中藥復方逆轉肝纖維化及早期肝硬化的作用機制

通信作者：葉永安，yonganye2022@163.com（ORCID：0000-0001-9765-4665）；張鵬，zp891223@126.com（ORCID：0000-0003-0215-3572）

摘要：肝纖維化、肝硬化是多種慢性肝病進展后的共同結局。研究表明，肝纖維化及一定程度的肝硬化是可以逆轉的。中藥復方逆轉肝纖維化、早期肝硬化療效確切，但作用機制尚未完全明確。本文通過梳理國內外相關文獻，總結了中藥復方起效涉及的6個主要機制表型（即抑制肝臟炎癥與調控免疫，調控肝星狀細胞活化及細胞外基質生成，促進細胞外基質降解，逆轉肝竇毛細血管化，調控肝臟細胞再生以及調節(jié)腸道菌群），并分析了各個表型領域研究的進展與不足。未來中藥復方研究可圍繞上述表型進行實驗探索和驗證，對有確切作用的表型上下游信號進一步深入探究。本文旨在幫助厘清中藥復方療效機制研究的方向和思路，為闡明中藥復方科學實質提供依據(jù)。

關鍵詞：肝纖維化；肝硬化；中草藥

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金（82104810）

The mechanism of compound traditional Chinese medicine prescriptions in reversal of liver fibrosis and early livercirrhosis

ZHANG Peng1，2，ZHENG Shihao3a，GOU Siyuan3a，XIE Jinchi2，YANG Xianzhao1，3b，YE Yongan1，3a.（1.Institute of Liver Disease，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100007，China；2.Department of Gastroenterology and Hepatology，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China；3.a.Department of Gastroenterology，b.Department of Infectious Diseases，Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100007，China）

Corresponding authors：YE Yongan，yonganye2022@163.com（ORCID：0000-0001-9765-4665）；ZHANG Peng，zp891223@126.com（ORCID：0000-0003-0215-3572）

Abstract：Liver fibrosis and cirrhosis are the common outcomes of various chronic liver diseases after progression，and studies have shown that liver fibrosis and early liver cirrhosis can be reversed.Compound traditional Chinese medicine prescriptions have a marked therapeutic effect in reversing liver fibrosis and early liver cirrhosis，and their mechanism of action remains unclear.By reviewing related articles in China and globally，this article summarizes the six main phenotypic mechanisms involved in the efficacy of compound traditional Chinese medicine prescriptions，i.e.，inhibiting liver inflammation and regulating liver immune response，regulating hepatic stellate cell activation and extracellular matrix（ECM）generation，promoting ECM degradation，reversing hepatic sinusoidal capillarization，regulating hepatocyte regeneration，and regulating gut microbiota，and in addition，this article also analyzes the advances and shortcomings in current studies on each phenotype.Future studies on compound traditional Chinese medicine prescriptions should focus on experimental exploration and rescue experiments to verify the above phenotypes and further explore the upstream and downstream signaling pathways with a marked effect.This article aims to help clarify the direction and ideas of studies on the therapeutic mechanism of compound traditional Chinese medicine prescriptions，in order to provide abasis for clarifying the scientific essence of compound traditional Chinese medicine prescriptions.

Key words：Liver Fibrosis；Liver Cirrhosis；Drugs，Chinese Herbal

Research funding：Youth Science Foundation of National Natural Science Foundation of China（82104810）

肝纖維化、肝硬化是不同原因慢性肝病在走向終末結局過程中共同經(jīng)歷的疾病階段。研究［1］表明，肝纖維化及一定程度的肝硬化是可以逆轉的，但現(xiàn)代醫(yī)學缺少抗肝纖維化、肝硬化的特效治療方案。在長期臨床實踐中，中醫(yī)藥逆轉肝硬化、肝纖維化具有良好療效［2-4］，值得深入挖掘與研究。與當前中藥單體研究方興未艾相比，中藥復方由于其組成、機制的復雜性，相關機制研究處于瓶頸階段。為了更好地開展未來研究，本文梳理了中藥復方抗肝纖維化、早期肝硬化機制研究的現(xiàn)狀，總結了6個主要機制表型，旨在為未來探索中藥復方療效機制提供思路與借鑒。

1抑制肝臟炎癥與調控免疫

肝臟炎癥的發(fā)生是炎癥感受細胞識別炎癥誘導物并釋放炎癥介質的結果，包括巨噬細胞、中性粒細胞等在內的免疫細胞是最常見的炎癥感受細胞，而免疫細胞釋放的細胞因子也是最主要的炎癥介質?，F(xiàn)代醫(yī)學通過病因治療及保肝藥的應用對肝臟炎癥有較好的治療作用，最新研究也針對靶向調控免疫細胞及免疫因子等進行了諸多探索。研究［5-8］表明，包括肝臟內駐留和募集的巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞、固有淋巴細胞、樹突狀細胞（DC）、自然殺傷細胞（NK細胞）等在內的多種免疫細胞，在不同疾病狀態(tài)和不同位置的肝組織中其功能活動存在較大的異質性。通過靶向已發(fā)現(xiàn)的信號通路及靶點調控免疫細胞表型，或嘗試將特定表型的免疫細胞過繼轉移，都是現(xiàn)代醫(yī)學研究逆轉早期肝硬化、肝纖維化的熱點，但上述治療尚未實現(xiàn)臨床應用［9-11］。

中藥復方在抑制肝臟炎癥和調控免疫方面具有確切的作用。上海中醫(yī)藥大學研發(fā)的扶正化瘀方經(jīng)過多次臨床研究［12］證實，對于不同病因引起的肝纖維化、肝硬化，具有降低轉氨酶水平、抑制肝損傷的作用。多項體內及體外實驗［13-18］表明，扶正化瘀膠囊及其主要成分可以通過保護肝細胞免受脂質過氧化損傷，減少炎癥小體活化和肝細胞凋亡等實現(xiàn)緩解肝臟炎癥的作用，同時也可以通過調控肝內巨噬細胞極化，上調NK細胞數(shù)量及活化程度等方式調節(jié)肝臟免疫微環(huán)境，逆轉肝纖維化。同樣對巨噬細胞極化有影響的還有經(jīng)典名方四物湯［19］、經(jīng)驗方芪甲柔肝方等［20］，后者可能通過調節(jié)JAK1/STAT6-microRNA-23a負反饋抑制M2型巨噬細胞極化，逆轉肝纖維化。莫嬋等［21］觀察中藥復方保肝寧逆轉肝纖維化的作用可能與促進肝臟中DC表型成熟，刺激T淋巴細胞增殖能力增強有關。臨床研究、基礎研究［3，22-23］同樣證明，復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸等為代表的上市中藥復方也能夠通過減輕肝臟炎癥逆轉肝纖維化、肝硬化，但其調控肝臟炎癥及免疫的機制尚待進一步探索。

現(xiàn)有研究初步證實了中藥復方調控肝臟炎癥與免疫的作用，但研究結果缺乏挽救實驗驗證。現(xiàn)代醫(yī)學通過免疫細胞過繼轉移的治療思路也可以借鑒用于中藥復方調控免疫細胞表型的作用驗證。未來同樣需要在分子、細胞等層面，結合現(xiàn)代醫(yī)學最新成果，對中藥復方調控免疫細胞、免疫因子水平的上游機制進行更深入的探索。

2調控肝星狀細胞（HSC）活化及細胞外基質（ECM）生成

以HSC為代表的肝臟成纖維細胞持續(xù)活化以及ECM的過度生成是肝纖維化、肝硬化發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，HSC的活化與受損的肝細胞、肝竇內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cell，LSEC）、巨噬細胞等釋放的旁分泌信號直接相關，HSC也是肝纖維化、肝硬化階段ECM生成的主要來源。近年來，研究［24-28］發(fā)現(xiàn)了很多參與HSC激活和維持活化狀態(tài)的靶蛋白和靶通路，并開展了借助于納米多肽等載體靶向抑制HSC活化、增殖，促使HSC表型轉化，促進HSC壞死、衰老、凋亡的諸多研究，但尚未研發(fā)出有效的治療藥物。

研究表明，調控HSC的活化狀態(tài)并減少ECM的生成同樣是中藥復方起效的機制之一。上海中醫(yī)藥大學團隊針對扶正化瘀方逆轉肝纖維化的多項機制研究［29-32］發(fā)現(xiàn)，該復方能在體內及體外減少α平滑肌肌動蛋白的表達，抑制HSC的活化，其機制可能與調節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ、CYP4A12等靶蛋白，調控TGF-β1/Smads、表皮生長因子受體等通路，以及影響NK細胞殺傷功能有關。安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、經(jīng)驗方金三莪同樣被發(fā)現(xiàn)可能通過調節(jié)TGF-β1/Smads通路抑制HSC激活［22，24，33］。Shao等［34］體外實驗發(fā)現(xiàn)加味桃核承氣湯可能抑制肝巨噬細胞Notch通路的表達從而引起巨噬細胞代謝重編程，進而抑制HSC活化。筆者團隊的經(jīng)驗方抗纖抑癌方同樣表現(xiàn)出能減少α-平滑肌肌動蛋白表達，抑制HSC活化，并減少膠原合成的作用［35-36］。

現(xiàn)有研究初步證實了中藥復方能通過調控TGF-β1/Smads等上游經(jīng)典信號通路抑制HSC活化并減少ECM生成的作用，但研究結果缺少對關鍵蛋白、通路過表達和沉默的驗證，科學依據(jù)不足。未來研究應立足于經(jīng)典通路和研究熱點，通過結合單細胞測序、多組學檢測等先進技術，在表觀遺傳修飾、不同細胞死亡方式調控、HSC與不同細胞串擾等方面進一步探索該表型的機制。

3促進肝臟ECM降解

ECM主要由膠原以及蛋白多糖、糖蛋白等組成，其降解依賴基質金屬蛋白酶（MMP）、絲氨酸蛋白酶類及半胱氨酸蛋白酶類等，其中MMP起關鍵作用。MMP一旦被激活就會受到基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的抑制，以保持二者的動態(tài)平衡。HSC、LSEC、巨噬細胞等均可能參與了在肝纖維化、肝硬化中MMP/TIMP的表達失衡［37-38］。此外，ECM中不同成分的交聯(lián)，尤其是膠原纖維和彈性纖維等之間的交聯(lián)，與纖維化逆轉的難度密切相關。賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）家族成員在ECM交聯(lián)中起關鍵作用［39］，靶向LOX家族成員也可能是促進ECM降解的重要環(huán)節(jié)。

體內外實驗［31，35，40-42］表明，包括扶正化瘀方、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、六味五靈片、復方861合劑等在內的中藥復方能夠對MMP/TIMP平衡起到調節(jié)作用，從而促進ECM降解。其中，上調MMP-9、MMP-13，下調TIMP-1、TIMP-2水平是上述實驗中最常見的作用機制，而關于MMP-2的調節(jié)作用則不盡相同。筆者團隊［43］也發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗方抗纖抑癌方能促進膠原纖維、彈性纖維等ECM降解，上調MMP-1表達，下調MMP-2、TIMP-1表達，部分結果尚未發(fā)表。盡管上述研究表明中藥復方對MMP/TIMP的平衡可能存在調節(jié)作用，但目前研究均缺少挽救實驗驗證，也沒有從分子、細胞等不同層次對影響MMP/TIMP平衡的上游機制深入探究。未來研究也可以聚焦中藥復方調節(jié)LOX家族成員影響ECM交聯(lián)的機制進行探索。

4逆轉肝竇毛細血管化

在肝纖維化、肝硬化發(fā)生發(fā)展過程中，ECM在竇周周隙的沉積導致LSEC連續(xù)的基底膜形成，窗孔喪失，阻礙了肝細胞與血液的物質交換。LSEC的毛細血管化在肝損傷早期即可發(fā)生，并先于HSC激活以及肝纖維化形成出現(xiàn)。血管內皮生長因子（VEGF）通過一氧化氮依賴和非依賴的方式影響LSEC表型是肝竇毛細血管化的關鍵機制之一，其他機制可能還包括熱休克蛋白90乙?；?、Hedgehog信號通路、Notch信號通路、LSEC自噬等［44］。

扶正化瘀方、復方861合劑、下瘀血湯、血府逐瘀湯等具有活血化瘀作用的中藥復方干預肝纖維化動物模型后，通過透射電鏡等方法可以觀察到具有改善肝竇內皮細胞失窗孔化、恢復肝血竇結構的作用［45-47］。中藥復方逆轉肝竇毛細血管化的作用機制可能與抑制VEGF通路、Notch通路有關。未來研究可結合現(xiàn)代醫(yī)學先進的微血管活體成像技術，進一步對中藥復方改善肝竇毛細血管化的過程進行深入探索。

5調控肝臟細胞再生

肝臟實質細胞具有再生能力，肝再生的正常與否對肝臟疾病預后具有重要作用。在肝纖維化、肝硬化進程中，肝臟實質細胞正常再生的過程會受到干擾。研究［48］表明，端粒酶高表達的肝細胞、混合肝細胞、源自肝細胞的Sox9+肝祖細胞樣細胞、肝卵圓細胞和膽管上皮細胞均可發(fā)生肝細胞再生，HSC也存在通過間質-上皮轉型轉化為肝細胞、膽管細胞、血管細胞等的可能，再生細胞來源可能取決于損傷的類型。血管緊張素2、TGF-β、血管內皮細胞生長因子受體2、人血管生成素受體酪氨酸激酶2、趨化因子受體7、IL-6、肝細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、Notch信號通路、Wnt信號通路和Hippo信號通路等均可能在調控肝再生過程中起到調控作用［48］?，F(xiàn)代醫(yī)學已探索通過外源性補充可促進再生細胞改善肝纖維化、肝硬化，并利用多孔微球等載體提高干細胞回輸肝臟比例［49-50］，但由于調控肝再生的機制復雜，單一靶點或單一細胞治療難以兼顧整個微環(huán)境的網(wǎng)絡信號。中藥復方具有多靶點、網(wǎng)絡化調節(jié)的特點和優(yōu)勢，可能是調控肝實質細胞再生的有效方法。

目前中藥復方調控肝再生的研究較少，結果初步表明了中藥復方具有輔助干細胞向肝臟歸巢、向肝細胞分化等作用。扶正化瘀方可能通過調節(jié)p38 MAPK信號通路，上調體外培養(yǎng)的HSC表達骨形態(tài)發(fā)生蛋白7，下調TGF-β1，促進間質-上皮轉型發(fā)生，也有研究報道該方在體外能促進人胚胎干細胞向肝細胞分化［51-52］。復方861合劑在體外也具有促使大鼠肝臟卵圓細胞系WB-F344向肝細胞分化的作用［53］。鱉甲煎丸、一貫煎聯(lián)合骨髓間充質干細胞（BMSC）移植治療肝纖維化大鼠后均有可能幫助BMSC歸巢至肝臟起到增效作用［54-55］，鱉甲煎丸的作用可能與調控SDF-1/CRCX4（基質細胞衍生因子-1/特異性受體CXC趨化因子受體4）軸有關。未來研究可進一步重點探索中藥復方在肝再生過程中可發(fā)揮作用的幾個環(huán)節(jié)，如調控非實質細胞表達相關再生信號，肝細胞、祖細胞、卵圓細胞等接受、傳導信號，肝再生信號終止等。

6調控腸道菌群

近年來隨著腸-肝軸的提出，腸道微生態(tài)在肝纖維化、肝硬化中的作用逐漸得到重視。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可通過門靜脈循環(huán)及淋巴系統(tǒng)進入肝臟，對肝內免疫細胞等產(chǎn)生影響，肝臟可以通過合成膽汁酸并排入腸道，對腸道微生態(tài)產(chǎn)生調控作用。研究［56-59］發(fā)現(xiàn)，肝纖維化、肝硬化患者腸道菌群豐度下降，伴有小腸細菌過度生長，有益菌比例減少，有害菌比例升高，且這種改變與肝硬化的病因無關。有害菌及脂多糖等代謝產(chǎn)物進入肝臟，由于肝竇毛細血管化、肝臟巨噬細胞等免疫屏障功能下降，加劇了肝內的促炎環(huán)境。另一方面，肝纖維化、肝硬化患者膽汁酸分泌及排泄減少，影響法尼酯X受體軸，加劇腸道菌群移位［60］。但腸道微生態(tài)改變與肝纖維化、肝硬化進展的因果關系目前尚無定論。

中藥復方口服后會對腸道菌群產(chǎn)生影響，調節(jié)腸道微生態(tài)在中藥復方逆轉肝纖維化、肝硬化中起到的作用也受到了關注。多項研究［61-63］表明，大黃蟄蟲丸、當歸芍藥散、茵陳五苓散等經(jīng)典方劑均可能改善肝纖維化動物模型的腸道屏障功能，恢復腸道菌群豐度，部分有益菌的豐度升高，部分有害菌的豐度下降，并伴有膽汁酸等多種代謝物水平的變化。未來，相關研究可通過菌群移植實驗驗證腸道微生態(tài)改變在中藥復方療效中的必要性，并結合現(xiàn)代醫(yī)學最新提出的腸-肝-免疫軸理論［64］，將腸道微生態(tài)改變與肝臟炎癥、肝內免疫調控等機制進行整合探索。

7不足與展望

一直以來，闡明中藥復方機制研究被認為是中醫(yī)藥領域重大科學問題之一，中藥復方成分和機制的復雜性猶如黑箱困擾著科研工作者。本文在現(xiàn)代醫(yī)學對肝纖維化、肝硬化發(fā)生發(fā)展機制認識的基礎上，系統(tǒng)總結了中藥復方逆轉肝纖維化、早期肝硬化可能涉及到的6個機制表型（圖1），即抑制肝臟炎癥及調控免疫反應，調控HSC活化和ECM生成，促進ECM降解，逆轉肝竇毛細血管化，恢復肝再生能力與調控腸道微生態(tài)。表型之間可相互聯(lián)系、相互影響，如肝臟免疫細胞可識別肝細胞損傷及腸道菌群釋放的信號，調節(jié)HSC的狀態(tài)，參與ECM的降解調控；LSEC毛細血管化也會影響肝臟免疫細胞、HSC等狀態(tài)和功能；上述細胞也均參與了肝再生信號的調控。未來研究可針對上述表型機制進行實驗驗證，并對有確切作用的表型上下游信號進一步深入探索。

目前研究表明，中藥復方對上述6個機制表型均可能起到一定作用，但相關研究還存在以下問題：（1）調控腸道菌群、逆轉肝竇毛細血管化、調控肝再生等表型的研究較少，相關研究在確認中藥復方調控表型有效時缺少挽救實驗驗證，也有很多研究在表型有效基礎上缺少對上下游機制的探索；（2）中藥復方常以多靶點、多環(huán)節(jié)、多維度方式起效，但目前研究多局限于一個或兩個表型、機制和通路，桎梏了研究方向，缺少對不同表型、機制、細胞、分子通路互作、串擾的探索；（3）目前研究局限于經(jīng)驗方劑或經(jīng)典方劑的機制研究，對中醫(yī)理論結合不足，忽視了對中醫(yī)理論實質的闡釋；（4）在臨床前研究的基礎上缺少結合臨床樣本進行驗證。

針對上述存在的問題，筆者提出以下建議：（1）未來研究可利用過表達、基因敲除、基因沉默、加入阻斷劑或激動劑、細胞過繼轉移、糞菌移植等方法驗證表型及機制，并在表型實驗的基礎上，結合多組學、單細胞測序、類器官、3D打印及微流控芯片模型等先進實驗技術，篩選、探索調控該表型的上下游機制。（2）未來研究可基于系統(tǒng)生物學理論，整合不同層次、不同方法、不同學科，從“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的層次認識中藥復方的作用機制。具體而言，在研究中整合多組學測序、生物信息學、中藥化學物質組學以及代謝動力學等方法，揭示復方對不同表型、機制、細胞、分子通路互作、串擾的網(wǎng)絡機制。（3）研究可探索中醫(yī)治法與表型的相關性，如活血化痰作用與促進ECM降解的關系，活血通絡治法與逆轉肝竇毛細血管化的相關性等。這需要在復方有效的基礎上進行不同治法的拆方驗證，有助于闡釋中醫(yī)治法理論的科學實質。（4）利用中醫(yī)藥臨床病例資源，建立前瞻性肝纖維化、肝硬化患者隊列數(shù)據(jù)庫，獲得患者知情同意前提下，利用患者肝穿刺樣本及相關檢驗結果驗證臨床前研究的結果。

綜上所述，本文總結了中藥復方逆轉肝纖維化、肝硬化可能涉及到的6個機制表型，針對相關表型進行研究將有助于厘清中藥復方機制研究的方向和思路，為闡明中藥復方科學實質提供依據(jù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張鵬負責課題設計，資料分析，撰寫論文；鄭世豪、茍思媛、謝金池、楊先照參與檢索文獻、修改論文；張鵬、葉永安擬定寫作思路并最后定稿。

參考文獻：

[1]GARCIA-TSAO G，F(xiàn)RIEDMAN S，IREDALE J，et al.Now there are many（stages）where before there was one：in search of a pathophysi?ological classification of cirrhosis[J].Hepatol，2010，51（4）：1445-1449.DOI：10.1002/hep.23478.

[2]CHEUNG F，F(xiàn)ENG Y，WANG N，et al.Effectiveness of Chinese herbal medicine in treating liver fibrosis：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Chin Med，2012，7（1）：5.DOI：10.1186/1749-8546-7-5.

[3]LIU YQ，ZHANG C，LI JW，et al.An-Luo-Hua-Xian Pill improves the regression of liver fibrosis in chronic hepatitis B patients treated with entecavir[J].J Clin Transl Hepatol，2023，11（2）：304-313.DOI：10.14218/JCTH.2022.00091.

[4]RONG G，CHEN Y，YU Z，et al.Synergistic effect of Biejia-Ruangan on fibrosis regression in patients with chronic hepatitis B treated with entecavir：A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Infect Dis，2022，225（6）：1091-1099.DOI：10.1093/infdis/jiaa266.

[5]HAMMERICH L，TACKE F.Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2023，20（10）：633-646.DOI：10.1038/s41575-023-00807-x.

[6]GAO CC，BAI J，HAN H，et al.The versatility of macrophage hetero?geneity in liver fibrosis[J].Front Immunol，2022，13：968879.DOI：10.3389/fimmu.2022.968879.

[7]SAVAGE TM，F(xiàn)ORTSON KT，de LOS SANTOS-ALEXIS K，et al.Am?phiregulin from regulatory T cells promotes liver fibrosis and insulin resistance in non-alcoholic steatohepatitis[J].Immunity，2024，57（2）：303-318.DOI：10.1016/j.immuni.2024.01.009.

[8]JIAO J，SASTRE D，F(xiàn)IEL MI，et al.Dendritic cell regulation of carbon tetrachloride-induced murine liver fibrosis regression[J].Hepatol，2012，55（1）：243-255.DOI：10.1002/hep.24621.

[9]DUAN BW，LIU YJ，LI XN，et al.An autologous macrophage-based phenotypic transformation-collagen degradation system treating ad?vanced liver fibrosis[J].Adv Sci（Weinh），2023，11（7）：e2306899.DOI：10.1002/advs.202306899.

[10]HOU C，WANG D，ZHAO M，et al.MANF brakes TLR4 signaling by competitively binding S100A8 with S100A9 to regulate macrophage phenotypes in hepatic fibrosis[J].Acta Pharm Sin B，2023，13（10）：4234-4252.DOI：10.1016/j.apsb.2023.07.027.

[11]MORONI F，DWYER BJ，GRAHAM C，et al.Safety profile of autolo?gous macrophage therapy for liver cirrhosis[J].Nat Med，2019，25（10）：1560-1565.DOI：10.1038/s41591-019-0599-8.

[12]ZHAO ZM，ZHU CW，HUANG JQ，et al.Efficacy and safety of Fu?zheng Huayu tablet on persistent advanced liver fibrosis following 2 years entecavir treatment：A single arm clinical objective performance criteria trial[J].J Ethnopharmacol，2022，298：115599.DOI：10.1016/j.jep.2022.115599.

[13]DONG S，CAI FF，CHEN QL，et al.Chinese herbal formula Fuzheng Huayu alleviates CCl4-induced liver fibrosis in rats：a transcriptomic and proteomic analysis[J].Acta Pharmacol Sin，2018，39（6）：930-941.DOI：10.1038/aps.2017.150.

[14]LIU C，HU Y，XU L，et al.Effect of Fuzheng Huayu formula and its actions against liver fibrosis[J].Chin Med，2009，4：12.DOI：10.1186/1749-8546-4-12.

[15]TAO YY，YAN XC，ZHOU T，et al.Fuzheng Huayu recipe alleviates hepatic fibrosis via inhibiting TNF-alpha induced hepatocyte apopto?sis[J].BMC Complement Altern Med，2014，14：449.DOI：10.1186/1472-6882-14-449.

[16]PING D，QI J，LI M，et al.Fuzheng Huayu recipe alleviates liver fibro?sis via inhibiting NLRP3 inflammasome activation in macrophages[J].J Ethnopharmacol，2024，318（Pt B）：117001.DOI：10.1016/j.jep.2023.117001.

[17]ZHANG M，LIU HL，HUANG K，et al.Fuzheng Huayu Recipe pre?vented and treated CCl4-induced mice liver fibrosis through regulat?ing polarization and chemotaxis of intrahepatic macrophages via CCL2 and CX3CL1[J].Evid Based Complement Alternat Med，2020，2020：8591892.DOI：10.1155/2020/8591892.

[18]CHENG Q，LI N，CHEN M，et al.Fuzheng Huayu inhibits carbon tet?rachloride-induced liver fibrosis in mice through activating hepatic NK cells[J].J Ethnopharmacol，2013，145（1）：175-181.DOI：10.1016/j.jep.2012.10.047.

[19]MA Z，XUE X，BAI J，et al.Si-Wu-Tang ameliorates bile duct ligation-induced liver fibrosis via modulating immune environment[J].Biomed Pharmacother，2022，155：113834.DOI：10.1016/j.biopha.2022.113834.

[20]ZHENG Y，JI S，LI X，et al.Qijia rougan formula ameliorates ECM de?position in hepatic fibrosis by regulating the JAK1/STAT6-microRNA-23a feedback loop in macrophage M2 polarization[J].Biomed Pharmacother，2023，168：115794.DOI：10.1016/j.biopha.2023.115794.

[21]MO C，XIE SW，GAO L，et al.Baoganning formula alleviates liver fi?brosis in mice by inhibiting hepatic IDO1 expression and promoting phenotypic maturation of dendritic cells[J].J South Med Univ，2021，41（7）：1002-1011.DOI：10.12122/j.issn.1673-4254.2021.07.06.

莫嬋，謝淑雯，高磊，等.復方保肝寧減輕小鼠肝纖維化的機制：抑制肝臟組織中的IDO1進而促進樹突狀細胞表型成熟[J].南方醫(yī)科大學學報，2021，41（7）：1002-1011.DOI：10.12122/j.issn.1673-4254.2021.07.06.

[22]LU W，GAO YH，WANG ZZ，et al.Effects of Anluohuaxianwan on transforming growth factor-β1 and related signaling pathways in rats with carbon liver fibrosis[J].Chin J Hepatol，2017，25（4）：257-262.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2017.04.005.

盧瑋，高玉華，王珍子，等.安絡化纖丸對肝纖維化大鼠轉化生長因子β1及相應信號通路的影響[J].中華肝臟病雜志，2017，25（4）：257-262.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2017.04.005.

[23]YANG FR，F(xiàn)ANG BW，LOU JS.Effects of Fufang Biejia Ruangan pills on hepatic fibrosis in vivo and in vitro[J].World J Gastroen?terol，2013，19（32）：5326-5333.DOI：10.3748/wjg.v19.i32.5326.

[24]HIGASHI T，F(xiàn)RIEDMAN SL，HOSHIDA Y.Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis[J].Adv Drug Deliv Rev，2017，121：27-42.DOI：10.1016/j.addr.2017.05.007.

[25]KONG M，ZHOU J，KANG A，et al.Histone methyltransferase Suv39h1 regulates hepatic stellate cell activation and is targetable in liver fibrosis[J].Gut，2024，gutjnl-2023-329671.DOI：10.1136/gutjnl-2023-329671.

[26]GU L，ZHAO C，WANG Y，et al.Senescence of hepatic stellate cells by specific delivery of manganese for limiting liver fibrosis[J].Nano Lett，2024，24（4）：1062-1073.DOI：10.1021/acs.nanolett.3c03689.

[27]WU K，LIU Y，XIA J，et al.Loss of SLC27A5 activates hepatic stellate cells and promotes liver fibrosis via unconjugated cholic acid[J].Adv Sci（Weinh），2024，11（2）：e2304408.DOI：10.1002/advs.202304408.

[28]ZHONG L，ZHAO J，HUANG L，et al.Runx2 activates hepatic stellate cells to promote liver fibrosis via transcriptionally regulating Itgav ex?pression[J].Clin Transl Med，2023，13（7）：e1316.DOI：10.1002/ctm2.1316.

[29]XING X，CHEN S，LI L，et al.The active components of Fuzheng Huayu Formula and their potential mechanism of action in inhibiting the hepatic stellate cells viability-A network pharmacology and transcrip?tomics approach[J].Front Pharmacol，2018，9：525.DOI：10.3389/fphar.2018.00525.

[30]PING DB，SUN X，PENG Y，et al.Cyp4a12-mediated retinol metabo?lism in stellate cells is the antihepatic fibrosis mechanism of the Chi?nese medicine Fuzheng Huayu recipe[J].Chin Med，2023，18（1）：51.DOI：10.1186/s13020-023-00754-4.

[31]LI XM，PENG JH，SUN ZL，et al.Chinese medicine CGA formula ameliorates DMN-induced liver fibrosis in rats via inhibiting MMP2/9，TIMP1/2 and the TGF-β/Smad signaling pathways[J].Acta Pharma?col Sin，2016，37（6）：783-793.DOI：10.1038/aps.2016.35.

[32]QI J，PING D，SUN X，et al.A herbal product inhibits carbon tetra?chloride-induced liver fibrosis by suppressing the epidermal growth factor receptor signaling pathway[J].J Ethnopharmacol，2023，311：116419.DOI：10.1016/j.jep.2023.116419.

[33]SONG SL，GONG ZJ，HUANG YQ，et al.JinSanE decoction，a chi?nese herbal medicine，inhibits expression of TGF-beta1/Smads in experimental hepatic fibrosis in rats[J].Am J Chin Med，2006，34（6）：1047-1061.DOI：10.1142/S0192415X0600451X.

[34]SHAO C，XU H，SUN X，et al.Jiawei Taohe Chengqi decoction inhi?bition of the notch signal pathway affects macrophage reprogram?ming to inhibit HSCs activation for the treatment of hepatic fibrosis[J].J Ethnopharmacol，2023，321：117486.DOI：10.1016/j.jep.2023.117486.

[35]MA H，WANG BE，MA XM，et al.Effects of compound 861 on rat he?patic stellate cell collagen synthesis and degradation in vitro[J].Chin J Hepatol，1999，7（S1）：30-32.

馬紅，王寶恩，馬雪梅，等.復方861對大鼠肝星狀細胞膠原合成及降解干預作用的體外研究[J].中華肝臟病雜志，1999，7（S1）：30-32.

[36]JIAO YT，YANG XZ，LIU RJ，et al.Kangxianyiai decoction alleviate liver fibrosis rats by affecting hepatic stellate cell[J].LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH，2017，28（5）：1099-1101.

焦云濤，楊先照，劉蕊潔，等.抗纖抑癌方干預肝纖維化大鼠肝星狀細胞活化的實驗研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2017，28（5）：1099-1101.

[37]GE HY，ZHANG SH.Research advances in association between ma?trix metalloproteinases and liver fibrosis[J].J Clin Hepatol，2017，33（3）：563-566.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.037.

戈宏焱，張仕華.基質金屬蛋白酶與肝纖維化關系的研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（3）：563-566.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.037.

[38]ZHAO P，SUN T，LYU C，et al.Scar-degrading endothelial cells as a treatment for advanced liver fibrosis[J].Adv Sci（Weinh），2023，10（4）：e2203315.DOI：10.1002/advs.202203315.

[39]CHEN W，YANG A，JIA J，et al.Lysyl Oxidase（LOX）family mem?bers：rationale and their potential as therapeutic targets for liver fi?brosis[J].Hepatol，2020，72（2）：729-741.DOI：10.1002/hep.31236.

[40]GUO SG，ZHANG W，JIANG T，et al.Influence of serum collected from rat perfused with compound Biejiaruangan drug on hepatic stellate cells[J].World J Gastroenterol，2004，10（10）：1487-1494.DOI：10.3748/wjg.v10.i10.1487.

[41]WANG L，LU W，GAO YH，et al.Effect of Anluohuaxianwan on the expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in rat liver with fibrosis[J].Chin J Hepatol，2019，27（4）：267-273.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.04.006.

王林，盧瑋，高玉華，等.安絡化纖丸對肝纖維化大鼠肝組織基質金屬蛋白酶及其抑制物表達的影響[J].中華肝臟病雜志，2019，27（4）：267-273.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.04.006.

[42]LIU H，DONG F，LI G，et al.Liuweiwuling tablets attenuate BDL-in?duced hepatic fibrosis via modulation of TGF-β/Smad and NF-κB signaling pathways[J].J Ethnopharmacol，2018，210：232-241.DOI：10.1016/j.jep.2017.08.029.

[43]LIAO ZM，JIANG F，YE YA，et al.Effects of Kangxianyiai decoction on expression of matrix metalloproteinase in liver fibrosis rats[J].Clin J Traditional Chin Med，2009，21（1）：63-65.

廖昭銘，江鋒，葉永安，等.抗纖抑癌方對肝纖維化大鼠肝組織基質金屬蛋白酶表達的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2009，21（1）：63-65.

[44]GRACIA-SANCHO J，CAPARROS E，F(xiàn)ERNANDEZ-IGLESIAS A，et al.Role of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2021，18（6）：411-431.DOI：10.1038/s41575-020-00411-3.

[45]LU X，LIU P，LIU CH，et al.Effect of Fu Zheng Hua Yu Recipe on he?patic sinusoid capillarization in the rat of dimethyl nitrosamine-in?duced hepatic fibrosis[J].J Tra Chin Med，2003，44（2）：136-139.DOI：10.3321/j.issn：1001-1668.2003.02.036.

陸雄，劉平，劉成海，等.扶正化瘀方促進二甲基亞硝胺肝纖維化大鼠肝竇毛細血管化逆轉作用的實驗研究[J].中醫(yī)雜志，2003，44（2）：136-139.DOI：10.3321/j.issn：1001-1668.2003.02.036.

[46]ZHANG D，ZHANG L，CHEN G，et al.Hepatoprotective effect of Xia?yuxue decoction ethyl acetate fraction against carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice via inducing apoptosis and suppress?ing activation of hepatic stellate cells[J].Pharm Biol，2020，58（1）：1229-1243.DOI：10.1080/13880209.2020.1855212.

[47]ZHOU YN，SUN MY，MU YP，et al.Xuefuzhuyu decoction inhibition of angiogenesis attenuates liver fibrosis induced by CCl4 in mice[J].J Ethnopharmacol，2014，153（3）：659-666.DOI：10.1016/j.jep.2014.03.019.

[48]MICHALOPOULOS GK，BHUSHAN B.Liver regeneration：biological and pathological mechanisms and implications[J].Nat Rev Gastroen?terol Hepatol，2021，18（1）：40-55.DOI：10.1038/s41575-020-0342-4.

[49]SHI Q，XIA Y，WU M，et al.Mi-BMSCs alleviate inflammation and fi?brosis in CCl4-and TAA-induced liver cirrhosis by inhibiting TGF-β/Smad signaling[J].Mater Today Bio，2024，25：100958.DOI：10.1016/j.mtbio.2024.100958.

[50]MEIER RP，MAHOU R，MOREL P，et al.Microencapsulated human mesenchymal stem cells decrease liver fibrosis in mice[J].Hepa?tol，2015，62（3）：634-641.DOI：10.1016/j.jhep.2014.10.030.

[51]PAN Q，WANG YQ，LI GM，et al.Fuzheng Huayu Recipe amelio?rates liver fibrosis by restoring balance between epithelial-to-mesenchymal transition and mesenchymal-to-epithelial transition in hepatic stellate cells[J].Biomed Res Int，2015，2015：935903.DOI：10.1155/2015/935903.

[52]CHEN J，GAO W，ZHOU P，et al.Enhancement of hepatocyte differ?entiation from human embryonic stem cells by Chinese medicine Fu?zhenghuayu[J].Sci Rep，2016，6：18841.DOI：10.1038/srep18841.

[53]ZHANG Y，JIN DL，DU JH，et al.The effect of Cpd861 on the differen?tiation of hepatic oval cells in rats[J].Chin J Micro，2011，23（10）：899-901.

張影，金德龍，杜景華，等.復方861對大鼠肝臟卵圓細胞分化的影響[J].中國微生態(tài)學雜志，2011，23（10）：899-901.

[54]HUANG JJ，HUANG HN，WANG ZC，et al.Biejiajianwan alleviate liver fibrosis by affecting SDF-1/CXCR4 signalling pathway on bone marrow mesenchymal stem cell transplantation[J].Lishizhen Med Mater Med Res，2018，29（7）：1565-1567.DOI：10.3969/j.issn.1008-0805.2018.07.009.

黃晶晶，黃鴻娜，王振常，等.鱉甲煎丸干預SDF-1/CXCR4信號通路對骨髓間充質干細胞移植治療肝纖維化的影響研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2018，29（7）：1565-1567.DOI：10.3969/j.issn.1008-0805.2018.07.009.

[55]LIU WL，YOU HJ，CHE NC，et al.The promotion of Yiguanjian on the recovery of liver fibrosis through mesenchymal stem cells：an experi?mental study[J].Glo Tra Chin Med，2014，7（6）：401-405.DOI：10.3969/j.issn.1674-1749.2014.06.001.

劉文蘭，油紅捷，車念聰，等.一貫煎促進骨髓間充質干細胞逆轉肝纖維化的實驗研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（6）：401-405.DOI：10.3969/j.issn.1674-1749.2014.06.001.

[56]DE MINICIS S，RYCHLICKI C，AGOSTINELLI L，et al.Dysbiosis con?tributes to fibrogenesis in the course of chronic liver injury in mice[J].Hepatol，2014，59（5）：1738-1749.DOI：10.1002/hep.26695.

[57]BAJAJ JS，BETRAPALLY NS，HYLEMON PB，et al.Salivary micro?biota reflects changes in gut microbiota in cirrhosis with hepatic en?cephalopathy[J].Hepatol，2015，62（4）：1260-1271.DOI：10.1002/hep.27819.

[58]QIN N，YANG F，LI A，et al.Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis[J].Nature，2014，513（7516）：59-64.DOI：10.1038/nature13568.

[59]CHEN Y，YANG F，LU H，et al.Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis[J].Hepatol，2011，54（2）：562-572.DOI：10.1002/hep.24423.

[60]SORRIBAS M，JAKOB MO，YILMAZ B，et al.FXR modulates the gut-vascular barrier by regulating the entry sites for bacterial transloca?tion in experimental cirrhosis[J].J Hepatol，2019，71（6）：1126-1140.DOI：10.1016/j.jhep.2019.06.017.

[61]HE X，LIANG J，LIX，et al.Dahuang zhechong pill ameliorates he?patic fibrosis by regulating gut microbiota and metabolites[J].J Ethnopharmacol，2024，321：117402.DOI：10.1016/j.jep.2023.117402.

[62]ZHAO Y，ZHAO M，ZHANG Y，et al.Bile acids metabolism involved in the beneficial effects of Danggui Shaoyao San via gut microbiota in the treatment of CCl4 induced hepatic fibrosis[J].J Ethnophar?macol，2024，319（Pt 3）：117383.DOI：10.1016/j.jep.2023.117383.

[63]ZHANG Y，ZHAO M，JIANG X，et al.Comprehensive analysis of fe?cal microbiome and metabolomics in hepatic fibrosis rats reveal hepatoprotective effects of yinchen wuling powder from the host-mi?crobial metabolic axis[J].Front Pharmacol，2021，12：713197.DOI：10.3389/fphar.2021.713197.

[64]TRANAH TH，EDWARDS LA，SCHNABL B，et al.Targeting the gut-liver-immune axis to treat cirrhosis[J].Gut，2021，70（5）：982-994.DOI：10.1136/gutjnl-2020-320786.

收稿日期：2024-01-22；錄用日期：2024-02-21

本文編輯：王瑩

引 證 本 文 ： ZHANG P， ZHENG SH， GOU SY， et al. The mechanism of compound traditional Chinese medicine prescriptions in reversal of liver fibrosis and early liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1873-1879.

張鵬， 鄭世豪， 茍思媛， 等 . 中藥復方逆轉肝纖維化及早期肝硬化 的作用機制[J]. 臨床肝膽病雜志， 2024， 40（9）： 1873-1879.