氨基酸代謝重編程對肝細(xì)胞癌免疫微環(huán)境的影響

摘要：腫瘤免疫微環(huán)境是由腫瘤免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子構(gòu)成的腫瘤局部外環(huán)境，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有一定調(diào)控作用。在肝細(xì)胞癌的治療中，氨基酸代謝及其對增殖細(xì)胞代謝的重編程日益受到關(guān)注，顯示出在調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中的潛力。盡管氨基酸代謝重編程被視為治療腫瘤的新途徑，但其在調(diào)控肝細(xì)胞癌中腫瘤免疫的具體機(jī)制尚未明確。本文深入探討了氨基酸代謝在肝細(xì)胞癌腫瘤免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用前景，旨在為肝癌的免疫治療研究提供新的思路。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境；氨基酸類；代謝；免疫調(diào)節(jié)

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)病率近年來不斷上升，逐漸成為東亞及西方國家的主要癌癥死亡原因[1]。HCC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且危險因素多，2023年，世界衛(wèi)生組織估計到2040年全球肝癌新確診病例和死亡人數(shù)可能增加55%[2]。《健康中國行動——癌癥防治行動實施方案（2023—2030年）》[3]提出了到2030年我國總體癌癥5年生存率達(dá)到46. 6%的主要目標(biāo)，在當(dāng)前治療手段各有局限的背景下，亟待深入探索更安全有效的HCC治療新方案。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的內(nèi)部環(huán)境，腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分之一。為了適應(yīng)缺氧和營養(yǎng)缺乏的TIME，腫瘤細(xì)胞重新編程營養(yǎng)獲取，以滿足腫瘤細(xì)胞的生物能量、生物合成和氧化還原需求，這種現(xiàn)象被稱為代謝重編程，是癌癥的重要標(biāo)志[4]。肝臟是氨基酸代謝的重要器官，氨基酸代謝重編程對TIME的影響在HCC發(fā)生發(fā)展過程中尤為關(guān)鍵[5]，但代謝重編程介導(dǎo)的微環(huán)境免疫抑制一直是導(dǎo)致免疫逃逸和提高限制性免疫治療效果的瓶頸。關(guān)于氨基酸代謝重編程與HCC TIME的關(guān)系及臨床應(yīng)用尚未見系統(tǒng)深入探討，因此，本文著眼于谷氨酰胺（glutamine，Gln）、支鏈氨基酸、精氨酸、色氨酸（tryptophan，Trp）、蛋氨酸（methionine，Met）等5種常見氨基酸參與的氨基酸代謝重編程在HCC免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述，以期為相關(guān)研究提供更多新思路。

1"""" HCC免疫微環(huán)境

1889年，英國學(xué)者Paget[6]提出癌癥轉(zhuǎn)移的“種子和土壤”理論，“種子”（癌細(xì)胞）的生長需要合適的“土壤”（免疫微環(huán)境），兩者之間的相互作用是腫瘤器官特異性轉(zhuǎn)移的決定因素[7]。

目前，許多免疫細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在HCC TIME內(nèi)的腫瘤生長過程中聚集，是HCC進(jìn)展的關(guān)鍵參與者，這些免疫細(xì)胞的募集和功能受到TIME的深刻影響，而TIME中的代謝物，包括葡萄糖、Gln、游離脂肪酸和其他代謝物，能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）等免疫細(xì)胞的代謝、表型，以及影響其抗/促腫瘤功能[8]。即TIME是腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間相互作用的基礎(chǔ)，與HCC進(jìn)展密切相關(guān)，并明顯影響免疫治療結(jié)果。

2"""" 氨基酸代謝重編程與HCC免疫微環(huán)境的關(guān)系

自從Warburg效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)以來，癌細(xì)胞的新陳代謝與包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤患病率密切相關(guān)已逐漸被認(rèn)可[8]。氨基酸是腫瘤細(xì)胞的主要碳源，肝臟可有效協(xié)調(diào)氨基酸代謝與全身氨基酸暴露[9]。癌細(xì)胞與正常細(xì)胞在氨基酸需求上的差異，激發(fā)了對氨基酸耗竭策略的研究，這一策略已迅速轉(zhuǎn)化為臨床上的新應(yīng)用[10]。在HCC中，氨基酸代謝可滿足腫瘤細(xì)胞及TIME中免疫細(xì)胞的高代謝需求，許多氨基酸酶在腫瘤微環(huán)境中被描述為免疫抑制，靶向氨基酸代謝或許是抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的有效治療方法。

代謝重編程已被公認(rèn)為腫瘤細(xì)胞代謝新靶點，其在腫瘤細(xì)胞中動態(tài)變化，且取決于腫瘤類型與微環(huán)境，涉及多種代謝途徑，在幾乎所有的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中被廣泛觀察到，因此，氨基酸代謝重編程已成為當(dāng)前癌癥治療研究的重點之一[4]。氨基酸代謝重編程是指在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，癌細(xì)胞內(nèi)氨基酸的攝取速率、氨基酸的代謝途徑、代謝產(chǎn)物或代謝關(guān)鍵酶出現(xiàn)異常的現(xiàn)象，其可以啟動和促進(jìn)腫瘤發(fā)生及存活，在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面也具有廣泛的意義[10-11]。在HCC的免疫微環(huán)境中，氨基酸代謝重編程主要通過代謝關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝產(chǎn)物或代謝途徑對腫瘤細(xì)胞氨基酸代謝過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）、精氨酸酶1（arginase 1，ARG1）、2，3-雙加氧酶（tryptophan 2，3- dioxygenase，TDO）和吲哚胺-（2，3）-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）等關(guān)鍵代謝酶的異常表達(dá)和活性改變，重塑HCC免疫微環(huán)境中的氨基酸代謝模式，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)[12]。深入探究HCC中氨基酸和免疫細(xì)胞之間代謝相互作用的潛在機(jī)制，將為調(diào)控HCC微環(huán)境和釋放抗腫瘤免疫反應(yīng)提供新的方向。

2.1" Gln代謝重編程""" Gln是體內(nèi)最豐富的氨基酸，對于快速增殖的細(xì)胞如免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞至關(guān)重要，其參與多種生物學(xué)過程，包括能量產(chǎn)生、大分子合成和信號傳導(dǎo)，尤其在TIME的缺氧環(huán)境中，為細(xì)胞提供必需的能量[13]。HCC對Gln具有代謝依賴性，使其成為治療HCC的一個潛在靶點[14]。

Gln通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如溶質(zhì)載體1A5（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）、L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及SLC7A11進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。在GLS和谷氨酸脫氫酶等酶的作用下轉(zhuǎn)化為半胱氨酸和谷氨酸，并在線粒體中被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化形成α-酮戊二酸，參與三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)，為腫瘤提供能量和生物合成前體。在HCC中，與Gln代謝相關(guān)的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)及活性增強(qiáng)，推動了TCA循環(huán)，促進(jìn)了癌細(xì)胞對Gln的攝取和轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽（glutathione，GSH）；GSH作為一種抗氧化劑，保護(hù)癌細(xì)胞免受活性氧損傷，抑制了HCC中的氧化應(yīng)激。此外，改善Gln攝取還可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力。谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）與Wnt/β-catenin通路激活相關(guān)，且GS過表達(dá)與HCC患者中程序性死亡受體1的低表達(dá)顯著相關(guān)；谷氨酸脫氫酶和GLS1可促進(jìn)TCA循環(huán)，促使生成更多GSH，防止癌細(xì)胞的氧化損傷；GLS1與HCC預(yù)后的密切關(guān)系可能源于其促進(jìn)增殖的蛋白激酶B（即Akt）/糖原合成酶激酶-3β/細(xì)胞周期蛋白D1以及活性氧/Wnt/β-catenin信號通路的激活[15]。在HCC組織中高度表達(dá)的SLC1A5以鈉依賴性方式轉(zhuǎn)運(yùn)Gln，參與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的自我更新，并與HCC中包括腫瘤浸潤B淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞浸潤程度具有中至強(qiáng)度相關(guān)性；其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如Gln轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC38A1、丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白線粒體丙酮酸載體、七錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白Gankyrin等，也可促進(jìn)TCA循環(huán)[16]。Gln代謝物在巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮作用，既能促進(jìn)M2樣巨噬細(xì)胞活化，又能增強(qiáng)M1樣巨噬細(xì)胞的促炎功能[17]。研究[18]表明，Gln通過激活mTOR通路的過程，可以維持效應(yīng)T淋巴細(xì)胞（Teff細(xì)胞）線粒體代謝依賴性的ATP濃度，同時也能促進(jìn)GSH的從頭合成，進(jìn)而影響T淋巴細(xì)胞的分化。綜上所述，Gln代謝過程中的變化不僅影響癌細(xì)胞的能量獲取和抗氧化能力，還調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，可能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。同時，這些變化使免疫細(xì)胞處于不利環(huán)境，降低其對肝癌細(xì)胞的識別和攻擊能力，促進(jìn)免疫逃逸。

靶向Gln代謝和抗腫瘤免疫不僅可以直接抑制腫瘤生長，還可以激活或增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊，為HCC治療提供了新的思路和方法。其一，Gln代謝靶向治療，包括Gln剝奪（Gln抗代謝物如L-DON/JHU-083）、相關(guān)酶抑制（CB-839）和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制（GPNA、V-9302）等，可實現(xiàn)對Gln代謝的精準(zhǔn)把控，有效抑制Gln的利用和相關(guān)代謝過程，進(jìn)而削減肝癌細(xì)胞的能量供應(yīng)與增殖能力；其二，采用聯(lián)合治療，結(jié)合Gln代謝靶向治療與免疫治療、化療、分子靶向治療等手段，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤效果并提升預(yù)后；其三，通過調(diào)控如mTOR通路等Gln代謝相關(guān)信號通路，借助藥物或其他方式進(jìn)行干預(yù)，從而間接調(diào)控Gln代謝，抑制肝癌細(xì)胞生長；其四，積極探索個體化治療方案，依據(jù)患者具體的Gln代謝特點和病情狀況，量身制訂個性化的治療策略，以此提高HCC治療效果并改善預(yù)后情況[19]。

2.2" 支鏈氨基酸代謝重編程""""" 支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，約占必需氨基酸需求的40%，不僅參與組織蛋白的合成和表觀遺傳調(diào)控，還能被細(xì)胞排出并被其他組織細(xì)胞吸收。在多種惡性腫瘤，包括肝癌和胰腺癌中，支鏈氨基酸代謝異?；钴S，對癌癥的發(fā)展起著關(guān)鍵作用[20]。

支鏈氨基酸代謝的異常重編程對HCC的發(fā)展具有雙重影響。一方面，支鏈氨基酸代謝異常改變了癌細(xì)胞能量供應(yīng)和生物合成，即低支鏈氨基酸分解代謝可致HCC進(jìn)展，HCC中血漿和腫瘤組織中支鏈氨基酸水平升高、分解代謝降低，這使癌細(xì)胞更好地在免疫壓力下存活并可能實現(xiàn)免疫逃逸；另一方面，支鏈氨基酸代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸酯，可能干擾免疫細(xì)胞功能，促使輔助性T淋巴細(xì)胞1（Th1）向Th2轉(zhuǎn)換，抑制免疫細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)；同時，支鏈氨基酸分解代謝可以為谷氨酸等堿性骨架的合成提供一些前體，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[21]。此外，支鏈氨基酸代謝相關(guān)酶的變化可能導(dǎo)致精氨酸耗竭，增加HCC細(xì)胞中GCN2（一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2）的磷酸化水平，從而激活細(xì)胞內(nèi)信號通路（如mTOR通路和Akt信號通路）的改變，進(jìn)而影響免疫相關(guān)基因的表達(dá)，使HCC細(xì)胞更不易被免疫系統(tǒng)識別和清除。支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（branched-chain amino acid aminotransferase，BCAT）和支鏈氨基酸分解代謝酶（branched chain ketoacid dehydrogenase，BCKDH）與HCC進(jìn)展密切相關(guān)[22]。BCAT通過增強(qiáng)支鏈氨基酸的降解，降低α-酮戊二酸水平，激活低氧誘導(dǎo)因子-1，使HCC細(xì)胞在缺氧條件下存活；BCAT將支鏈氨基酸轉(zhuǎn)化為支鏈氨基酸酮酸，后者可被BCKDH復(fù)合物進(jìn)一步代謝，為HCC細(xì)胞提供額外的能量來源；BCAT催化的轉(zhuǎn)氨反應(yīng)導(dǎo)致谷氨酸形成和GSH合成，通過幫助癌細(xì)胞抗氧化，支持其存活和增殖。BCAT有2種亞型——BCAT1和BCAT2，在調(diào)控免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤發(fā)展中具有不同作用。BCAT1的抑制可減少巨噬細(xì)胞的促炎功能，而BCAT2的過表達(dá)則可能促進(jìn)HCC細(xì)胞的存活。支鏈氨基酸代謝的變化還可能通過影響mTOR和Akt等信號通路，改變免疫相關(guān)基因的表達(dá)，使HCC細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識別和清除。此外，支鏈氨基酸代謝異常與mTOR通路的密切關(guān)系表明，氨基酸通過mTOR調(diào)節(jié)Treg功能和免疫耐受，影響B(tài)淋巴細(xì)胞分化和IgG及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

盡管支鏈氨基酸不能阻止疾病進(jìn)展為HCC，但補(bǔ)充支鏈氨基酸可能有助于預(yù)防其病變，并增加順鉑抗癌的敏感性；調(diào)控相關(guān)酶如BCAT、BCKDH等的活性或表達(dá)，如高特異性的BCAT2抑制劑可影響支鏈氨基酸代謝，敲低BCAT2基因的表達(dá)可能誘導(dǎo)鐵死亡，上述手段能夠為特定癌癥患者提供有效的治療選項[23]。因此，支鏈氨基酸代謝重編程不僅在HCC的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，也可能成為未來HCC治療的重要靶點。

2.3" 精氨酸代謝重編程""""" 精氨酸是一種半必需氨基酸，參與腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，在代謝和信號通路中具有多種生物學(xué)功能。精氨酸及其代謝產(chǎn)物精胺和亞精胺在HCC腫瘤組織中顯著上調(diào)，且其抑制作用隨著腫瘤生長而持續(xù)升高[24]。

在HCC發(fā)展過程中，精氨酸的代謝重編程對免疫細(xì)胞功能產(chǎn)生直接影響，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。精氨酸酶，如ARG1，在HCC中活性往往升高，大量消耗精氨酸，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中精氨酸耗竭[22]。這種耗竭限制了T淋巴細(xì)胞的增殖和功能，削弱了其免疫攻擊能力；然而，補(bǔ)充精氨酸可以逆轉(zhuǎn)T淋巴細(xì)胞的功能和增殖，顯示出其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的潛力[25]。L-精氨酸耗竭還可能誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞減弱Teff細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，并降低自然殺傷細(xì)胞的活性，進(jìn)一步減弱對HCC細(xì)胞的殺傷能力[26]。在TIME中，通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶，可以減少樹突狀細(xì)胞表面對T淋巴細(xì)胞活化至關(guān)重要的CD86/CD277配體，可有助于免疫系統(tǒng)的促炎功能[27]。巨噬細(xì)胞在精氨酸代謝中也發(fā)揮雙重作用。M1樣巨噬細(xì)胞通過精氨酸代謝產(chǎn)生一氧化氮，從而抑制腫瘤發(fā)展；而M2樣巨噬細(xì)胞通過ARG1消耗精氨酸，可限制精氨酸對其他抗腫瘤免疫細(xì)胞（如Teff細(xì)胞）的可及性，對腫瘤殺傷有負(fù)面影響[25]。而腫瘤相關(guān)髓樣細(xì)胞與HCC微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞形成代謝關(guān)系，提供精氨酸以幫助腫瘤細(xì)胞繞過精氨酸剝奪的影響，并通過在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生高水平的ARG1來維持腫瘤生長，降低其他免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞）的精氨酸可用性[26]。這種代謝變化可能誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞聚集和活化，進(jìn)一步阻礙免疫系統(tǒng)對HCC細(xì)胞的識別和清除，從而利于HCC細(xì)胞實現(xiàn)免疫逃逸。其次，精氨酸代謝產(chǎn)物，如多胺，可能直接干擾免疫細(xì)胞的活性和功能；促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8及腫瘤低氧環(huán)境和酸性環(huán)境下均可引起ARG1轉(zhuǎn)錄，從而影響免疫細(xì)胞[22]。此外，精氨酸代謝的改變可能影響免疫相關(guān)信號通路如磷脂酰肌醇三激酶的傳導(dǎo)，從深層次影響免疫細(xì)胞的應(yīng)答和功能表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了精氨酸代謝在HCC免疫逃逸中的復(fù)雜作用，并為開發(fā)新的治療策略提供了方向。

目前，精氨酸剝奪已被證實是HCC的有效治療策略，精氨酸脫亞胺酶已成為新的HCC靶向治療藥物，其有效性已在人體臨床試驗中得到證實。此外，通過靶向RBM39（RNA結(jié)合基序蛋白39）逆轉(zhuǎn)HCC細(xì)胞中高精氨酸池觸發(fā)致癌途徑的方法，為HCC治療提供了另一種潛在的治療手段[24，28]。

2.4" Trp代謝重編程" Trp是一種與調(diào)節(jié)免疫耐受和抗腫瘤免疫反應(yīng)密切相關(guān)的氨基酸，通過Trp缺乏和犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）途徑分解代謝在包括HCC在內(nèi)的許多類型癌癥中發(fā)揮免疫抑制作用，Kyn作為一種可能的內(nèi)源性配體，能夠抑制芳基烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR），進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥和免疫[29]。

Trp剝奪通過誘導(dǎo)AhR過表達(dá)和增加細(xì)胞Kyn攝取來增加對AhR通路的敏感性，調(diào)節(jié)與免疫逃逸相關(guān)的基因表達(dá)和細(xì)胞行為[30]。研究[31]顯示，AhR可以抑制IDO和TDO介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展，且與程序性死亡受體1阻斷有協(xié)同作用。由此可知，免疫抑制Trp-Kyn-AhR通路產(chǎn)生Kyn等代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物能在HCC中直接抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，削弱其對肝癌細(xì)胞的免疫攻擊能力；高濃度的Kyn還可能誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生和增殖，增強(qiáng)免疫抑制作用；同時，Trp代謝的改變可能影響抗原提呈過程，使肝癌細(xì)胞的抗原不易被免疫系統(tǒng)識別，進(jìn)而促進(jìn)免疫逃逸。在代謝過程中，IDO1、TDO是Trp分解代謝中不可或缺的酶，可將Trp分解代謝成Kyn，其在晚期肝癌的表達(dá)與患者的預(yù)后密切相關(guān)。IDO在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表達(dá)，通過降解Trp，抑制T淋巴細(xì)胞增殖和骨髓中B淋巴細(xì)胞的發(fā)育，在自身免疫和抗炎反應(yīng)中發(fā)揮作用。此外，與髓源性抑制細(xì)胞相關(guān)的IDO和IDO樹突狀細(xì)胞在調(diào)控Treg或調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞的分化中發(fā)揮重要的免疫抑制作用，有助于肝癌腫瘤血管生成[32]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的AhR激活可能取決于巨噬細(xì)胞內(nèi)的Trp代謝，也可能需要乳酸菌將膳食中的Trp代謝為吲哚，以驅(qū)動腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞獲得免疫抑制表型[33]。而TDO作為一種被廣泛描述的肝酶，同樣在HCC Trp代謝中參與免疫抑制。

目前，IDO1抑制劑吲哚莫德/依帕多司他（用于Kyn合成）正在被評估并批準(zhǔn)用于靶向癌癥代謝，以提高當(dāng)前療法的效果[34]。有研究[35]顯示，TRPG（Trp代謝相關(guān)基因）的特征與不同的免疫浸潤和治療藥物敏感性顯著相關(guān)，為HCC患者的獨立預(yù)后指標(biāo)提供了新的視角。

2.5" Met代謝重編程"" Met循環(huán)的改變以及相關(guān)的葉酸和多胺循環(huán)在肝癌中發(fā)揮基本的致病作用，并與HCC預(yù)后較差明顯相關(guān)[36]。

Met作為一種人體必需氨基酸，在體內(nèi)的循環(huán)中受到關(guān)鍵酶Met腺苷轉(zhuǎn)移酶IIα和S-腺苷同型半胱氨酸水解酶活性的調(diào)控，這可能導(dǎo)致Met限制，影響組蛋白H4K3甲基化，進(jìn)而減少Th17的擴(kuò)增，降低T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和相關(guān)疾病[37]，腫瘤細(xì)胞在攝取Met方面優(yōu)于T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞內(nèi)Met和S-腺苷甲硫氨酸水平下降，降低組蛋白H3離氨酸79的甲基化修飾和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5基因表達(dá)，減弱T淋巴細(xì)胞的免疫功能和抗腫瘤能力，使HCC細(xì)胞能夠逃避免疫細(xì)胞的識別和攻擊[38]。Met代謝異常還可能通過調(diào)控免疫相關(guān)基因的甲基化狀態(tài)，影響免疫細(xì)胞功能和肝癌細(xì)胞的免疫相關(guān)分子表達(dá)。此外，代謝重編程過程中的代謝物，直接影響免疫細(xì)胞活性和功能；還可能影響肝癌細(xì)胞的能量代謝和氧化應(yīng)激狀態(tài)，間接作用于免疫逃逸過程。在Met的調(diào)控方面，T淋巴細(xì)胞在抗原刺激后上調(diào)Met轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A5的表達(dá)，SLC7A5因此被認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞活化過程中甲基生成的限速因素[39]。同時，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC43A2還參與腫瘤細(xì)胞中Met的攝取，使腫瘤細(xì)胞在有限的Met可用性方面優(yōu)于T淋巴細(xì)胞，對T淋巴細(xì)胞的存活至關(guān)重要，Met攝取的減少和SLC43A2的下調(diào)增加了T淋巴細(xì)胞凋亡[40]。

目前，Met代謝的治療策略主要集中在Met的飲食限制，肝細(xì)胞核因子4α決定了HCC對Met限制的敏感性，可能抑制癌癥生長并改善治療效果。然而，近期研究[41]也指出，膳食葉酸補(bǔ)充劑可能通過整合Met和葉酸介導(dǎo)的一碳代謝，促進(jìn)二乙基亞硝胺/高脂飲食誘導(dǎo)的HCC小鼠模型中的腫瘤發(fā)展。

綜上所述，總結(jié)氨基酸代謝重編程對HCC免疫微環(huán)境的影響機(jī)制見圖1。

3"""" 氨基酸代謝重編程與HCC免疫微環(huán)境的臨床應(yīng)用

自2007年以來，HCC一線治療的方案不斷豐富，但多數(shù)治療方法只能有限地延長總生存期，患者的生活質(zhì)量往往受到嚴(yán)重影響[42]。深入理解HCC復(fù)雜的TIME，對開發(fā)新的治療策略十分必要，有助于增強(qiáng)基于免疫的療法效果。

癌細(xì)胞對氨基酸的需求增加，通常導(dǎo)致其對氨基酸的外源來源的依賴或增加自身合成。這些代謝改變可以被治療手段加以利用，以改善治療結(jié)果并減少復(fù)發(fā)。目前，代謝調(diào)節(jié)在腫瘤治療中的應(yīng)用可分為藥物治療和營養(yǎng)干預(yù)兩大類，主要聚焦于3種策略，即限制氨基酸攝入、酶耗竭和抑制代謝途徑，并顯示出一定的治療效果[43]。此外，將氨基酸代謝調(diào)節(jié)與其他治療手段如免疫治療、化療、免疫調(diào)節(jié)劑等相結(jié)合，展現(xiàn)出越來越大的治療優(yōu)勢。例如，GLS1抑制劑CB-839與新型Gln轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑V-9302聯(lián)合使用，在誘導(dǎo)HCC凋亡和抑制小鼠HCC異種移植物方面效果明顯；同時，給予合適劑量的亮氨酸補(bǔ)充，可激活mTOR通路，進(jìn)一步促進(jìn)免疫細(xì)胞的活化和增殖；含有β-羥基-β-甲基丁酸酯、L-精氨酸和L-Gln的口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑可作為晚期HCC患者由索拉非尼引起的手足皮膚反應(yīng)的有效預(yù)防性補(bǔ)充劑[14]。

HCC通過調(diào)控氨基酸代謝重編程干預(yù)其TIME的相關(guān)研究已取得一定進(jìn)展，進(jìn)一步推廣應(yīng)用仍需更多的研究及評估，以確保安全性和有效性，為HCC患者提供更好的治療選擇。

4"""" 小結(jié)與展望

綜上所述，HCC對氨基酸具有代謝依賴性，氨基酸代謝重編程過程中代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過影響TCA循環(huán)、支鏈氨基酸分解代謝、Met限制等調(diào)控體內(nèi)氨基酸濃度，代謝產(chǎn)物、代謝途徑、相關(guān)因子等也不可或缺，均可影響癌細(xì)胞的能量獲取、抗氧化能力，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，還能使免疫細(xì)胞處于不利的環(huán)境條件，降低其對HCC細(xì)胞的識別和攻擊能力，從而達(dá)成免疫逃逸?；诖耍瑺I養(yǎng)限制、酶耗竭和酶抑制氨基酸代謝的治療方式在臨床前和臨床模型研究中已取得可喜進(jìn)展，成為替代傳統(tǒng)療法的癌癥治療的可行策略。調(diào)節(jié)氨基酸代謝重編程作為干預(yù)HCC免疫微環(huán)境新的治療途徑之一，可增強(qiáng)免疫細(xì)胞對HCC細(xì)胞的攻擊，且對正常細(xì)胞損傷較小，從而達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的效果，是一種有效的非遺傳毒性療法，既可以用作單一療法，也可以用于聯(lián)合療法。目前，靶向氨基酸代謝重編程的藥物或營養(yǎng)干預(yù)尚未在臨床上大范圍應(yīng)用，且相關(guān)聯(lián)合療法的研究亦較少，有待未來進(jìn)一步探索，以期為肝癌患者提供更安全、更有效的治療策略。

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