從匈牙利鄉(xiāng)村到諾獎殿堂

生物化學(xué)家卡塔琳 · 卡里科因她那為有效的新冠（COVID-19）疫苗奠定基礎(chǔ)的研究

而獲得諾貝爾獎。勤奮和專注是她取得科研成功的關(guān)鍵所在。

卡塔琳 · 卡里科（Katalin Karikó）是信使RNA（mRNA）及其醫(yī)學(xué)潛力研究領(lǐng)域的先驅(qū)，這些潛力于新冠大流行期間在全球范圍內(nèi)得以展現(xiàn)。她與同事德魯 · 魏斯曼（Drew Weissman）共同研發(fā)了一種mRNA，最終使得輝瑞-拜恩泰科（BioNTech）公司和莫德納公司的疫苗成為可能，這些疫苗拯救了全球數(shù)百萬人的生命。憑借這一突破性成就，他們二人獲得了2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

卡里科是美國賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)外科的兼職教授，也是美國國家醫(yī)學(xué)院的院士。她撰寫了回憶錄《突破：我的科學(xué)生涯》（Breaking Through：My Life in Science）。

卡里科與《科學(xué)與技術(shù)問題》（Issues in Science and Technology）雜志編輯薩拉 · 弗魯（Sara Frueh）談到了她在匈牙利的童年、實驗室科學(xué)的樂趣與挑戰(zhàn)、為RNA研究爭取支持的艱難歷程，以及自己突然成為“焦點”的經(jīng)歷。

是什么吸引您在年輕時就走上科學(xué)之路的？

在匈牙利，我們從五年級開始學(xué)習(xí)生物。秋天，我們會到戶外上課，老師撿起一片樹葉說：“這不是很有趣嗎？為什么它會掉下來？為什么它沒有長得很大？”然后你就會想知道。做科學(xué)并不是一定要待在像實驗室這樣特殊的地方，而是要觀察周圍的一切，并問自己：“這不是很有趣嗎？”

甚至在小學(xué)時，我們就做過一個關(guān)于飽和鹽溶液的小實驗：把一根線放進去，然后連續(xù)幾個星期觀察是否有晶體在生成。后來，在賓夕法尼亞大學(xué)，有時我會看到瓶底有一小塊晶體形成，我還記得自己當(dāng)時有多高興。

您在匈牙利的鄉(xiāng)村長大，最終成為世界級的科學(xué)家。匈牙利的教育體系中是否有某些因素促進了您的成功？

那是20世紀(jì)50年代和60年代，我們沒有電話，也沒有電視，所以只能在外面玩兒。我們沒有特別的玩具，所以必須想辦法找些可以當(dāng)作玩具的工具來玩。當(dāng)你資源匱乏時，你必須變得更具創(chuàng)造力。我們的父母沒有上過高中，他們沒有什么資源，還得為生計奔波。我的父親是個屠夫，他五六歲的時候就已經(jīng)開始工作——放牧動物——以換取他吃的食物。

到我和姐姐上學(xué)時，匈牙利的教育體系倡導(dǎo)“你可以成為任何人——只要你努力學(xué)習(xí)”。

我第一次見到大學(xué)建筑和教授是在匈牙利塞格德大學(xué)為高中生舉辦的一個暑期項目中。那個時候，我們住在宿舍，一個房間里有30個孩子，大家都睡在鐵床上。這就是當(dāng)時的教育體系所能提供的條件。每天早上五點我們就起床去聽講座，一直到晚上很晚。后來，我們在寒假期間又去參加更多的講座并完成了測試，最終我們被大學(xué)錄取了，這非常難。很多時候我都在想：有多少孩子不能去那里學(xué)習(xí)？可能是因為他們的父母認為他們不應(yīng)該去，也可能是因為他們自己從未想過要去。

最初是什么吸引您研究mRNA并促使您投身于這項工作的？聽說（尤其是在當(dāng)時）與RNA打交道真的非常困難。

我一開始研究RNA并不是出于什么有遠見的考慮。作為一名本科生，我曾在塞格德生物研究中心（BRC）一個研究脂質(zhì)的團隊工作，我們偶然間做出了有助于將DNA運送到培養(yǎng)細胞中的脂質(zhì)體。

然后，有機化學(xué)家簡諾 · 托馬斯（Jen? Tomasz）說他做RNA研究的團隊里正好有個空缺，問我是否想去那里攻讀博士學(xué)位。我答應(yīng)了。當(dāng)時，在匈牙利獲得學(xué)位并不是很規(guī)范，相當(dāng)于你只是為某人工作，至于結(jié)果如何，那就看你的運氣了。

于是，我開始從事RNA研究。你懂的，當(dāng)你學(xué)會做某件事并享受它時，你會閱讀與之相關(guān)的所有內(nèi)容。接著，你會變得擅長做這件事，然后就會更加享受它。對我來說，研究RNA就是這樣。我不得不說，我沒有什么特別的天賦，也沒有特別的記憶力，什么都沒有。我只是能夠?qū)Ｗ⒉⑴ぷ鳌?

當(dāng)我來到美國，在費城的坦普爾大學(xué)工作時，我繼續(xù)從事RNA研究。我開始意識到，與DNA相比，mRNA也許是將治療手段輸送到細胞中的一種更佳的方式。

1989年進入賓夕法尼亞大學(xué)時，我開始研究如何合成mRNA，這就是我的起點。當(dāng)時，大多數(shù)實驗室在與RNA打交道時都遇到了困難——它非常脆弱且容易降解。所以，當(dāng)我說我在研究mRNA時，大家都很同情我。

道格拉斯 · 梅爾頓（Douglas Melton）是第一個報道如何在試管中合成mRNA的人，但他從未想過它可以作為藥物使用；他認為它作為實驗室研究工具會很有用。一開始，mRNA中只能產(chǎn)生極少量的蛋白質(zhì)，人們曾質(zhì)疑它是否能用于治療。但當(dāng)我在實驗室工作時，我不斷改進mRNA，增加了由其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的數(shù)量。

您是如何研發(fā)出最終用于新冠疫苗的mRNA類型的？

我并沒有設(shè)定自己的職業(yè)路徑是要研發(fā)非炎癥性mRNA。事實上，直到在賓夕法尼亞大學(xué)遇到魏斯曼并與他共事，我才意識到RNA是會引發(fā)炎癥反應(yīng)的。

在一個將mRNA引入免疫細胞的實驗中，我們可以看到炎癥分子正在生成?！盀槭裁磿@樣？”我們?nèi)滩蛔枴＿@是一項好奇心驅(qū)動的研究。我們試圖理解這種炎癥，想著也許是因為mRNA是從外部進入細胞的，所以對細胞來說是一個危險信號。我們還在想，是否所有類型的RNA都會引發(fā)炎癥反應(yīng)。

那時，我研究mRNA已經(jīng)有十年之久，并且擁有了一系列不同的可供我們測試的RNA分離物。所以我們做了實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有一種叫作轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）的RNA并未引起炎癥反應(yīng)，它沒有免疫原性?？紤]到tRNA中含有大量的修飾核苷，我們懷疑正是這些修飾使得RNA不會引發(fā)炎癥反應(yīng)。于是，我們合成了一種具有類似修飾的mRNA，它不僅沒有引發(fā)炎癥反應(yīng)，而且產(chǎn)生的蛋白質(zhì)數(shù)量也是原來的十倍。這兩個特性對于研發(fā)有效的疫苗而言非常重要。

有很長一段時間，您發(fā)現(xiàn)自己在mRNA方面的研究很難獲得資助或機構(gòu)支持。您認為是什么原因?qū)е耺RNA的潛力長期未被發(fā)現(xiàn)？

1992年，弗洛伊德 · 布魯姆（Floyd Bloom）和他的同事在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了一篇論文，介紹了通過向患病動物的大腦中注射編碼血管升壓素的mRNA進而成功治療它們的研究成果。這是一項重要的工作，但他們之后再也沒有發(fā)表過任何關(guān)于mRNA的內(nèi)容。另一個試圖利用mRNA研發(fā)癌癥疫苗的科學(xué)家團隊告訴我，他們無法獲得資助。我的經(jīng)歷也類似——在賓夕法尼亞大學(xué)的兩年里，我每個月至少寫一份資助申請，但沒有一份獲得批準(zhǔn)。

我認為，正如我的匈牙利同事察巴 · 薩博（Csaba Szabó）在他即將出版的書《不可靠》（Unreliable）中所描述的那樣，獲得資助的科學(xué)家會成為美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）評審委員會的成員，負責(zé)評估同一領(lǐng)域內(nèi)其他科學(xué)家的資助申請。他們可能會收到10份資助申請，而且必須全部閱讀。在他們試圖理解、吸收這些內(nèi)容的同時，生活中還有千頭萬緒的事情要做，他們需要寫自己的資助申請，發(fā)表論文，管理實驗室，等等。當(dāng)他們評估資助申請時，在某些情況下，他們可以立即理解，因為這些申請與他們正在做的事情相似。而在其他情況下，他們則會想：“什么？mRNA？這個人是誰？”他們對這些申請考慮得較少，因為他們對這類科學(xué)及科學(xué)家并不熟悉，而且也沒有時間去了解更多。即使每個人都在盡最大努力做好自己的工作，我還是認為這就是實際會發(fā)生的事情。

《哈佛商業(yè)評論》（Harvard Business Review）上曾有一篇文章描述了這樣一種現(xiàn)象：資金和聲望集中在某個中心，如果你不在這個中心，像我一樣處于邊緣，就很容易被忽視。文章說，處于邊緣的唯一好處就是你可以自由地做自己認為重要的事情。

但你還是需要有人為你提供足夠的資金來維持生存，否則你的工作就會白費。如果你有足夠的資金繼續(xù)下去，至少你可以推進研究進展。我沒有獲得資助，但埃利奧特 · 巴納森（Elliot Barnathan）和大衛(wèi) · 蘭格（David Langer）幫助我在賓夕法尼亞大學(xué)堅持了下來，直到我遇到了魏斯曼，因此我每次都要感謝他們。

在您的回憶錄中，有一點令人印象深刻，那就是您堅定不移地致力于細致、嚴謹?shù)难芯?，并且始終優(yōu)先考慮質(zhì)量而非論文發(fā)表的數(shù)量和外部獎項。您認為科學(xué)界應(yīng)該做更多的事情來向研究人員強調(diào)這些優(yōu)先事項嗎？

我沒有關(guān)注別人是如何獲得晉升和資助的。我也告訴學(xué)生們：不要拿自己跟別人比。如果我當(dāng)時拿自己跟別人比，我早就離開這個領(lǐng)域了。

但如果你的關(guān)注點始終是科學(xué)本身——“我想了解這個生物機制”——你就永遠不會感到失望。即便是別人發(fā)表了關(guān)于你正在研究的內(nèi)容的文章，你也不會感到失落，因為你想要的是了解，而那個人也為這方面的知識積累作出了貢獻。

每個人起初的關(guān)注點都是科學(xué)本身，但不知怎的，有些人就轉(zhuǎn)向了“哦，我們應(yīng)該做更多的實驗。我們需要更多的人手，所以需要更多的錢”。于是，他們開始寫資助申請，更多的人來到實驗室工作?，F(xiàn)在，這些人必須發(fā)表論文才能獲得博士學(xué)位。接著，他們就提交越來越多的資助申請，因為得讓實驗室繼續(xù)運轉(zhuǎn)，而且晉升也即將來臨，終身職位就在眼前。此時，目標(biāo)就變成了維持實驗室運轉(zhuǎn)、獲得晉升或終身職位，做實驗反而成了實現(xiàn)這個目標(biāo)的工具，而不是理解科學(xué)本身的工具。

您在回憶錄中提到了一個觀點，我想是由內(nèi)分泌學(xué)家漢斯 · 謝耶（Hans Selye）提出的，這個觀點讓您產(chǎn)生了強烈的共鳴：科學(xué)實驗是向大自然提出問題，得到的回答是“是”或“否”。您一直很耐心地面對答案為“否”的負面結(jié)果。您為什么覺得負面結(jié)果很重要？科學(xué)界是否應(yīng)該更加重視它們？

當(dāng)你做了一個實驗卻沒有得到預(yù)期的結(jié)果時，你會想：“哦，實驗失敗了。”但現(xiàn)實是，你只是還沒有弄明白發(fā)生了什么。眾所周知，當(dāng)事情進展不順利時，你從失敗中學(xué)到的東西更多。

面對失敗，你會問：“發(fā)生了什么？我沒有得到我想要的結(jié)果，也許我可以試試另一種方法。”然后你開始研究，接著你會明白：“哦，如果我加上這個，也許就會有這樣的結(jié)果?！?

非常重要的一點是，不要只關(guān)注成功，它實在是太罕見了。如果你想要即時的滿足感，就不要當(dāng)科學(xué)家，因為你無法獲得這種滿足感。你要嘗試很多事情，但不知道哪些可行。然而，這就是做科學(xué)家的意義。我們在做的是別人從未做過的事情，充滿了不確定性。

在新冠大流行期間，得知您一直在研究的疫苗實際上有效時是什么感受？其中最讓你滿意的是什么？

不得不說，我預(yù)料到疫苗會奏效。2018年，BioNTech與輝瑞簽署了一項協(xié)議，共同研發(fā)基于mRNA的流感疫苗。到2019年底，我們已經(jīng)看到了動物實驗的結(jié)果。我們也已經(jīng)準(zhǔn)備好用經(jīng)過核苷修飾的mRNA進行人體試驗。因此，在2020年，我們只需調(diào)整“模板”，讓合成的mRNA能夠編碼冠狀病毒特異性蛋白?？紤]到之前所有的結(jié)果，我預(yù)計這款新疫苗會奏效。

我沒有預(yù)料到的是，我竟然得到了認可。2020年年底的一天，美國有線電視新聞網(wǎng)（CNN）給我打電話，我嚇壞了，感覺必須得說點兒什么。當(dāng)時我正在看CNN，突然看見屏幕上顯示“CNN來電”，我心想，“天哪，天哪”。真是太緊張了，我?guī)缀跽f不出話來，因為我不習(xí)慣接受采訪。后來我獲獎時也有同樣的感受。我花了一些時間才意識到：好吧，獎項是頒給科學(xué)的，聚光燈對準(zhǔn)的也是科學(xué)。人們談?wù)摽茖W(xué)是件好事，我必須幫助公眾更好地了解科學(xué)家在做什么。我也必須激勵下一代。于是，我開始談?wù)撨@些話題。

您對年輕的科學(xué)家和那些想成為科學(xué)家的學(xué)生有什么建議？

無論做什么，你都必須享受它、熱愛它，只有這樣，你才能變得擅長它。如果你喜歡解謎，那么你應(yīng)該考慮把科學(xué)作為你人生中可以追求的事業(yè)。它會讓你的生活充實起來，但你不會變得富有，因為這不是它能帶來的那種生活。這是一項艱苦的工作，但樂趣就在其中，因為解開科學(xué)謎題本身就很有趣。

此外，保持身心健康非常重要，要定期鍛煉，學(xué)會應(yīng)對壓力；專注于你能改變的事情也很重要，要問問自己能做些什么，而不是別人應(yīng)該做些什么。請不要拿自己和別人比，這樣會使你的注意力從那些你能產(chǎn)生影響的事情上轉(zhuǎn)移開。

你必須相信自己，相信努力工作就可以實現(xiàn)自己的目標(biāo)。這并不容易，沒有什么事情是容易的。但如果你在實驗室工作，你就已經(jīng)處于一個能擁有精彩且充實的生活的好地方。

資料來源 Issues in Science and Technology