溫陽(yáng)活血益腎方對(duì)糖尿病腎臟疾病蛋白尿療效作用的理論機(jī)制探討

摘 要：文章就溫陽(yáng)活血益腎方對(duì)糖尿病腎臟疾病蛋白尿的療效作用，從方劑藥物結(jié)構(gòu)、證機(jī)分析、方證相應(yīng)理論及方劑所含藥物的藥理作用等四個(gè)方面進(jìn)行了探討。溫陽(yáng)活血益腎方對(duì)糖尿病腎臟疾病蛋白尿發(fā)揮的療效作用，具有中醫(yī)理、法、方、藥的理論基礎(chǔ)；該方的辨證立法體現(xiàn)了證機(jī)結(jié)合和方證相應(yīng)的理論和方法；方劑中所含中藥的藥理作用亦是本方減少蛋白尿的組方依據(jù)之一。

關(guān)鍵詞：溫陽(yáng)活血益腎方；糖尿病腎臟疾病；蛋白尿；理論機(jī)制

中圖分類號(hào)：R259 " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1671-0142（2024）06-0062-03

糖尿病腎臟疾病 （Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎?。‥nd-Stage Renal Disease，ESRD）的首要原因，而蛋白尿是導(dǎo)致腎功能惡化的重要因素。普遍認(rèn)為，DKD伴有蛋白尿臨床較為棘手，且尿蛋白的控制效果影響著DKD的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DKD蛋白尿的治療，主要通過(guò)飲食調(diào)節(jié)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（Angiotensin-converting enzyme inhibitors ，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin receptor blocker ，ARB）類降壓藥或控制血糖、調(diào)整脂質(zhì)、抗凝等方法藥物治療，具有一定成效，但蛋白尿反復(fù)出現(xiàn)，纏綿難消，左右著病情的輕重和遷延。近年來(lái)，人們期望從中醫(yī)藥角度尋求更好的控制DKD蛋白尿的有效方藥。

溫陽(yáng)活血益腎方是我院長(zhǎng)期治療DKD蛋白尿的經(jīng)驗(yàn)效方，前期臨床研究表明，臨床療效肯定，與西醫(yī)治療配合使用，對(duì)控制尿蛋白有增效作用[1]；實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)，該方具有控制尿蛋白、降糖、抗血栓、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善腎功能的功效。

1 溫陽(yáng)活血益腎方組方結(jié)構(gòu)及意義詮解

溫陽(yáng)活血益腎方為方亞祥主任治療DKD應(yīng)用多年的經(jīng)驗(yàn)方，該方由經(jīng)方苓桂術(shù)甘湯、五皮飲、五苓散組合化裁而成。方藥組成為山藥、生黃芪、茯苓、白術(shù)、桂枝、炙甘草、大腹皮、桑白皮、茯苓皮、生姜皮、豬苓、車前子、陳皮、川芎、懷牛膝、丹參、積雪草、地龍、水蛭、鬼箭羽、金櫻子、熟地黃、山萸肉等。

該方以黃芪、山藥為君藥，黃芪健脾益氣溫陽(yáng)，通利小便，且有散精達(dá)肺上潤(rùn)于口之職，亦有司其開闔有度澀精縮尿之效。清·張璐《本經(jīng)逢原》曰：“黃芪性雖溫補(bǔ)，而通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無(wú)礙于壅滯也”，故取黃芪既能補(bǔ)腎氣，又能助腎氣化，能通能補(bǔ)。山藥益氣健脾，補(bǔ)腎固精，與黃芪配合，補(bǔ)氣溫陽(yáng)，健脾益腎。以茯苓、白術(shù)為臣，茯苓健脾、利水滲濕；金·張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》曰：“白術(shù)和中益氣，溫中……強(qiáng)脾胃，進(jìn)飲食”，兩藥配合則可健脾而益腎，通過(guò)補(bǔ)水谷之精而充腎之精氣。

該方取苓桂術(shù)甘湯意在溫陽(yáng)化飲，祛濕利水，取五皮飲旨在行氣健脾利水，取五苓散功在增強(qiáng)化氣利水，健脾祛濕。但五苓散原有澤瀉，考慮避其肝、腎毒性之虞，故棄之。此外，以熟地滋陰補(bǔ)腎，配山萸肉以固腎澀精；與山藥、金櫻子相配，以健脾固腎。DKD久病入絡(luò)必瘀，故以川芎、懷牛膝、丹參通經(jīng)活絡(luò)祛瘀，消炎利尿。清·張秉成《本草便讀》有云“丹參，功同四物，能祛瘀生新……性平和而走血”， 川芎、懷牛膝、丹參三者聯(lián)用，祛瘀通絡(luò)，寓補(bǔ)于消，活血行氣而祛瘀。方中再加地龍、水蛭，以達(dá)祛瘀通絡(luò)利尿，且有辨病用藥之意，對(duì)蛋白尿的治療常收效“意外” [2]。另DKD多有濕瘀熱膠結(jié)成毒，故投以鬼箭羽活血化瘀散結(jié)、積雪草清熱解毒，二者又有抗腎纖維化之功。炙甘草為使藥，能氣血雙補(bǔ)，陰陽(yáng)并調(diào)。諸藥并用，共奏溫陽(yáng)健脾益腎，活血化瘀，利水解毒之效。

2 DKD蛋白尿的發(fā)病機(jī)理

根據(jù)DKD蛋白尿之臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī) “消癉”“消渴”“腎消”及“水腫”“尿濁”等范疇，其病位主要在脾腎，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)多見水濕、濕熱、瘀毒等證候。病始為“消渴”，多見陰虛、濕熱；病久則導(dǎo)致“腎消”，使脾不升清，運(yùn)化無(wú)能，泌濁失職，或腎陽(yáng)不足，封藏?zé)o權(quán)，精微下泄，從而形成“水腫”“尿濁”，出現(xiàn)蛋白尿。究其病理因素和病理變化，是為脾虛濕聚，水濕留滯，陰虛生熱，濕熱為患；濕熱阻滯，氣不行血，化生瘀血，且病久入絡(luò)，亦可成瘀；濕邪蘊(yùn)久化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)，可成瘀毒，清濁不分，亦可積毒?？梢?，DKD蛋白尿的形成，是在氣陰兩虛之消渴的基礎(chǔ)上，脾不化濕而水濕內(nèi)聚或腎陽(yáng)不足，通調(diào)失職而成水腫、濕熱蘊(yùn)結(jié)而瘀毒內(nèi)生、泌濁失職而精微下泄或積久成毒導(dǎo)致腎損、蛋白尿。故曰DKD蛋白尿發(fā)病機(jī)制多為水濕、濕熱、瘀毒互而為患，治療當(dāng)以溫陽(yáng)健脾益腎，活血化瘀，利水解毒。

3 溫陽(yáng)活血益腎方方證相應(yīng)理論

“方證相應(yīng)”是說(shuō)立法處方的藥物選用和治則方向與其疾病所表現(xiàn)的證候相應(yīng)。DKD蛋白尿其病理因素多與水濕、濕熱、瘀毒相關(guān)，而水濕、濕熱、瘀毒又是DKD蛋白尿在發(fā)病過(guò)程中形成的病理產(chǎn)物，臨床所表現(xiàn)的多為陽(yáng)虛水泛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀毒內(nèi)阻的復(fù)合證候。反之，其證候的確定，亦反映了DKD蛋白尿疾病發(fā)展中的病理過(guò)程和病機(jī)變化，因而處方藥物的組合和治療的方向則應(yīng)針對(duì)陽(yáng)虛、水濕、濕熱、瘀毒等病理因素和病理產(chǎn)物以及相應(yīng)的臨床證候。溫陽(yáng)活血益腎方正是圍繞這一病機(jī)變化的主軸，采取了溫陽(yáng)健脾益腎，活血化瘀，利水解毒的治療原則。溫陽(yáng)健脾益腎，可以化濕利水消腫，升清降濁；活血化瘀，則能行血利水，疏通腎絡(luò)；利水解毒，以促瘀毒而祛。可以看出，該方有補(bǔ)有瀉，疏通而不傷正，補(bǔ)益而不留邪，且虛實(shí)同治，辨病辨證相合。因此，溫陽(yáng)活血益腎方對(duì)DKD蛋白尿的療效作用與其組方結(jié)構(gòu)的方證與其臨床表現(xiàn)之病證相應(yīng)的“方證相應(yīng)”理論吻合相關(guān)。

4 組方藥物的現(xiàn)代藥理作用

一般認(rèn)為，中醫(yī)藥發(fā)揮的療效作用與辨證準(zhǔn)確、組方藥物結(jié)構(gòu)的君、臣、佐、使配伍合理以及方證相應(yīng)理論的正確運(yùn)用等因素相關(guān)，然從現(xiàn)代中藥藥理學(xué)的角度來(lái)看，亦與其組方藥物所含的有效組分等不同化合物成分所發(fā)揮的藥理作用相關(guān)。就溫陽(yáng)活血益腎方中組方藥物而言，有關(guān)能降低蛋白尿含量和延緩腎臟疾病進(jìn)展等藥理作用不乏報(bào)道。有研究表明，黃芪不僅對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)膜分子屏障、電荷屏障有保護(hù)作用，尚可有效抑制腎臟中一氧化氮的合成，改善早期DKD患者低蛋白水腫現(xiàn)象，并促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)一步提高血漿蛋白水平[3]。積雪草其中黃酮類成分具有較強(qiáng)的抗氧化作用，具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用；積雪草苷合大黃素具有保護(hù)腎功能、延緩病程進(jìn)展作用，能抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α僅上調(diào)所致的腎局部C3過(guò)度產(chǎn)生的功效。此外，有報(bào)道地龍[4]能顯著降低糖尿病腎病大鼠24h尿微量白蛋白水平，減輕腎小球硬化及腎小管損傷的程度，減少腎臟IV型膠原蛋白的表達(dá)，對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用。韓宇博[5]等通過(guò)對(duì)地龍?bào)w內(nèi)提取物蚓激酶研究發(fā)現(xiàn)，蚓激酶可以干預(yù)人腎小球系膜細(xì)胞炎癥因子分泌，降低高糖細(xì)胞培養(yǎng)液中血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的含量，減緩DKD 患者腎臟纖維化。水蛭具有抗凝、抗炎作用，可減少尿蛋白的排泄，改善腎臟病理變化，對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)外研究表明，水蛭中提取的天然水蛭素可以阻斷 PARS/p38/NF-κB 途徑并改善大鼠微循環(huán)[6]。 Pang[7]等發(fā)現(xiàn)水蛭素可能通過(guò)阻斷RhoA/p38/NF-κB 信號(hào)通路抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制糖尿病腎病大鼠的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。鬼箭羽對(duì)早期糖尿病腎臟疾病具有較好的療效，能減少腎小管上皮細(xì)胞外基質(zhì)受體的表達(dá)、基質(zhì)沉淀以及組織基質(zhì)的合成；促進(jìn)基質(zhì)的降解；并能控制細(xì)胞粘附作用，減少粘連蛋白、纖維連接蛋白的合成和聚積；還可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子來(lái)明顯減少24h尿蛋白定量以及腎小球尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、尿素氮等指標(biāo)含量。也有報(bào)道，金櫻子有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗炎、抗血栓、保護(hù)腎臟等藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，金櫻子提取液作用于糖尿病腎病大鼠，通過(guò)抗氧化和抗炎作用，延緩或阻止DKD的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)證明，金櫻子及其提取物[8]可通過(guò)降低大鼠腎組織中血栓素A2 （ thromboxaneA2， TXA2） 含量，升高前列環(huán)素（ prostaglinI2，PGI2 ）水平，恢復(fù)TXA2 與 PGI2 平衡，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)， 減少蛋白尿形成，保護(hù)腎功能。 丹參具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血小板聚集、抗血栓、擴(kuò)張血管等藥理作用，臨床上可用于腎衰竭等疾病。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參中的有效活性成分丹參多酚酸鹽能夠上調(diào)Podocin和 Nephrin蛋白的表達(dá)水平，從而保護(hù)足細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，減少蛋白尿的發(fā)生，并通過(guò)下調(diào)Bax、上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)來(lái)抑制足細(xì)胞的凋亡過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)受損足細(xì)胞的修復(fù)，延緩糖尿病腎病大鼠的疾病進(jìn)展[9]?？梢姡瑴仃?yáng)活血益腎方中所含藥物，不同程度上顯示具有降低蛋白尿作用和保護(hù)腎功能的作用。因此，其方劑所含藥物中的不同化合物及有效組分亦是該方對(duì)DKD蛋白尿發(fā)揮療效作用的理論機(jī)制之一，這有待進(jìn)一步深入探討。

筆者采用溫陽(yáng)活血益腎方對(duì)72例DKD蛋白尿患者進(jìn)行了臨床療效觀察，顯示了該方在治療DKD蛋白尿、保護(hù)腎功能中的療效作用和優(yōu)勢(shì)。筆者認(rèn)為，此方對(duì)DKD蛋白尿發(fā)揮的療效作用，是建立在中醫(yī)的理、法、方、藥的理論基礎(chǔ)之上，其辨證立法體現(xiàn)了證機(jī)結(jié)合和方證相應(yīng)的理論和方法，處方結(jié)構(gòu)符合傳統(tǒng)中藥及方劑的功效理論，方劑所含中藥的藥理作用亦是發(fā)揮減少蛋白尿、保護(hù)腎功能等療效作用的重要因素之一。

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（責(zé)任編輯 劉 紅）

Discussion on the Theoretical Mechanism of the Proteinuria of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction

for Diabetic Kidney Disease

WU Ya-dan， CHENG Meng， FANG Ya-xiang

（The Fourth People’s Hospital of Taizhou， Taizhou Jiangsu 225300， China）

Abstract： This article analyzed the therapeutic effect of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction on proteinuria of diabetes kidney disease from four aspects： drug structure， syndrome mechanism analysis， corresponding theory of formula and syndrome， and pharmacological effect of drugs contained in the prescription. The therapeutic effect of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction on proteinuria of diabetes kidney disease has the theoretical basis of TCM theory， method， prescription and medicine; The dialectical legislation of this decoction embodies the theory and methods of combining syndrome with mechanism and corresponding formula and syndrome. The pharmacological effects of traditional Chinese medicine contained in the formula are also one of the basis for reducing proteinuria.

Key words： Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction; diabetic kidney disease; proteinuria; theoretical mechanism