溶栓治療急性缺血性腦卒中進(jìn)展研究

李福剛

急性缺血性腦卒中發(fā)病率較高，約占腦卒中總患病人數(shù)的80%，且近年來(lái)有逐年上升趨勢(shì)，易引發(fā)腦組織缺血性壞死等不良事件，發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)病死率高達(dá)9%～9.6%，據(jù)統(tǒng)計(jì)存活患者中高達(dá)50%以上會(huì)遺留失語(yǔ)、偏癱等后遺癥，加重其家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，已成為世界性公共健康問(wèn)題之一[1]。溶栓治療是恢復(fù)缺血腦組織血流灌注，盡可能在最短時(shí)間內(nèi)改善患者腦缺血癥狀，規(guī)避不可逆損傷，降低病殘、病死率的主要措施，而組織型纖維蛋白溶解酶原激活物(rt-PA)是被諸多國(guó)家批準(zhǔn)的治療腦卒中一線藥物，亦是最強(qiáng)力、最有效的溶栓藥物；但溶栓治療由于受溶栓方式、溶栓時(shí)間等影響，易發(fā)生顱內(nèi)出血等并發(fā)癥，且對(duì)規(guī)范急性缺血性腦卒中溶栓治療及改善預(yù)后的管理措施尚未達(dá)成共識(shí)，本研究從溶栓時(shí)間窗、藥物、溶栓方式等方面分析溶栓治療情況，現(xiàn)綜述如下。

1 溶栓時(shí)間窗

美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與腦卒中研究院及歐洲合作組急性腦卒中研究Ⅰ&Ⅱ在腦卒中相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)溶栓治療時(shí)間窗與治療效果存在緊密聯(lián)系，并指出應(yīng)將患者發(fā)病至接受溶栓治療時(shí)間控制在3 h以內(nèi)[2]。在2013年的一項(xiàng)對(duì)1 000例急性缺血性腦卒中患者追蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn)溶栓治療時(shí)間每提前15 min，死亡病例可減少4例，而預(yù)后行走能力改善者增加18例[3]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者難以在此時(shí)間窗內(nèi)接受溶栓治療，搜集多中心大樣本發(fā)現(xiàn)僅有4%的患者能夠在3 h內(nèi)接受溶栓治療[4]。而在一項(xiàng)歷經(jīng)13年的研究中發(fā)現(xiàn)溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大1.5 h(即從3 h擴(kuò)大至4.5 h)，可使接受溶栓治療的患者從4%增至33%[5]。因此延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗、盡可能縮短患者發(fā)病至溶栓治療時(shí)間為目前臨床重要研究課題之一。為溶栓治療的快速、規(guī)范化發(fā)展，我國(guó)制定了《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》以規(guī)范溶栓治療流程，確?；颊咴诎l(fā)病后最短時(shí)間內(nèi)接受溶栓治療，降低病死率，改善患者預(yù)后。我國(guó)“九五”攻關(guān)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于意識(shí)清晰且顱腦CT顯示無(wú)腦卒中低密度改變的患者，在發(fā)病后6 h內(nèi)采用尿激酶溶栓治療依然是安全可取的[6]。在臨床實(shí)踐中有些患者在急性缺血性腦卒中發(fā)生后數(shù)小時(shí)即會(huì)出現(xiàn)影像學(xué)改變，而有些患者在發(fā)病后數(shù)天才出現(xiàn)影像學(xué)改變，可見(jiàn)時(shí)間窗并不是固定的，這與患者自身血壓、體溫、是否有合并癥等因素有關(guān)，因此應(yīng)依據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化溶栓治療。

2 溶栓前輔助檢查

采用腦成像排除顱內(nèi)出血是采用溶栓治療的先決條件。頭顱CT為溶栓前常用影像學(xué)檢查手段，具有快速、操作便捷等優(yōu)勢(shì)，可有效排除顱內(nèi)出血，但不能排除患者是腦卒中3 h內(nèi)的癥狀。MRI不僅有效排除了顱內(nèi)出血，且可在發(fā)病后30 min內(nèi)辨認(rèn)急性腦梗死，同時(shí)可鑒定處于顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)意義。但MRI掃描時(shí)間長(zhǎng)，相比于頭顱CT，其平均延長(zhǎng)20 min左右。MRI雖掃描時(shí)間較CT長(zhǎng)，但其可用于識(shí)別可被溶栓救治的患者，使其從溶栓治療中獲益，降低不良事件發(fā)生率，因此CT與MRI二者多配合診斷。腦血管檢測(cè)是通過(guò)MR血管及數(shù)字減影血管造影等方法進(jìn)行診斷，可將腦內(nèi)大動(dòng)脈的病變性質(zhì)及部位清晰顯示出來(lái)，并可顯示腦動(dòng)脈閉塞、狹窄或扭曲情況。經(jīng)顱多普勒檢查是一種無(wú)創(chuàng)檢查手段，可通過(guò)測(cè)定患者腦血流方向及流速，來(lái)判斷腦血管是否發(fā)生閉塞或狹窄等情況。

3 溶栓方式

3.1 靜脈溶栓與動(dòng)脈溶栓 靜脈溶栓為急性缺血性腦卒中目前標(biāo)準(zhǔn)治療方式，且是最常用的溶栓治療方式，已取得臨床循證醫(yī)學(xué)的支持，具有治療時(shí)間快、操作便捷等優(yōu)勢(shì)。學(xué)者李廣仁等[7]采用阿替普酶靜脈溶栓治療輕中度急性缺血性腦卒中發(fā)現(xiàn)其可改善患者血清炎性因子水平，治療總有效率高達(dá)95.83%。戴美芬等[8]亦研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓可有效改善患者神經(jīng)功能，且預(yù)后良好，顱內(nèi)出血率僅為5.3%。但靜脈溶栓亦存在一定不足，對(duì)大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈等主干血管閉塞再通率低，且無(wú)法實(shí)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的評(píng)估。而動(dòng)脈溶栓大腦中動(dòng)脈再通率則高達(dá)66%，優(yōu)于靜脈溶栓治療，且出血風(fēng)險(xiǎn)同靜脈溶栓無(wú)差異，僅需要較小劑量的溶栓藥物即可疏通閉塞血管。但動(dòng)脈溶栓由于受技術(shù)、設(shè)備等影響致使其較靜脈溶栓延遲1～2 h，導(dǎo)致其治療效果有所降低。

3.2 動(dòng)脈和靜脈聯(lián)合溶栓 為提高溶栓效果、保障溶栓治療的安全性，臨床主張對(duì)于出現(xiàn)癥狀后3 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者給予靜、動(dòng)脈聯(lián)合溶栓治療，即先行小劑量藥物靜脈溶栓，后行動(dòng)脈溶栓。曹紅元等[9]在急性缺血性腦卒中的治療中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓具有與靜脈溶栓相當(dāng)?shù)陌踩裕覄?dòng)靜脈聯(lián)合具有更好的療效，經(jīng)治療TIMI血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)所占比例高達(dá)64.5%，神經(jīng)功能改善率高達(dá)58.1%。此外相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料顯示動(dòng)靜脈溶栓聯(lián)合使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑為血栓再通的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素[10]。

3.3 其他溶栓方式 超聲溶栓及機(jī)械取栓為近年來(lái)新興的溶栓治療方式，但目前關(guān)于其有效性、安全性研究尚少，需臨床獲取更多的醫(yī)學(xué)資料進(jìn)行證實(shí)。

4 溶栓藥物

4.1 尿激酶 尿激酶為第一代溶栓藥物，既能將循環(huán)中的纖溶酶原激活，又能將血栓中的纖溶酶激活，可直接作用于纖溶酶原，促進(jìn)血栓溶解，在溶栓治療中，應(yīng)用較廣泛，但不具有特異性。

4.2 rt-PA rt-PA為第二代溶栓治療藥物，可刺激纖溶系統(tǒng)，溶解血栓；且可改善腦血流灌注，促使興奮性代謝物聚集，促進(jìn)活性氧生成，舒張腦血管，改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)，治療急性缺血性腦卒中效果較佳。但rt-PA具有一定的神經(jīng)毒性，可在一定程度上促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并通過(guò)溶解纖維蛋白原，加大其消耗量，影響溶栓效果及預(yù)后。

4.3 新型溶栓藥物 ①蘭替普酶：其為rt-PA的缺失突變體，再通率較阿替普酶高，且半衰期約為阿替普酶的10倍(45 min)，但存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)。②替奈普酶：為rt-PA的多位點(diǎn)變構(gòu)體，纖維蛋白親和力較rt-PA高15倍之多，且具有更長(zhǎng)的半衰期，再灌注率亦高于rt-PA，治療缺血性腦卒中效果較佳，且高劑量預(yù)后改善情況優(yōu)于低劑量。③去氨普酶：在蝙蝠唾液中提取而成，其溶栓迅速，再灌注效果較rt-PA更持久，半衰期約為2.8 h，且與纖維蛋白原消耗、溶解并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，故對(duì)預(yù)后影響小。④安克洛酶：進(jìn)入機(jī)體后可溶解血栓，降低血黏度，改善腦血流灌注，但應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者中，效果如何，仍缺乏大量的循證證實(shí)，有待臨床進(jìn)一步研究。

5 并發(fā)癥

5.1 出血 溶栓所致顱內(nèi)出血事件發(fā)生率約為6%，而時(shí)間窗、高血壓、高齡、糖尿病、病情嚴(yán)重程度為導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的主要因素[11-12]。因此，臨床應(yīng)盡可能優(yōu)化溶栓治療流程，縮短患者發(fā)病至溶栓治療時(shí)間，且溶栓治療過(guò)程中卒中?？谱o(hù)士應(yīng)全程追蹤監(jiān)護(hù)，以確保溶栓治療的順利實(shí)施，規(guī)避不良事件的發(fā)生，改善預(yù)后；若出現(xiàn)顱內(nèi)出血征象應(yīng)保持絕對(duì)臥床，并靜脈給予脫水藥物。此外部分患者偶見(jiàn)牙齦出血、泌尿道出血、皮膚點(diǎn)狀出血或瘀斑等，其中牙齦出血者經(jīng)口腔科會(huì)診考慮可能合并有牙齦炎；出現(xiàn)泌尿道出血者，均留置導(dǎo)尿管后出現(xiàn)血尿；而未有效按壓穿刺點(diǎn)、血壓袖帶長(zhǎng)期纏繞致使其皮下瘀斑、皮下點(diǎn)狀出血。故溶栓前應(yīng)準(zhǔn)備好口護(hù)包，若有假牙則提前取下假牙，若出現(xiàn)牙齦出血?jiǎng)t以止血鉗夾棉球按壓止血，并盡量延長(zhǎng)穿刺部位按壓時(shí)間，做好導(dǎo)尿管的固定，避免牽拉。

5.2 再灌注損傷 再灌注損傷的發(fā)生與時(shí)間窗關(guān)系密切，發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療的患者發(fā)生再灌注損傷的概率較小?；謴?fù)血液供應(yīng)后，缺血腦組織無(wú)法完全利用氧，致使氧自由基累積，缺血半暗帶腦組織受損，進(jìn)而引發(fā)再灌注損傷。此類患者多數(shù)通過(guò)內(nèi)科保守治療即可恢復(fù)。

5.3 血管再閉塞及肺部感染 溶栓治療后血管再閉塞率為10%～20%[13]，究其原因?yàn)槿芩ê笃扑榘邏K及栓子隨血流流至遠(yuǎn)端血管，堵塞血管有關(guān)，且溶栓后殘留血栓的促凝作用致使血管處于高凝狀態(tài)，再次導(dǎo)致血管閉塞。肺部感染亦是腦卒中患者溶栓治療后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)神經(jīng)內(nèi)科重癥患者并發(fā)肺部感染后其病死率提高3倍[14]，故積極預(yù)防血管再閉塞及肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

5.4 腦水腫 急性缺血性腦卒中患者腦損傷后腦細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)缺氧可引發(fā)腦水腫，而溶栓手術(shù)作為一種手術(shù)操作，其引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，亦可引發(fā)腦水腫，為影響腦卒中患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[15]。因此臨床需采取有效手段改善腦水腫，改善預(yù)后，提高溶栓治療效果。

6 影響溶栓效果的因素

溶解血栓，快速恢復(fù)患者缺血腦組織血流灌注為溶栓治療的主要目的。有研究指出缺血性腦卒中發(fā)生后及早進(jìn)行溶栓治療，可修復(fù)患者受損神經(jīng)，提高血管再通率，降低死亡率[16-17]。亦有文獻(xiàn)資料顯示直徑小于8 mm的血栓，經(jīng)溶栓藥物治療后，其血管再通率較直徑8 mm以上者高，指出溶栓治療效果與患者血栓體積存在緊密聯(lián)系[18]。此外溶栓藥物種類、患者血管阻塞程度、阻塞部位、血栓類型、是否合并基礎(chǔ)疾病等亦與溶栓效果存在一定聯(lián)系[19-20]。

7 小結(jié)

未來(lái)急性缺血性腦卒中的溶栓治療會(huì)取得多方面的進(jìn)展，溶栓治療將是更有效、更安全的治療方式，同時(shí)進(jìn)行溶栓治療時(shí)應(yīng)結(jié)合不同患者的具體病況及個(gè)體特征，制定個(gè)體化、針對(duì)性的治療方案；多方式的溶栓治療將是未來(lái)溶栓治療的發(fā)展趨勢(shì)。