當(dāng)腎臟病“遇上”糖尿病，降糖藥應(yīng)該如何選擇

糖尿病對全球公共衛(wèi)生的影響變得越來越大：據(jù)2021年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球約有5.37億人不同程度地受到糖尿病的困擾，而這一數(shù)字預(yù)計到2045年將攀升至7.84億。持續(xù)升高的血糖不僅會對身體的血管系統(tǒng)造成損害，還會對心臟、眼睛、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，引發(fā)一系列并發(fā)癥（圖1）。

其中，慢性腎臟?。–KD）是最為嚴重且常見的并發(fā)癥之一。據(jù)統(tǒng)計，超過40%的糖尿病患者可能最終會發(fā)展成慢性腎臟病，其中糖尿病腎?。―KD）是最常見的類型。因此，如何合理使用降糖藥至關(guān)重要，尤其是在患者腎臟功能日漸降低的情況下。接下來，腎內(nèi)科臨床藥師就結(jié)合糖尿病用藥和大家說一說。

一、了解降糖原則

血糖控制不僅是糖尿病管理的關(guān)鍵，更是延緩慢性腎臟病進展的重要手段。良好的血糖控制可以有效減輕蛋白尿的嚴重程度。對于慢性腎臟病合并2型糖尿病的患者，應(yīng)盡可能避免選用經(jīng)腎臟代謝或排泄的降糖藥。其中，對于慢性腎臟病1～3a期的患者，優(yōu)先選用經(jīng)腎臟排泄較少且具有腎臟保護作用的降血糖藥；對于合并慢性腎臟病3b～5期的患者，宜采用胰島素治療。

二、認識降糖藥物

目前，臨床上常用的降糖藥可以分為口服藥物和注射藥物。口服藥物包括雙胍類、胰島素促泌劑（磺脲類、格列奈類）、噻唑烷二酮類（TZD）、ɑ-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）等；注射藥物包括胰島素和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）。

1.雙胍類

二甲雙胍是我們最熟悉的口服降糖藥，其能減少肝臟中葡萄糖的生成，抑制腸道對葡萄糖的吸收，并改善胰島素的敏感性。而且，其不僅具有降糖效果，還具有心血管保護作用，是患有腎病的2型糖尿病患者的首選藥物。

【注意事項】

（1）最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，建議隨餐服用。

（2）使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測腎功能變化情況，并根據(jù)腎小球濾過率（GFR）及時調(diào)整用量。

（3）長期（＞5年）使用二甲雙胍容易引起維生素B12吸收減少，可以考慮監(jiān)測或補充維生素B12。

（4）進行造影檢查前應(yīng)暫停使用二甲雙胍，在檢查完至少48小時且復(fù)查腎功能無惡化后方可繼續(xù)使用。

（5）存在嚴重感染、急性心力衰竭、呼吸衰竭、急性腎損傷等應(yīng)激狀態(tài)的患者應(yīng)停用二甲雙胍。

2.胰島素促泌劑

胰島素促泌劑可以直接刺激胰島β細胞釋放胰島素，從而降低血糖。這類藥物又分為磺脲類和格列奈類。

格列吡嗪、格列美脲、格列齊特和格列本脲等均屬磺脲類?；请孱惖拇x產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，其中部分代謝產(chǎn)物（如格列本脲的代謝產(chǎn)物）還有微弱的降血糖作用。因此，患者服用后出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險更高。

格列奈類藥物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等。其起效迅速且作用持續(xù)時間短，所以建議餐前即刻使用以降低餐后血糖。

【注意事項】

（1）低血糖是常見不良反應(yīng)，尤其是腎臟或心臟功能受損的患者需注意監(jiān)測血糖。

（2）磺脲類藥物可能會導(dǎo)致體重增加，這在長期使用時尤其值得注意。

（3）格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用。那格列奈在血液透析患者中的藥物濃度峰值降低，可能需要調(diào)整劑量。

3.噻唑烷二酮類（TZD類）

這類藥物通過作用于脂肪和肌肉增加胰島素敏感性，從而增加葡萄糖的利用；同時還能減少肝臟中葡萄糖的生成。目前，在國內(nèi)上市的有吡格列酮與羅格列酮。一般不作為2型糖尿病的初始治療藥物。

【注意事項】

（1）這類藥物可能導(dǎo)致體重增加和輕度水腫，與胰島素合用時不良反應(yīng)更加明顯。

（2）這類藥物有導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險，終末期腎病患者（尤其是已有心力衰竭的患者）應(yīng)避免使用。

4.α-糖苷酶抑制劑

這類藥物可以減緩胃腸道對碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。推薦與第一口食物一起嚼服。目前，在國內(nèi)上市的α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

【注意事項】

（1）α-糖苷酶抑制劑的主要不良反應(yīng)是胃腸脹氣和腹瀉。建議從小劑量開始服用，然后緩慢增加劑量，可以減輕這種不良反應(yīng)。

（2）如果服用α-糖苷酶抑制劑的患者出現(xiàn)了低血糖，應(yīng)食用葡萄糖或蜂蜜，而不是食用蔗糖或淀粉類食物，因為后者糾正低血糖的效果較差。

（3）阿卡波糖和米格列醇在患者估算腎小球濾過率（eGFR）低于25 mL/（min·1.73m2）時應(yīng)禁用；伏格列波糖在患者eGFR低于30 mL/（min·1.73m2）時應(yīng)謹慎使用。

5.二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑

DPP-4抑制劑主要針對的是胰高血糖素樣肽1（GLP-1）這種激素。GLP-1能夠幫助分泌胰島素、延緩胃排空和控制食欲，降低血糖水平，但不會導(dǎo)致低血糖。而DPP-4抑制劑可以阻止DPP-4酶分解GLP-1，從而延長GLP-1在體內(nèi)發(fā)揮作用的時間。目前，在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀和利格列汀。這類藥適用于低血糖風(fēng)險高的患者，包括老年人和慢性腎臟病患者。

【注意事項】

（1）不良反應(yīng)主要包括胃腸道不良反應(yīng)、感染（如鼻咽炎、尿道感染、上呼吸道感染）、過敏反應(yīng)及肝酶升高等。

（2）對于使用維格列汀及阿格列汀的患者，建議定期監(jiān)測肝酶水平。

（3）慢性腎臟病患者需要根據(jù)腎臟病分期調(diào)整藥物劑量，具體應(yīng)參考藥物說明書。腎損傷患者使用利格列汀無需調(diào)整劑量。

6.鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）

這類藥物為新型口服降糖藥，能促進腎臟對葡萄糖的排泄，進而輕度降低血糖水平。除了能控制血糖，SGLT2i還具有腎臟保護作用，并且可以輕度降低血壓和體重。目前，市場上主要有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈等。

【注意事項】

（1）對于使用SGLT2i（如恩格列凈）的患者，需要注意可能出現(xiàn)的泌尿或生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)，如尿頻、尿痛等。

（2）有糖尿病酮癥酸中毒史的患者避免使用。

（3）SGLT2i不適用于估算腎小球濾過率（eGFR）低于30 mL/（min·1.73m2）的患者，腎功能受損的患者使用時需要注意。

（4）SGLT2i會小幅增加下肢感染和截肢的風(fēng)險，有足部潰瘍危險因素（如血管疾病、足部潰瘍史等）的患者使用時應(yīng)謹慎。

7.胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）

這類藥物通過增加胰島素分泌、減緩胃排空速度、降低胰高血糖素水平和抑制食欲來降低血糖，此外還能減輕體重、降低血壓、改善血脂水平，并具有保護心血管和腎臟的作用。GLP-1RA能顯著降低尿白蛋白水平，有助于預(yù)防或減緩糖尿病腎病的進展；對于患有2型糖尿病的晚期慢性腎病患者來說，GLP-1RA是控制血糖的首選。

目前，在我國上市的GLP-1RA主要有艾塞那肽（短效）、貝那魯肽（短效）、利拉魯肽（中效）、利司那肽（中效）、度拉糖肽（長效）、司美格魯肽（長效）等，這些均需要進行皮下注射。

【注意事項】

（1）胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、便秘等）是GLP-1RA常見的不良反應(yīng)。為有效應(yīng)對，應(yīng)從小劑量起始服用，然后逐漸加量。

（2）終末期腎臟病患者不建議使用。

（3）合并甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型及急性胰腺炎病史的患者禁用。

8.胰島素

胰島素是唯一能降低血糖的激素，廣泛用于糖尿病治療，尤其適用于妊娠期糖尿病腎病患者。隨著腎功能逐漸惡化，口服降糖藥的使用可能受限，此時胰島素成為重要選擇。胰島素有動物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物三種來源，按作用時間分為超短效胰島素、短效胰島素、中效胰島素和長效胰島素。

【注意事項】

（1）在糖尿病腎病早期，胰島素需求量增加；而在糖尿病腎病中晚期，胰島素需求量會因腎臟清除減少而下降，發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加。

（2）優(yōu)先選用短效或速效劑型，并密切監(jiān)測血糖，及時調(diào)整胰島素劑量。

（3）老年患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用基礎(chǔ)胰島素，以降低低血糖的風(fēng)險。

（4）根據(jù)估算腎小球濾過率（eGFR）水平評估胰島素需求，并進行個體化的劑量調(diào)整。

（5）經(jīng)常更換胰島素注射部位（圖2）或使用高純度的胰島素，這樣可以減少脂肪萎縮的發(fā)生率。