Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭短期預(yù)后的預(yù)測價值

摘要：目的探索血清總膽紅素的動態(tài)變化（Δ總膽紅素）及甲胎蛋白與HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者短期預(yù)后的相關(guān)性，并建立新的評分模型，與MELD等評分模型對比分析新模型在HBV-ACLF短期預(yù)后中的作用價值。方法選取2015年1月—2022年12月于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的HBV-ACLF患者作為回顧性研究隊列。收集所有患者入院24 h臨床資料，根據(jù)隨訪90天后的生存情況將患者分為生存組和死亡組。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗；偏態(tài)資料2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。采用Logistic多因素回歸分析，得出影響HBV-ACLF患者預(yù)后的危險因素并建立預(yù)后預(yù)測模型，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價新模型對于HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果共納入361例患者，90天生存率為67.3%（243/361），死亡組（n=118）年齡、上消化道出血發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率、INR、PT、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肌酐、Δ總膽紅素、MELD評分、ALBI評分均高于生存組（n=243）（P值均＜0.05）；TC、HDL、LDL、白蛋白、甲胎蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞、Na+均顯著低于生存組（P值均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素是HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素（P值均＜0.05）。獲得新的預(yù)測模型，即Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型：11.987+1.168×Δ總膽紅素（%）-0.095×Na+（mmol/L）+0.25×PT（s）-0.002×AFP（ng/mL），由此構(gòu)建的模型具有較高預(yù)測價值（AUC為0.796，敏感度0.766，特異度0.723），決策曲線提示獲益較好。結(jié)論Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型與MELD評分、ALBI等常用預(yù)測模型相比，具有較高預(yù)測效能。

關(guān)鍵詞：慢加急性肝功能衰竭；乙型肝炎病毒；膽紅素；甲胎蛋白類；預(yù)后

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是臨床常見的嚴(yán)重肝病，其28天內(nèi)的短期病死率高達(dá)39.9%[1]，因此，臨床診治中對ACLF患者進(jìn)行預(yù)后判斷具有重要意義[1-2]。目前常用的評分系統(tǒng)包括CTP評分、MELD評分等。但有研究者認(rèn)為MELD評分可能低估ACLF的嚴(yán)重程度[3]，2022年薛紅等[4]也發(fā)現(xiàn)ALBI評分的復(fù)雜計算限制了其適用性?？紤]到ACLF的復(fù)雜性及7天的黃金時間窗[5]，臨床上做好動態(tài)評估與分層決策，對于進(jìn)一步改善患者的預(yù)后具有十分重要的意義?？偰懠t素反彈率（total bilirubin rebound rate，TBRR）最先由王忠成等[6]提出，其對于預(yù)測人工肝治療ACLF患者短期預(yù)后具有一定價值，且在臨床中常見的ACLF患者預(yù)后模型中也有膽紅素。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白（AFP）可有效預(yù)測HBV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）患者的預(yù)后，在臨床應(yīng)用實踐中體現(xiàn)了較好預(yù)測價值，但因缺乏動態(tài)評估相關(guān)研究，其敏感度與特異度仍有待進(jìn)一步提高?；诖耍菊n題組提出Δ總膽紅素，通過膽紅素的變化率動態(tài)監(jiān)測ACLF患者臨床病情進(jìn)展情況，研究Δ總膽紅素對ACLF患者90天預(yù)后的預(yù)測價值，并建立聯(lián)合預(yù)測模型，以期提高HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價值。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對象"""""" 選取西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科2015年

1月—2022年12月住院的HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝衰竭的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精性肝損傷、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、其他肝炎病毒感染所致的肝?。唬?）存在肝臟惡性腫瘤或其他肝外惡性腫瘤、存在嚴(yán)重心肺功能衰竭；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）臨床資料不完整、失訪及年齡＜18歲者；（5）肝移植及肝臟手術(shù)病史；（6）住院時間＜7天。所有入組患者均給予常規(guī)內(nèi)科綜合治療。

1.2" 臨床資料收集""""" 回顧性分析患者一般資料及實驗室檢測指標(biāo)，包括：年齡、性別及入院24 h患者血常規(guī)、生化檢查等資料[白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板、肌酐、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、ALT、AST、AFP、Na+、K+]，根據(jù)公式計算MELD評分、ALBI評分、Δ總膽紅素。

MELD=3.8×ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2×ln（INR）+9.6ln[肌酐（mg/dL）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）；ALBI=0.66×lg[總膽紅素（μmol/L）]-0.085×[Alb（g/L）]；Δ總膽紅素=（第7天血清總膽紅素值-入院時血清總膽紅素值）/入院時血清總膽紅素值。

1.3" 統(tǒng)計學(xué)方法"" 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，2組間比較

采用成組t檢驗；偏態(tài)資料以M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。運用R 4.2.2軟件將人群按3：1隨機分為訓(xùn)練集與驗證集，在訓(xùn)練集人群中，采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析各因素與HBV- ACLF短期預(yù)后的關(guān)系，并確定HBV-ACLF患者90天死亡風(fēng)險的獨立影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價新模型對于HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測價值。運用R 4.2.2軟件分別繪制訓(xùn)練集與驗證集中所構(gòu)建模型的決策曲線，判斷模型擬合程度與預(yù)測收益。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 一般資料"""""" 共納入HBV-ACLF患者361例，通過電話隨訪以回顧性分析患者住院期間及出院后90天的生存情況，分為生存組（n=243）與死亡組（n=118）。兩組間性別、ALT、AST、K+差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）；死亡組年齡、上消化道出血發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率、INR、PT、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肌酐、Δ總膽紅素、MELD評分、ALBI評分均高于生存組；TC、HDL、LDL、白蛋白、AFP、血小板、淋巴細(xì)胞、Na+均低于生存組（P值均＜0.05）（表1）。

2.2" HBV-ACLF患者預(yù)后的相關(guān)性分析""" HBV-ACLF患者驗證集與訓(xùn)練集2組間指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2）。使用Logistic回歸模型進(jìn)行單因素分析，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的臨床指標(biāo)，在排除指標(biāo)之間共線性及校正后，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，篩選出AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素為HBV-ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表3），分析獲得新的預(yù)測模型：Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型：11.987+1.168×Δ總膽紅素（％）-0.095×Na+（mmol/L）+0.25×PT（s）-0.002×AFP（ng/mL）。

2.3" Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型的預(yù)測效能"""" Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型預(yù)測HBV-ACLF患者90天生存率的ROC曲線下面積（AUC）為0.796（敏感度76.6%，特異度72.3%）（圖1a），MELD評分、MELD-Na評分、ALBI評分的AUC分別為0.708、0.707、0.707（表4）。對驗證集繪制ROC曲線，可見AUC為0.860，表明該模型預(yù)測準(zhǔn)確度較高（圖1b）。上述結(jié)果提示，Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型對HBV-ACLF患者90天生存預(yù)測效能優(yōu)于其他模型，且為臨床上較易獲得的客觀指標(biāo)，不存在主觀指標(biāo)。通過決策曲線判斷模型凈收益，可見訓(xùn)練集與驗證集模型曲線均在兩種極端情況之上，表明通過該模型作出的決策可帶來凈收益（圖2）。

3"""" 討論

ACLF由于病情進(jìn)展迅速、死亡率高，對其嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的客觀評價及臨床決策的制訂，特別是對于肝移植時機的選擇至關(guān)重要。目前臨床上對HBV-ACLF 患者的治療以內(nèi)科綜合治療為主，因此，找出準(zhǔn)確的、客觀的高危因素指標(biāo)，對評估ACLF患者臨床預(yù)后顯得極為重要。MELD系列評分系統(tǒng)、ALBI評分系統(tǒng)等[8-11]都是基于單一時間點的臨床指標(biāo)，而近年來人們發(fā)現(xiàn)動態(tài)評估可以更準(zhǔn)確地反映ACLF的臨床狀況及預(yù)后[12]。如Gustot等[13]在不同時間點用CLIF-C評分來評價ACLF臨床病程，發(fā)現(xiàn)在ACLF發(fā)生的第3～7天對患者進(jìn)行評估，為確定肝移植的時機提供了依據(jù)。由于ACLF的復(fù)雜性及多變性，臨床指標(biāo)的初始特征和動態(tài)趨勢都有助于預(yù)測ACLF的預(yù)后，與單一時間點相比，理論上可以提高預(yù)后能力[14]。本研究旨在利用基線和動態(tài)臨床指標(biāo)建立ACLF的動態(tài)預(yù)測模型，為制訂個體化治療方案提供依據(jù)。

本研究分析發(fā)AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素是HBV- ACLF患者90天預(yù)后的獨立影響因素，PT與Na+在目前關(guān)于ACLF預(yù)后的價值中已被廣泛運用[15-16]。張晶團(tuán)隊[17]研究發(fā)現(xiàn)TBRR對HBV導(dǎo)致的ACLF短期療效有一定預(yù)測價值。基于此筆者通過膽紅素的變化率動態(tài)監(jiān)測ACLF患者臨床病情進(jìn)展情況以期更好地預(yù)測ACLF患者的預(yù)后。當(dāng)肝衰竭發(fā)生時，肝細(xì)胞短時間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重變性、壞死、小葉結(jié)構(gòu)重建及膽管阻塞，導(dǎo)致膽紅素急劇升高。已有研究表明，細(xì)胞內(nèi)膽紅素可通過誘導(dǎo)血紅素加氧酶1或快速激活血紅素加氧酶2而局部暫時升高，從而抵抗短期和長期氧化應(yīng)激[18]，并且生理濃度的膽紅素對抗原呈遞細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，對輔助性T淋巴細(xì)胞17免疫反應(yīng)也具有抗炎作用[19]，因此膽紅素的作用不僅是反映肝細(xì)胞損傷的代謝物，還是一種內(nèi)源性抗氧化劑，能夠直接清除活性氧，抑制氧化應(yīng)激，但目前膽紅素對于肝衰竭的作用機制尚未明了，需進(jìn)一步研究及探討。AFP是胎兒發(fā)育早期由肝臟和卵黃囊合成的一種由氨基酸組成的糖蛋白[20]。本課題組前期研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，在排除肝癌等惡性腫瘤后，ACLF患者血清AFP升高者預(yù)后良好，是反映肝細(xì)胞再生可靠的血清標(biāo)志物；其可促進(jìn)實質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制間質(zhì)細(xì)胞的增殖，在HL-60細(xì)胞和HepG2細(xì)胞中，AFP可預(yù)防多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且AFP可與巨噬細(xì)胞相互作用，降低吞噬活性和I a抗原的表達(dá)；還可抑制自然殺傷細(xì)胞的活性，減少T淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)抑制性T淋巴細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)腫瘤的生長[23]，但AFP對于預(yù)測ACLF患者預(yù)后來說，敏感度及特異度有待提高，因此本研究將總膽紅素的動態(tài)變化與AFP等指標(biāo)聯(lián)合，結(jié)果提示新模型的預(yù)測效能優(yōu)于其他常用預(yù)測模型，可能原因在于：單一指標(biāo)不能整體、全面地評價肝衰竭患者的預(yù)后；血清膽紅素反映肝臟的損傷及生物轉(zhuǎn)化功能，AFP反映肝臟再生功能，本研究從多維度、多時間點對肝功能進(jìn)行評估，可以更好地反映肝細(xì)胞功能在體內(nèi)的變化情況。

綜上所述，Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型對HBV- ACLF患者90天的預(yù)后優(yōu)于MELD系列評分及ALBI評分，該指標(biāo)不僅計算簡單，并且可以監(jiān)測HBV-ACLF患者的病情變化，便于在HBV-ACLF診斷過程中應(yīng)用。2020年陳煜教授[24]提出ACLF患者病情的變化分型可能更適合對我國HBV-ACLF患者預(yù)后的評估。因此在治療期間對肝衰竭患者進(jìn)行分型及生存預(yù)后評估，從而改善患者生活質(zhì)量并延長患者生存時間，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。但本研究尚存在局限性：首先，本研究為單中心的回顧性研究，可能存在混雜偏倚，有待于進(jìn)一步的多中心隨機對照試驗進(jìn)行驗證；其次，本研究僅針對因HBV感染所致ACLF住院的患者進(jìn)行分析，對于其他原因，如酒精、藥物等引起的ACLF尚未涉及；再者，本研究未監(jiān)測其他相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)變化對肝衰竭的病程轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步前瞻性臨床研究證實。

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