CAR-T療法瞄準(zhǔn)了自身免疫性疾病

武氏秋濤（中間）與埃爾朗根大學(xué)醫(yī)院幾位醫(yī)生的合照。在這些醫(yī)生的幫助下，她成為首位接受嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的紅斑狼瘡患者。從左到右的醫(yī)生依次為格哈德 · 克倫克、格奧爾格 · 謝特、安德烈亞斯 · 麥肯森和迪米特里奧斯 · 穆賈卡科斯

2020年秋季的一天，在德國(guó)埃爾朗根大學(xué)醫(yī)院二樓的一間寬敞的辦公室里，風(fēng)濕病學(xué)家兼免疫學(xué)家格奧爾格 · 謝特（Georg Schett）力勸三位醫(yī)生嘗試新方法。其中一位醫(yī)生是血液學(xué)/腫瘤學(xué)科主任安德烈亞斯 · 麥肯森（Andreas Mackensen），他掌握著謝特一直想嘗試的一種療法：開(kāi)創(chuàng)性基因工程細(xì)胞療法。該療法此前僅用于癌癥患者，而謝特看到了它更大的潛力。

醫(yī)生們?cè)邴溈仙k公室的圓形會(huì)議桌旁坐下。謝特開(kāi)口道：“我有一個(gè)病人?！苯又v述起武氏秋濤（Vu-Thi Thu-Thao，音譯）的故事。年僅20歲的武氏秋濤曾是一名嘻哈舞者和體操運(yùn)動(dòng)員，卻已被紅斑狼瘡（一種自身免疫性疾?。┱勰チ怂哪?。她的關(guān)節(jié)疼痛難忍，肺部、心臟和腎臟也受到損害。她感覺(jué)呼吸困難，整個(gè)胸部都受疼痛侵襲。

謝特為患者設(shè)計(jì)的治療方案是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，也就是我們常聽(tīng)到的CAR-T療法。該療法涉及分離出患者的T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的哨兵，負(fù)責(zé)攻擊入侵者），并在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)其進(jìn)行基因工程改造，以摧毀已經(jīng)癌變的B細(xì)胞。B細(xì)胞在許多自身免疫性疾病中也扮演著關(guān)鍵角色。謝特曾看過(guò)一項(xiàng)2019年的研究：該研究描述了患狼瘡的小鼠接受CAR-T治療后恢復(fù)健康的過(guò)程。他想知道此療法能否拯救像武氏秋濤這樣的病人。

“我說(shuō)：‘我們?yōu)槭裁床滑F(xiàn)在就做這事兒？’”謝特回憶道。辦公室里的幾人坐在一扇大窗戶旁，望向埃爾朗根的CAR-T項(xiàng)目轉(zhuǎn)化研究大樓。麥肯森與同事，包括血液學(xué)家兼腫瘤學(xué)家迪米特里奧斯 · 穆賈卡科斯（Dimitrios Mougiakakos） 和風(fēng)濕病學(xué)家格哈德 · 克倫克（Gerhard Kr?nke），權(quán)衡著謝特的提議。

麥肯森就是其中一位心存憂慮的人。他曾用CAR-T療法治療了很多癌癥患者，甚至在校園內(nèi)建立了設(shè)施以生產(chǎn)用于臨床試驗(yàn)的細(xì)胞。但他知道，CAR-T療法并非對(duì)所有人有效，而且可能有風(fēng)險(xiǎn)。這些工程細(xì)胞有時(shí)會(huì)令免疫系統(tǒng)進(jìn)入危險(xiǎn)的過(guò)度運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)，或引起可能嚴(yán)重到讓患者幾天都說(shuō)不了話的腦毒性。有些患者甚至因此喪命。對(duì)于那些面臨死亡威脅而又別無(wú)選擇的癌癥患者來(lái)說(shuō)，這樣的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。但紅斑狼瘡患者則不然，即使是最嚴(yán)重的病例，其生命逐漸枯萎的過(guò)程——雖然確實(shí)很折磨人——也要慢很多。此外，狼瘡患者體內(nèi)已經(jīng)有那些在攻擊身體組織的T細(xì)胞了，再多注入一些這樣的細(xì)胞，會(huì)讓情況變好還是變?cè)悖?/p>

在與武氏秋濤見(jiàn)面并近距離目睹她遭受的痛苦后，麥肯森決定試一試此療法。“她還那么年輕。我看她已經(jīng)別無(wú)選擇了?！彼鷾?zhǔn)了一項(xiàng)計(jì)劃——使用醫(yī)院細(xì)胞處理中心生產(chǎn)的CAR-T對(duì)武氏秋濤展開(kāi)治療。

“這是一次大膽實(shí)驗(yàn)。”美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的血液學(xué)家兼腫瘤學(xué)家戴維 · 波特（David Porter）說(shuō)道。早在2010年，波特與同事就用CAR-T療法治療了三名患白血病的男性，并目睹工程細(xì)胞消融了數(shù)磅腫瘤（1磅約為0.454千克）。他清楚記得醫(yī)生團(tuán)隊(duì)在治療早期階段經(jīng)歷的情緒過(guò)山車。

麥肯森團(tuán)隊(duì)也要走波特等人曾走過(guò)的路。他們對(duì)武氏秋濤進(jìn)行了與癌癥患者一樣的治療。首先是三天的化療，旨在殺死她的免疫細(xì)胞，為新的T細(xì)胞騰出空間；這些T細(xì)胞在距離她的病房很近的實(shí)驗(yàn)室里經(jīng)過(guò)了基因工程改造，隨后被重新注入體內(nèi)。一個(gè)星期以來(lái)，麥肯森幾乎沒(méi)怎么睡覺(jué)，“我每隔一個(gè)小時(shí)就給病房打電話”詢問(wèn)她的情況。

但這名年輕女患者只出現(xiàn)過(guò)輕微副作用——發(fā)燒和疲勞——而且癥狀都消失了。治療結(jié)束三年半后，她不再服用任何紅斑狼瘡藥物?，F(xiàn)在，她成了一名醫(yī)學(xué)生。謝特說(shuō)：“她就像你在街上遇到的普通人一樣，身體非常健康。”

2021年8月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）報(bào)道了武氏秋濤的故事。之后，埃爾朗根大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生又以同種方式治療了第二名患者，再后來(lái)是第三名……逐漸地，他們開(kāi)始以此治療其他自身免疫性疾病。到目前為止，他們已經(jīng)分享了通過(guò)該大學(xué)同情用藥計(jì)劃治療的20名患者的結(jié)果；另有20多人也接受了CAR-T療法，其中大部分參與的是埃爾朗根方面于2023年啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)。謝特表示，所有患者都對(duì)治療有反應(yīng)，而且副作用很小，只有一名患肌肉損傷性肌炎的患者復(fù)發(fā)了。

德國(guó)經(jīng)驗(yàn)引發(fā)該領(lǐng)域的巨大震動(dòng)。狼瘡之所以被選定為CAR-T療法的目標(biāo)（現(xiàn)已成為研究重點(diǎn)），部分原因是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功。許多自身免疫性疾病，包括多發(fā)性硬化癥（MS）、硬皮?。ㄒ卜Q系統(tǒng)性硬化癥）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和重癥肌無(wú)力，其共通點(diǎn)在于B細(xì)胞。在美國(guó)，數(shù)千萬(wàn)人患有自身免疫性疾病?，F(xiàn)階段的治療方法，包括免疫抑制藥物，可以穩(wěn)定病情，但難以幫助到每一名患者，而且有些人會(huì)因藥物副作用而變得虛弱。

眼下，數(shù)百萬(wàn)美元的資金流向全球各地的CAR-T試驗(yàn)。其中一些試驗(yàn)由諾華等制藥巨頭運(yùn)行，另一些則由較晚進(jìn)入該行業(yè)的生物技術(shù)公司主導(dǎo)。值得一提的是，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)CAR-T癌癥療法就來(lái)自諾華。醫(yī)生們正仔細(xì)篩查患者病歷，尋找最佳試驗(yàn)候選者——那些最有可能從工程改造T細(xì)胞中獲益而又最不可能因此受傷害的人。他們非常小心地防備患者可能遭遇的并發(fā)癥——無(wú)論是已經(jīng)熟悉的還是意料之外的類型——因?yàn)樽陨砻庖咝约膊〉纳飳W(xué)原理仍不明確。

哥倫比亞大學(xué)皮膚科醫(yī)生艾米 · 佩恩（Aimee Payne）表示，該領(lǐng)域正經(jīng)歷“興趣的爆發(fā)式增長(zhǎng)”。佩恩于2016年發(fā)表了最早的CAR-T小鼠研究之一，并在2017年與他人共同創(chuàng)立專攻CAR-T療法的生物技術(shù)公司Cabaletta Bio。斯坦福大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家杰弗里 · 鄧恩（Jeffrey Dunn）同樣對(duì)此充滿熱情，他圍繞CAR-T進(jìn)行了MS試驗(yàn)，并于2024年7月治愈了第一名患者。他表示，對(duì)于部分患者來(lái)說(shuō)，CAR-T似乎是一種“顛覆范式的療法”。

武氏秋濤接受神奇治療三年后，大洋彼岸賓夕法尼亞大學(xué)的風(fēng)濕病學(xué)家金伯莉 · 德夸特羅（Kimberly DeQuattro）和腎病學(xué)家蓋婭 · 科波克（Gaia Coppock）因?qū)χ委熌贻p狼瘡患者的熱情而成為好友。她們關(guān)注的一些病人患有常見(jiàn)的腎臟并發(fā)癥，即狼瘡性腎炎，這種病可能需要透析和腎移植。狼瘡就是這樣一種自身免疫性疾病。據(jù)說(shuō)，其名字源于13世紀(jì)的一位醫(yī)生，他將該病的典型癥狀，即鼻子和臉頰上出現(xiàn)的皮疹，比作狼咬的結(jié)果。狼瘡?fù)ǔ９裟贻p人，會(huì)侵襲關(guān)節(jié)、大腦、心臟和肺部，是“一生都無(wú)法擺脫的負(fù)擔(dān)”。

2024年8月末的一天，德夸特羅和科波克在檢查室內(nèi)與幾名患者交談。其中一名患者已對(duì)冬天產(chǎn)生恐懼，因?yàn)楹淇諝鈺?huì)使血管收縮，導(dǎo)致劇烈疼痛。另一名患者腎臟狀況穩(wěn)定，但心臟功能不穩(wěn)定。第三名患者的健康狀況不佳，而醫(yī)生們對(duì)此無(wú)能為力。德夸特羅很煩惱：“我感到非常無(wú)助?！?/p>

考慮到她面臨的挑戰(zhàn)，這是可以理解的。狼瘡會(huì)讓免疫細(xì)胞錯(cuò)亂狂舞，至于它“施法”的步驟，人類仍不得而知。科學(xué)家當(dāng)前只知道：狼瘡與許多自身免疫性疾病一樣，能令B細(xì)胞過(guò)度活躍并釋放自身抗體，這些抗體蛋白會(huì)攻擊健康組織或招募T細(xì)胞來(lái)干臟活兒。

20多年前，科學(xué)家學(xué)會(huì)用單克隆抗體（實(shí)驗(yàn)室制備的大型蛋白質(zhì)）來(lái)針對(duì)那些搞破壞的B細(xì)胞——單克隆抗體能結(jié)合并摧毀B細(xì)胞。此療法具有變革性。加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)家布魯斯 · 克里（Bruce Cree）永遠(yuǎn)不會(huì)忘記2002年首次給一名MS患者進(jìn)行抗B細(xì)胞治療的情景。這名女患者飽受MS折磨，曾在重癥監(jiān)護(hù)室待了幾個(gè)月，四肢癱瘓，甚至沒(méi)有呼吸機(jī)就無(wú)法呼吸。絕望之下，克里嘗試了單克隆抗體利妥昔單抗。當(dāng)時(shí)此藥僅被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。

據(jù)克里回憶，大約兩周后，她開(kāi)始聳動(dòng)肩膀，又過(guò)了一周，她出院了，然后大約兩個(gè)月后，“她借助助行器走進(jìn)了我的診所，我簡(jiǎn)直不敢相信”。

隨后的臨床試驗(yàn)證明，利妥昔單抗對(duì)治療MS有效?？笲細(xì)胞單克隆抗體目前已成為治療這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他自身免疫性疾病的主要手段。但部分MS患者即便接受單克隆抗體治療，病情仍會(huì)惡化。而針對(duì)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是B細(xì)胞疾病的紅斑狼瘡，一些單克隆抗體在試驗(yàn)中失敗了。

為什么會(huì)有失敗的情況？一種理論認(rèn)為，單克隆抗體通常靶向B細(xì)胞表面蛋白質(zhì)CD20，CD20在細(xì)胞成熟過(guò)程中表達(dá)，而非細(xì)胞形成階段或生命后期（這個(gè)階段的B細(xì)胞會(huì)分化為可產(chǎn)生大量抗體的漿細(xì)胞），因此并非每個(gè)B細(xì)胞都會(huì)被藥物摧毀。另一種理論認(rèn)為，搞破壞的B細(xì)胞一般存在于血液以外的組織中，而單克隆抗體往往傳播不到這些地方。加州埃默里維爾的生物技術(shù)公司Kyverna Therapeutics（簡(jiǎn)稱Kyverna）的免疫學(xué)家兼研發(fā)總裁多米尼克 · 博里（Dominic Borie）指出：“或許，很多單克隆抗體缺少的就是活力，即進(jìn)入不同組織的能力?！毖巯略摴菊_(kāi)展針對(duì)自身免疫性疾病的CAR-T試驗(yàn)。

細(xì)胞對(duì)抗細(xì)胞

CAR-T療法已獲批用于治療某些血癌，并在針對(duì)自身免疫性疾病的早期試驗(yàn)中帶來(lái)驚喜。這種療法以消滅一整類免疫細(xì)胞為目標(biāo)，其前景令人期待，但潛在風(fēng)險(xiǎn)也不容小覷。

CAR-T的作用范圍似乎更廣。麥肯森表示，這些工程細(xì)胞似乎“能更好地遷移至組織中”。它們通常瞄準(zhǔn)蛋白質(zhì)CD19，B細(xì)胞在很長(zhǎng)階段里（從“誕生”到“度過(guò)中年”）都能表達(dá)此蛋白。

麥肯森和謝特認(rèn)為，這些差異，尤其是工程細(xì)胞的遷移能力，有助于解釋他們團(tuán)隊(duì)于2024年2月份在NEJM上報(bào)告的驚人結(jié)果。該論文描述了15名患狼瘡、硬皮病或肌炎的病人接受CAR-T治療4至29個(gè)月后的情況。沒(méi)有人因治療而變得病情嚴(yán)重；8名狼瘡患者全都得到完全緩解；其他人仍顯示輕微癥狀，但都已停止免疫抑制劑治療，且未出現(xiàn)病情反復(fù)。

羅徹斯特大學(xué)的風(fēng)濕病學(xué)家約翰 · 魯尼（John Looney）說(shuō)道：“這不是偶然事件，也不是安慰劑效應(yīng)。它是真管用?！贝蟾磐粫r(shí)間，Kyverna公司通過(guò)首次公開(kāi)募股籌資3.67億美元——比最初預(yù)期的多出好幾千萬(wàn)。

當(dāng)?shù)驴涮亓_和科波克在診所忙前忙后時(shí)，她們也在為Kyverna方面涉及狼瘡性腎炎的CAR-T試驗(yàn)（賓夕法尼亞大學(xué)也參與其中）招募患者。招募工作難度不小。當(dāng)前許多試驗(yàn)都在尋找“恰到好處的患者”，用博里的話說(shuō)就是，病情不是太嚴(yán)重，但也沒(méi)得到良好控制，患者仍可耐受治療并取得療效。

密歇根大學(xué)的骨髓移植專家莫娜麗莎 · 戈什（Monalisa Ghosh）表示，哪些自身免疫性疾病患者應(yīng)當(dāng)參加CAR-T試驗(yàn)是各地“正在進(jìn)行的討論”。她最近啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)于硬皮病的試驗(yàn)，該病會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織（包括內(nèi)臟內(nèi)壁）收緊。戈什說(shuō)道：“全美各地的人都給我們打電話，表示感興趣?！钡蠹s一半人不符合條件；當(dāng)然，試驗(yàn)也無(wú)法接收所有符合條件的報(bào)名者。

與其他幾項(xiàng)狼瘡試驗(yàn)一樣，Kyverna公司只接受腎臟受損嚴(yán)重但又沒(méi)嚴(yán)重到需要透析的患者。有人擔(dān)心，即使CAR-T療法平息了免疫系統(tǒng)的狂亂，腎臟遭受重創(chuàng)的患者可能也無(wú)法康復(fù)。但目前的療效常常是剛好可以將尿液中的蛋白質(zhì)這一關(guān)鍵指標(biāo)推至試驗(yàn)的納入門檻以下——即使患者病情仍非常嚴(yán)重。

一年多以前，賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)生確定了他們的第一個(gè)試驗(yàn)對(duì)象：20歲的坦納 · 斯維本（Tanner Sviben）。他住在兩小時(shí)車程外的哈里斯堡，在14歲時(shí)確診狼瘡，多年來(lái)一直接受各種治療，試圖控制病情。

斯維本的父親曾詢問(wèn)狼瘡治療的未來(lái)前景。一位醫(yī)生介紹了此前接受CAR-T治療的德國(guó)患者的情況。斯維本回憶稱，第一次聽(tīng)說(shuō)賓夕法尼亞大學(xué)的試驗(yàn)時(shí)，他很緊張，因?yàn)榀煼ê苄?，但一想到有望減少藥物使用甚至不再用藥的誘人前景，他就感覺(jué)好多了。

到2024年1月提供CAR-T治療所需的自體細(xì)胞時(shí)，斯維本手臂上的靜脈因多年抽血和輸液幾乎萎陷，因此醫(yī)生只能通過(guò)頸部靜脈來(lái)采集細(xì)胞。斯維本在近3周的住院期內(nèi)接受了經(jīng)基因改造的工程細(xì)胞。其間，他被安置于一間配有大屏幕電視的私人病房里。他玩電子游戲，同時(shí)也緊跟大學(xué)課程，包括為一門課程寫一篇關(guān)于CAR-T療法的演講稿，以及為另一門課程寫一篇關(guān)于他的一名護(hù)士的論文。

醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在焦慮中關(guān)注著患者的情況。從接受CAR-T療法的第一名患者開(kāi)始，醫(yī)生最大的恐懼就是病人可能產(chǎn)生災(zāi)難性反應(yīng)。在最初的癌癥臨床試驗(yàn)中，某些患者接受CAR-T輸注幾天后出現(xiàn)高燒、血壓驟降和呼吸困難等癥狀。這些癥狀可能迅速發(fā)展為類似感染性休克的全面器官衰竭。醫(yī)生了解到，當(dāng)工程細(xì)胞檢測(cè)到需要破壞的B細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)釋放可能引起強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)——該效應(yīng)被稱作細(xì)胞因子釋放綜合征。CAR-T療法有時(shí)也會(huì)影響大腦，在極端情況下可能導(dǎo)致癲癇、昏迷甚至死亡。

隨著時(shí)間的推移，腫瘤學(xué)家學(xué)會(huì)了用藥物控制各種副作用，但CAR-T療法的風(fēng)險(xiǎn)讓許多致力于治療自身免疫性疾病的人產(chǎn)生了警惕。正式治療前的化療也有導(dǎo)致不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)。戈什說(shuō)道：“我認(rèn)為在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，我們傾向于冒更多風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槭找娓?。我們比風(fēng)濕病學(xué)更能承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。”

截至目前，接受CAR-T治療的患者僅有幾十例，其中有一例報(bào)告了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，不過(guò)被成功治愈。尚無(wú)關(guān)于自身免疫性疾病患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的報(bào)道，原因可能是，相較于會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞瘋狂增殖的血癌，狼瘡或硬皮病患者的B細(xì)胞數(shù)量要少得多。由于可供尋找和摧毀的B細(xì)胞較少，激活的T細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子也就更少。與此同時(shí)，某些自身免疫性疾病，如MS和狼瘡，有時(shí)會(huì)影響大腦，醫(yī)生、企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)擔(dān)心這些患者可能因CAR-T治療而面臨更高的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前CAR-T試驗(yàn)會(huì)排除大多數(shù)神經(jīng)精神性狼瘡（累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)）患者。為數(shù)不多的針對(duì)MS的試驗(yàn)正在高度謹(jǐn)慎中往前推進(jìn)。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的風(fēng)濕病科主任彼得 · 默克爾（Peter Merkel）表示：“這些實(shí)驗(yàn)前景光明，但我們不想傷害到任何人?！彼c波特共同領(lǐng)導(dǎo)了另一項(xiàng)針對(duì)多種自身免疫性疾病的CAR-T試驗(yàn)。默克爾同時(shí)也是Kyverna公司科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)成員。

德國(guó)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)謹(jǐn)慎地開(kāi)辟道路。他們以同情用藥的方式治療一些不符合埃爾朗根試驗(yàn)要求的患者，包括患狼瘡或硬皮病的兒童，以及受神經(jīng)精神性狼瘡困擾的成年人。謝特說(shuō)道：“企業(yè)總是前怕狼后怕虎，但我們有處理這些病例的學(xué)術(shù)自由。”該團(tuán)隊(duì)尚未公布相關(guān)結(jié)果（雖然有一篇論文正在發(fā)表中），但謝特表示所有患者都狀況良好。CAR-T療法的并發(fā)癥仍然是可控且暫時(shí)性的。

對(duì)斯維本來(lái)說(shuō)，輸注CAR-T的副作用雖令人不適（高燒和發(fā)冷使他的住院時(shí)間長(zhǎng)于預(yù)期），卻也可以忍受。如今，8個(gè)多月過(guò)去了，他的癥狀有了很大改善，他也在慢慢停用接受細(xì)胞療法前服用的藥物。此外，他已重拾運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，晚上還在一家餐廳做起了服務(wù)員。

斯維本表示：“如果我在14歲時(shí)就告訴自己，這就是我20歲時(shí)的處境，癥狀可以得到控制，且不影響生活，那么我會(huì)接受這個(gè)診斷?！?/p>

斯維本的醫(yī)生們盡可能謹(jǐn)慎地看待CAR-T療法的前景——尤其考慮到他們對(duì)狼瘡似懂非懂的惱人現(xiàn)實(shí)?？撇苏f(shuō)：“我們不知是何原因引發(fā)狼瘡，也不斷嘗試操縱B細(xì)胞，但都失敗了……”德夸特羅接過(guò)話茬：“狼瘡不僅僅關(guān)乎B細(xì)胞。”

關(guān)于CAR-T療法的工作原理，仍有許多需要探究之處。對(duì)于首批患者來(lái)說(shuō)，該療法平均只剿殺了幾個(gè)月的B細(xì)胞，當(dāng)然，其效果通常持續(xù)更久。這與癌癥病例大大不同，經(jīng)CAR-T療法治療后，其癌癥細(xì)胞一般需要數(shù)年才會(huì)重新出現(xiàn)，甚至可能永不復(fù)發(fā)。B細(xì)胞的迅速重現(xiàn)最初令麥肯森恐慌并猜測(cè)“狼瘡會(huì)復(fù)發(fā)”，但事實(shí)并非如此。大量研究表明，新誕生的B細(xì)胞不像它們的毒性祖先那般產(chǎn)生自身抗體?！斑@看起來(lái)真像是一次重置?！丙溈仙f(shuō)道。

這種重置會(huì)是永久性的嗎？在血癌領(lǐng)域，隨著時(shí)間的推移，早期的驚人結(jié)果逐漸被更可衡量的結(jié)果所取代。當(dāng)前CAR-T仍是一種能救命的癌癥療法，美國(guó)市場(chǎng)上的6種產(chǎn)品可以證明它的力量。然而，盡管CAR-T幫助超過(guò)80%患急性白血病的受治者進(jìn)入緩解期，但其中一半人在一年內(nèi)復(fù)發(fā)了；針對(duì)淋巴瘤，該療法實(shí)現(xiàn)的緩解率在50%到70%之間，當(dāng)然，復(fù)發(fā)情況也不少見(jiàn)。

在自身免疫性疾病患者中，顯然存在復(fù)發(fā)的可能性。謝特在2024年6月于維也納舉辦的風(fēng)濕病學(xué)會(huì)議上報(bào)告稱，一名肌炎患者在接受CAR-T治療16個(gè)月后復(fù)發(fā)；第二次CAR-T輸注也未能緩解她的病情。（謝特是Kyverna和Cabaletta Bio科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)的成員。）會(huì)上，Kyverna團(tuán)隊(duì)也發(fā)布報(bào)告稱，一名狼瘡患者在治療5個(gè)月后復(fù)發(fā)，此消息導(dǎo)致該公司股價(jià)下跌。不過(guò)令人鼓舞的是，最早接受其CAR-T療法治療的30名自身免疫性疾病患者——根據(jù)不同情況、接受不同劑量的細(xì)胞治療——均呈現(xiàn)B細(xì)胞被除盡的狀態(tài)。當(dāng)然，目前仍難以確定其中許多人能否長(zhǎng)期擺脫免疫抑制藥物。

與此同時(shí)，隨著CAR-T療法擴(kuò)展至不同類型患者、不同醫(yī)療中心以及不同治療方案，有人懷疑最初德國(guó)方面取得的成功能否被復(fù)制。Cabaletta Bio公司首席醫(yī)療官戴維 · 張（David Chang）表示，埃爾朗根的同情用藥計(jì)劃“確實(shí)是在挑選最理想的患者”。他補(bǔ)充道：“我們的目標(biāo)是想實(shí)現(xiàn)‘無(wú)藥緩解’，不過(guò)即使略低于這個(gè)目標(biāo)，即患者只需極低劑量用藥就能感到狀態(tài)良好，仍然可以說(shuō)是巨大勝利?！?/p>

一個(gè)擺在眼前的問(wèn)題是：如果CAR-T療法真的具有變革性，未來(lái)會(huì)發(fā)生什么？在美國(guó)，每年幾乎有20萬(wàn)人確診血癌，而自身免疫性疾病患者的數(shù)量比之多出百倍有余（盡管對(duì)于很多人來(lái)說(shuō)，現(xiàn)階段的療法能夠幫助控制住病情）。就目前而言，CAR-T仍是一種個(gè)性化療法，主要由學(xué)術(shù)型的醫(yī)療中心提供，面向的也只是一小部分血癌患者。每一批工程細(xì)胞的制備都要求無(wú)菌環(huán)境，以供經(jīng)過(guò)基因改造的細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，之后是可能耗時(shí)數(shù)周的質(zhì)量控制測(cè)試。受治者一般要在腫瘤科住院約10天，而細(xì)胞療法專家很緊缺。

戈什表示：“我參與了密歇根大學(xué)里的每一項(xiàng)細(xì)胞療法試驗(yàn)，面對(duì)過(guò)每一名患者?！痹谒磥?lái)，隨著CAR-T擴(kuò)展到自身免疫性疾病試驗(yàn)，原有的療法模式不可持續(xù)。為了應(yīng)對(duì)這種壓力，賓夕法尼亞大學(xué)正在探索針對(duì)自身免疫性疾病的CAR-T治療可否在門診環(huán)境下開(kāi)展。多年來(lái)，人們一直在努力開(kāi)發(fā)“現(xiàn)成”的CAR-T產(chǎn)品——無(wú)需為每名患者定制個(gè)性化細(xì)胞。2024年9月，《細(xì)胞》（Cell）雜志刊載新論文，介紹了三名患嚴(yán)重自身免疫性疾病的參與者接受“現(xiàn)成”細(xì)胞治療后病情得到緩解的情況。但這些細(xì)胞尚未經(jīng)過(guò)大規(guī)模測(cè)試。

另一方面，Kyverna公司正在考慮可否通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的獻(xiàn)血程序收集T細(xì)胞，而舍棄那耗時(shí)數(shù)小時(shí)的血液過(guò)濾過(guò)程。此外，他們也希望通過(guò)其他方法降低成本，因?yàn)楫?dāng)前針對(duì)癌癥的細(xì)胞治療費(fèi)用可能高達(dá)數(shù)十萬(wàn)美元，這對(duì)患自身免疫性疾病的人來(lái)說(shuō)顯然難以接受。

科波克試著腳踏實(shí)地地活在當(dāng)下，提醒自己治療還有很長(zhǎng)的路要走。她說(shuō)：“我有很多希望，但這可能是沒(méi)有根據(jù)的?！碑?dāng)她和德夸特羅努力照顧那些癥狀突然發(fā)作的患者時(shí)，她理解患者的絕望?？撇苏f(shuō)：“他們想嘗試一些比現(xiàn)有療法更好的療法，希望借此擺脫疾病這個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)?！?/p>

資料來(lái)源 Science