[15]。故尤教授在月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、促排卵等病癥治療中常用三七花。

3.2" 藥食同補(bǔ)

《素問·藏氣法時(shí)論篇》言：“毒藥攻邪，五谷為養(yǎng)，五果為助，五畜為益，五菜為充。氣味合而服之，以補(bǔ)精益氣?！庇冉淌谡J(rèn)為女性患病多為心、肝、脾等多臟腑互相影響所致，且久病、大病易累及腎。此外，尤教授還提出“保得一份血，即保得一份青春”[16]。腎為先天之本，脾為后天之本，故強(qiáng)調(diào)調(diào)理注重健脾補(bǔ)腎的同時(shí)，亦需兼顧調(diào)肝活血等。藥療不忘食療，藥補(bǔ)兼以食補(bǔ)。依據(jù)患者的不同年齡，同病異治，分時(shí)論治，自創(chuàng)了暖巢煲、養(yǎng)泡煲等“十三太煲”，其中護(hù)卵煲、養(yǎng)泡煲、降調(diào)煲、促排煲、著床煲等對于POI患者行中醫(yī)輔助IVF-ET有較好輔助治療作用。如養(yǎng)泡煲可調(diào)肝滋腎、調(diào)和陰陽、助卵長養(yǎng)、從而募集多個(gè)卵泡。以利于獲取較多的優(yōu)質(zhì)卵泡。通過藥食同補(bǔ)以暖巢養(yǎng)泡，確保補(bǔ)不過燥，疏不過澀，從而達(dá)到治療疾病和恢復(fù)健康的目的。

3.3" 審相遣藥

尤教授認(rèn)為針對患者B超檢查不同狀況時(shí)，遣方用藥亦不相同。尤教授創(chuàng)新性地結(jié)合患者陰式B超情況運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行辨卵調(diào)泡助孕，并總結(jié)提出了尤氏辨卵調(diào)泡八法（圖2）。通過辨證施治，促進(jìn)優(yōu)勢卵泡的生長、發(fā)育與成熟，從而取得促進(jìn)排卵，提升不孕癥患者行IVF-ET的成功率。為有生育需求的POI患者提供了病、癥、相三者有機(jī)結(jié)合的整體診療新思路，極大提高女性患者妊娠的成功率。

4 驗(yàn)案舉隅

劉某，女，35歲。

初診：2022年6月9日。不孕4年，孕2產(chǎn)0流2。訴2021年10月在長沙市某醫(yī)院生殖中心行短方案IVF-ET，欲本月進(jìn)周，遂于尤昭玲教授門診就診欲調(diào)理生育。現(xiàn)癥見：月經(jīng)周期、經(jīng)期規(guī)律（3～5 d/28 d），末次月經(jīng)時(shí)間2022年5月2日，經(jīng)量較少，色淡紅，有血塊，伴腰膝酸軟。白帶正常，納可，寐欠佳，二便調(diào)。輔助檢查：女性激素六項(xiàng)檢查結(jié)果為FSH

27.65 mIU/mL，LH 14.28 mlU/mL，E2 19 pg/mL，P 0.1 ng/mL，PRL 15.5 ng/mL，T 0.48 ng/mL。影像學(xué)檢查：B超顯示，子宮內(nèi)膜厚3.5 mm，子宮前壁可見2.4 cm×2.1 cm大小低回聲結(jié)節(jié)，左卵巢18 mm×15 mm，右卵巢24 mm×17 mm，盆腔內(nèi)探及約12 mm×17 mm積液。西醫(yī)診斷：（1）不孕癥;（2）POI;（3）盆腔炎性疾病后遺癥。中醫(yī)診斷：（1）不孕癥（腎虛血瘀證）;（2）癥瘕。治法：益氣利水。治療方案：（1）予以自擬通管湯14服：蒼術(shù)10 g，蒲公英10 g，紫花地丁10 g，香附10 g，黨參15 g，黃芪15 g，萆薢10 g，白芷10 g，茯苓10 g，土貝母10 g，石斛10 g，冬瓜皮12 g，玉米須10 g，大腹皮10 g，皂刺10 g，夏枯草10 g，甘草5 g。日1劑，水煎服，早晚溫服。

二診：2022年7月31日。月經(jīng)量偏少。經(jīng)前腰酸，嗜睡，燥熱感，口干，白帶可，納可，寐欠佳，二便調(diào)。診療方案：予以自擬助卵方10服。紫河車3 g，白術(shù)10 g，生地黃15 g，何首烏10 g，熟地黃10 g，橘葉10 g，月季花10 g，菟絲子10 g，桑椹子10 g，覆盆子10 g，蓮子20 g，蓮心5 g，沙參10 g，石斛10 g，百合10 g，甘草5 g。日1劑，水煎服，早晚溫服。

三診：2022年8月16日?；颊咴V第2天準(zhǔn)備進(jìn)周，治療方案：

（1）降調(diào)期：①予以降調(diào)方加減共9服，于降調(diào)期第1天開始連續(xù)服用9 d，水煎溫服，日1劑，早晚溫服;②降調(diào)煲2個(gè)，于降調(diào)后第2、第9天各服用1次;③取肝、心、脾、神門等穴位耳穴壓貼，與降調(diào)方同步使用，2次/d，10 min/次。

（2）促排期：①予以促排方加減共8服，于注射促排針第1天后服用，日1劑，水煎服，早晚溫服;②食療：于促排針注射后第3天服用促排煲;③耳穴壓貼：取內(nèi)心、腎、盆腔、生殖器等穴位。

末診：2022年12月27日?；颊咦允鲆言校皝韴?bào)喜?；颊哧幍郎倭砍鲅?，尋求保胎治療。生殖中心予口服補(bǔ)佳樂4片/d及肌內(nèi)注射黃體酮40 mg，每天2次。治療方案：（1）按照生殖中心方案保胎治療。（2）予以自擬IVF養(yǎng)胎止血方10服：山茱萸10 g，白術(shù)10 g，紫蘇梗10 g，苧麻根10 g，蓮子10 g，黨參10 g，黃芪10 g，山藥10 g，陳皮10 g，烏梅炭10 g，棕櫚炭10 g，桑寄生10 g，墨旱蓮10 g，川續(xù)斷10 g，酸棗仁10 g，甘草5 g。日1劑，水煎服，早晚溫服。（3）佐以養(yǎng)胎煲2個(gè)以保胎，并囑患者守方持續(xù)服藥至妊娠3個(gè)月。

按：本案患者IVF-ET治療失敗的潛在隱患主要有：（1）卵巢儲備功能差;（2）左側(cè)輸卵管積液，傘端粘連，影響胚胎著床。尤教授針對這兩方面辨證施治：一診時(shí)，針對輸卵管積水問題自擬通管湯治療以通絡(luò)化瘀、清熱利水。以黃芪、黨參為君以益氣扶正;蒼術(shù)、萆薢、冬瓜皮、茯苓、玉米須為臣藥以利濕清熱;佐以土貝母、蒲公英、紫花地丁、夏枯草、皂刺清熱散結(jié);大腹皮、香附行氣。二診時(shí)，用助卵方改善卵巢儲備功能，患者經(jīng)量減少，出現(xiàn)經(jīng)前腰酸，燥熱感，口干，故擬以助卵方基礎(chǔ)方上加紫河車以補(bǔ)氣補(bǔ)血，加月季花以活血調(diào)經(jīng)，加首烏以補(bǔ)益精血，石斛、沙參、百合以滋陰清熱。三診時(shí)，患者進(jìn)周配合生殖中心方案運(yùn)用三期三法中醫(yī)輔助治療，提升IVF-ET手術(shù)成功率。待助孕成功后配以養(yǎng)胎止血方以保胎治療。尤教授認(rèn)為腎精的滋養(yǎng)作用及腎陽的溫煦作用是卵巢孕育卵泡的基礎(chǔ)條件，因此選用菟絲子、墨旱蓮等平補(bǔ)腎陰，與川斷、桑寄生辛溫助陽之藥相配伍，以陰陽雙補(bǔ)各組藥物協(xié)同配合以壯腎陽、補(bǔ)腎陰、益腎精，增益卵巢功能以助卵泡成熟。另佐以降調(diào)煲、安胎煲等食療，藥食雙補(bǔ)以改善卵巢功能。

5 小結(jié)

隨著POI患者生育需求的增加，如何通過其他輔助治療進(jìn)一步提高POI患者IVF-ET手術(shù)成功率日益受到重視。尤教授在臨床工作中孜孜于中醫(yī)藥學(xué)的繼承與發(fā)展，在重視西醫(yī)診治的同時(shí)，納以中醫(yī)藥的輔助治療，體現(xiàn)了衷中參西的現(xiàn)代中醫(yī)理念。并針對患者個(gè)體差異進(jìn)行個(gè)性化治療，并充分利用中藥、耳穴壓貼、食療、心理疏導(dǎo)多位一體結(jié)合治療，減輕了患者因不孕造成的身心痛苦，為全方位、個(gè)性化運(yùn)用中醫(yī)輔治提供了新的思路。

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〔收稿日期〕2024-05-08

〔基金項(xiàng)目〕國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃訓(xùn)練項(xiàng)目（202110541042）;湖南省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃訓(xùn)練項(xiàng)目（202110541042）;湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2022JJ30035）;湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目（2021025）;湖南省教育廳科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（21A0233）;湖南省衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目重點(diǎn)指導(dǎo)課題（202305017379）;湖南省衛(wèi)生健康高層次人才重大科研專項(xiàng)項(xiàng)目（R2023168）。

〔通信作者〕*劉慧萍，女，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：1074983953@qq.com。