基于口腔特殊環(huán)境的水凝膠創(chuàng)面敷貼設(shè)計策略

[摘要]外傷、手術(shù)、疾病以及化學(xué)刺激等造成的口腔內(nèi)創(chuàng)傷為患者帶來疼痛并增加感染風(fēng)險。有效的創(chuàng)面保護(hù)及修復(fù)對提高患者生活質(zhì)量和維護(hù)口腔健康至關(guān)重要。敷貼材料通過阻隔創(chuàng)面與口腔環(huán)境，為創(chuàng)面提供理想的愈合條件。然而在口腔高度濕潤且微生物富集的動態(tài)環(huán)境下，傷口敷貼如何保持性能穩(wěn)定仍面臨巨大挑戰(zhàn)。水凝膠因其良好的生物安全性以及性能多樣性展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，成為解決口腔創(chuàng)面保護(hù)及修復(fù)難題的研究熱點(diǎn)。本文探討水凝膠敷貼克服口腔特殊環(huán)境實(shí)現(xiàn)持久黏附及功能發(fā)揮的設(shè)計策略，以期為理想的口腔創(chuàng)面屏障材料設(shè)計提供新思路。

[關(guān)鍵詞]口腔創(chuàng)面；水凝膠敷貼；濕態(tài)粘接；機(jī)械性能；藥物控釋

[中圖分類號]R783.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[doi]10.7518/hxkq.2024.2024262

外傷、手術(shù)、疾病以及化學(xué)刺激等因素導(dǎo)致的創(chuàng)傷是口腔內(nèi)常見的損傷形式，可引起疼痛反應(yīng)并增加感染風(fēng)險。有效的口腔創(chuàng)面保護(hù)和修復(fù)對于提高患者生活質(zhì)量和維護(hù)口腔健康至關(guān)重要?？谇环筚N通過黏附于創(chuàng)傷部位形成一層人工屏障并釋放生物活性分子，在保護(hù)創(chuàng)面和促進(jìn)創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮重要作用。口腔環(huán)境由于豐富的唾液分泌及頻繁的飲水等因素保持長期濕潤。咀嚼、說話、吞咽等功能活動導(dǎo)致口腔內(nèi)組織形態(tài)和位置不斷變化，呈現(xiàn)高度動態(tài)特征。口腔環(huán)境直接與外界相通，擁有復(fù)雜的微生物群落?？谇画h(huán)境的復(fù)雜性和特殊性對口腔敷貼的設(shè)計提出了多重挑戰(zhàn)：理想的敷貼材料需要克服口腔高度濕潤的動態(tài)環(huán)境實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定黏附，承受口腔運(yùn)動、周圍組織拉伸以及食物摩擦而不易變形或破裂，并在此基礎(chǔ)上負(fù)載和釋放藥物實(shí)現(xiàn)抗菌抗炎等生物功能。

面向口腔特殊環(huán)境的多功能黏附高分子聚合物敷貼發(fā)展迅速，在持久隔絕創(chuàng)面、口腔環(huán)境生化和機(jī)械刺激以及加速創(chuàng)傷愈合方面實(shí)現(xiàn)重大飛躍。近年來發(fā)展的“Ora-aid”“博納貼”等黏性口腔創(chuàng)面屏障產(chǎn)品，可黏性附著保護(hù)創(chuàng)面，但僅數(shù)小時的保護(hù)時間以及主動治療功能的匱乏限制了應(yīng)用范圍。水凝膠作為最具代表性的高分子聚合物材料，是一類具有良好生物安全性的富水聚合物網(wǎng)絡(luò)高分子。其富水多孔結(jié)構(gòu)為創(chuàng)面提供潔凈、濕潤、透氣的愈合環(huán)境，并且與人體天然組織具有高度相似性，易與組織共形貼合。本文分別對口腔水凝膠敷貼的濕態(tài)粘接、機(jī)械性能以及藥物裝載與控釋三個方面進(jìn)行綜述，以期為水凝膠口腔屏障材料的設(shè)計提供新思路（圖1）。

1水凝膠敷貼的分類

水凝膠是一類以水為主要成分的高分子化合物，通過化學(xué)或物理交聯(lián)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。水凝膠具有高度吸水性，能夠?qū)⒋罅康乃治降浇Y(jié)構(gòu)內(nèi)部形成穩(wěn)定的凝膠狀態(tài)。按照化合物的來源，水凝膠分為天然水凝膠、半合成水凝膠以及合成水凝膠。天然水凝膠由來源于植物、動物或微生物等的天然高分子化合物（明膠、透明質(zhì)酸、纖維素、殼聚糖、海藻酸鹽和細(xì)胞外基質(zhì)等）經(jīng)過提取和加工等工序制成。半合成水凝膠是一種介于天然水凝膠和合成水凝膠之間的材料，通過對天然聚合物進(jìn)行部分化學(xué)修飾或改性得到。合成水凝膠是以簡單的有機(jī)化合物或單體為原料，經(jīng)過聚合反應(yīng)形成高分子鏈結(jié)構(gòu)而形成的一類水凝膠。天然水凝膠具有良好的生物相容性以及可降解性，但批次間物理化學(xué)性質(zhì)難以保持穩(wěn)定，且生產(chǎn)過程包含大量的提取和純化步驟，成本較高。半合成水凝膠結(jié)合了天然材料和合成材料的特點(diǎn)，在具備良好生物相容性的基礎(chǔ)上，可通過化學(xué)修飾等策略對其性能進(jìn)行調(diào)控。合成水凝膠的最大優(yōu)勢為性能的可操控性。通過原料的選擇及合成過程中反應(yīng)條件的控制可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)性能的精確調(diào)控。但與天然水凝膠相比，合成水凝膠的生物相容性可能較差，需進(jìn)行嚴(yán)格的生物安全評估。

2口腔水凝膠敷貼的濕態(tài)粘接

持續(xù)的唾液分泌以及頻繁的飲食飲水造成口腔長期的濕潤環(huán)境，是阻礙口腔敷貼持久黏附的重要原因。因此，解決口腔敷貼在濕態(tài)環(huán)境下的黏附穩(wěn)定性和持久性是臨床應(yīng)用的基本前提。水凝膠由于其自身性質(zhì)以及可修飾性在濕態(tài)黏附中發(fā)揮獨(dú)有優(yōu)勢。目前水凝膠材料與口腔黏膜黏附主要基于以下5種理論。1）濕潤理論：該理論關(guān)于水凝膠在生物組織表面擴(kuò)散的能力，由于著重描述材料的擴(kuò)散性，因此廣泛適用于解釋低黏度或液體黏附材料與黏膜的黏附機(jī)制。2）擴(kuò)散理論：該理論的基礎(chǔ)是水凝膠的聚合鏈與黏膜表面黏蛋白的糖蛋白鏈相互滲透并形成纏繞。因此聚合物鏈的柔性、化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性、表面接觸的充分暴露以及聚合物的擴(kuò)散系數(shù)均會影響到最終的黏附效果。3）靜電理論：該理論認(rèn)為黏附界面間的電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生黏附行為。當(dāng)具備不同電子結(jié)構(gòu)的水凝膠與黏膜接觸時，接觸界面發(fā)生電荷擴(kuò)散，形成電荷雙電層來維持接觸區(qū)域的黏附。4）吸附理論：黏附材料與黏膜的化學(xué)結(jié)構(gòu)最初接觸后，由于一些表面力而發(fā)生黏附。這些力可以是氫鍵、范德華力和疏水鍵。5）斷裂理論：該理論主要闡述從粘接體系中分離黏附材料及黏膜所需力與黏附性鍵強(qiáng)度之間的關(guān)系。

基于以上一種或者幾種理論，可通過進(jìn)一步改性或修飾實(shí)現(xiàn)水凝膠敷貼濕態(tài)黏附能力的加強(qiáng)。

1）物理纏結(jié)和嵌合：組織可被認(rèn)為是由大分子組成的微孔或納米多孔聚合物網(wǎng)絡(luò)。黏合劑前體可通過滲透作用進(jìn)入組織基質(zhì)，并進(jìn)一步聚合形成纏結(jié)網(wǎng)絡(luò)。最常見的基于物理纏結(jié)機(jī)制的黏合劑是丙烯酸酯基黏合劑。丙烯酸酯是一種在自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行聚合的乙烯基單體。含有丙烯酸酯的前體可向口腔黏膜孔隙擴(kuò)散，并通過交聯(lián)形成與組織交織的聚合物網(wǎng)絡(luò)，如聚（乙二醇）-共聚（a-羥基酸）二丙烯酸酯的大分子單體聚合物在紫外線激發(fā)下可顯著增強(qiáng)水凝膠的黏膜黏附性能。

2）多酚修飾：多酚類化合物是一類含有多個酚基團(tuán)的有機(jī)化合物，酚基團(tuán)通過氧原子連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，主要包括多巴胺、單寧酸、鄰苯二酚、沒食子酸和兒茶酸等。多酚類化合物增強(qiáng)水凝膠敷貼口腔黏膜濕態(tài)黏附能力涉及多種機(jī)制：首先，多酚類化合物中的酚基團(tuán)可與口腔黏膜表面的氫鍵受體或羥基形成氫鍵，同時也可以通過范德華力與表面分子相互作用，增強(qiáng)黏附力；其次，多酚類化合物中的酚基團(tuán)可與帶有電荷的黏膜表面形成靜電相互作用，增強(qiáng)黏附力；再者，部分多酚類化合物具有表面活性，能夠降低水凝膠的表面張力，增強(qiáng)與口腔黏膜的黏附。3，4-二羥基苯丙氨酸（3，4-dihydroxyphenylalanine，DO-PA）作為一種鄰苯二酚被用于增強(qiáng)水凝膠濕態(tài)黏附。DOPA的鄰苯二酚基團(tuán)在交聯(lián)過程中形成非共價配合物，且在氧化或堿性環(huán)境中易被氧化形成鄰醌，并通過邁克爾加成反應(yīng)或希夫堿反應(yīng)與黏膜表面上的親核物質(zhì)如蛋白質(zhì)的硫醇和胺形成共價鍵。此外，鄰醌還可以通過酚自由基偶聯(lián)形成二多巴交聯(lián)。

3）多糖修飾：多糖是由多個單糖分子通過糖苷鍵連接而成的碳水化合物。廣泛存在于植物細(xì)胞壁、動物組織、微生物細(xì)胞壁等生物體內(nèi)。根據(jù)單糖組成和連接方式，多糖主要分為淀粉類、糖原類、纖維素類、半乳糖膠類和殼聚糖類。

多糖修飾可通過以下幾種機(jī)制增強(qiáng)水凝膠敷貼的濕態(tài)黏附能力：首先，多糖可在水凝膠中形成一種黏附劑，與水凝膠分子結(jié)合，增加水凝膠與口腔黏膜的接觸面積，從而增強(qiáng)黏附力；其次，多糖的強(qiáng)親水性能夠與水分子形成氫鍵或范德華力相互作用從而增強(qiáng)水凝膠的水合能力，有利于與口腔黏膜的濕態(tài)黏附；再者，多糖分子具有電子給體或受體性質(zhì)，可以與口腔黏膜表面形成靜電相互作用實(shí)現(xiàn)黏附力的增強(qiáng)；最后，多糖分子還可特異性結(jié)合口腔黏膜表面的受配體，增強(qiáng)水凝膠與口腔黏膜的黏附力。

近年來專注于口腔濕態(tài)黏附的水凝膠貼片發(fā)展迅速，Hu等提出一種將DOPA改性為聚合物鏈以增強(qiáng)黏膜黏附能力的策略，有效增長了貼片的黏附時間。Boda等設(shè)計出一種基于殼聚糖納米纖維膜的pH響應(yīng)性口腔敷貼。通過表面改性黏附性多糖實(shí)現(xiàn)了對軟硬組織的雙重黏附。殼聚糖和多糖能夠與黏膜形成醛胺相互作用和分子間氫鍵。通過嵌入乙基纖維素與帶正電的殼聚糖貼片進(jìn)一步提高了黏附強(qiáng)度及時間。Liu等利用N-[三（羥甲基）甲基]-丙烯酰胺和殼聚糖作為黏合層，開發(fā)出基于氫鍵的口腔黏附貼片，丙烯酰胺提供的高密度氫鍵與殼聚糖發(fā)揮協(xié)同作用大幅增強(qiáng)了貼片的濕態(tài)黏附能力。Cui等將a-硫辛酸和聚硫辛酸鈉結(jié)合，并通過一步蒸發(fā)法制備出雙協(xié)同的聚硫辛酸基黏附貼片。聚硫辛酸鈉的親水特性有利于貼片快速吸附于黏膜表面的水化層，而聚硫辛酸所帶羧基通過與組織表面氨基之間形成多重氫鍵和靜電相互作用實(shí)現(xiàn)持久的高強(qiáng)黏附。

仿生機(jī)制也被不斷用于口腔水凝膠貼片的設(shè)計。受貽貝水下黏附機(jī)制的啟發(fā)，Ryu等通過鄰苯二酚改性開發(fā)出殼聚糖黏合水凝膠，實(shí)現(xiàn)在潮濕口腔環(huán)境中的穩(wěn)定黏附。附著于口腔組織表面的殼聚糖可立即與唾液中黏蛋白產(chǎn)生分子間相互作用，并隨著時間的推移產(chǎn)生交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和物理纏結(jié)，進(jìn)一步增強(qiáng)水凝膠敷貼的黏附能力。受藤壺黏附機(jī)理的啟發(fā)，Xing等通過對甘氨酸進(jìn)行雙鍵改性獲得N-丙烯酰-2-甘氨酸，并與羥磷灰石結(jié)合制備黏附水凝膠貼片。大量游離羧基能夠與組織形成大量共價鍵和氫鍵，提供即時濕態(tài)黏附力。羥磷灰石作為連接聚合物鏈的橋梁，模擬藤壺的有機(jī)-無機(jī)雜化機(jī)制，提高黏附層的粘接強(qiáng)度和韌性，使其具有優(yōu)秀的濕態(tài)黏附能力。并將雙鍵改性的甲基丙烯酸酐作為潤滑層避免黏附其他組織造成二次傷害。

3口腔水凝膠敷貼的機(jī)械性能

口腔內(nèi)環(huán)境呈高度動態(tài)。口腔黏膜表面不斷與唾液、食物殘渣等接觸，且需承受頻繁的運(yùn)動（說話、咀嚼、吞咽等）帶來的拉力和摩擦力。此類因素導(dǎo)致口腔水凝膠敷貼產(chǎn)生不同程度的應(yīng)力和變形。因此，口腔水凝膠敷貼還需具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，以便在復(fù)雜的口腔環(huán)境中保持形狀穩(wěn)定性，抵抗變形或破損。目前，調(diào)控口腔水凝膠敷貼機(jī)械性能的策略主要有以下幾種。

1）填料添加：通過向水凝膠體系添加復(fù)合材料，可以提高其強(qiáng)度、剛度以及韌性。常用的填料包括：玻璃纖維、碳纖維和聚合纖維等纖維材料，石墨烯和層狀硅酸鹽等片層復(fù)合材料，以及納米黏土和陶瓷顆粒等納米填料。通過選擇合適的填料，可增強(qiáng)水凝膠的交聯(lián)密度以及界面相互作用，在水凝膠中形成協(xié)同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并協(xié)助水凝膠進(jìn)行能量耗散，從而實(shí)現(xiàn)水凝膠敷貼的拉伸強(qiáng)度、斷裂韌性以及抗疲勞性能等綜合力學(xué)性能的增強(qiáng)。

2）界面改性：通過涂層、表面活性劑等對水凝膠表面進(jìn)行改性處理以提高其機(jī)械性能。如通過交聯(lián)劑（二甲基乙烯二胺或者三聚氰胺等）處理水凝膠表面形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，增加水凝膠的交聯(lián)密度，提高其機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。還可利用高分子材料、陶瓷材料或者金屬材料等在水凝膠表面形成涂層，以增加其耐磨和抗撕裂性能。還可向水凝膠表面引入納米顆粒（氧化物、碳納米管和納米纖維索等），填充表面微觀缺陷實(shí)現(xiàn)表面積和界面區(qū)域的擴(kuò)增，從而增強(qiáng)水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。

3）二級網(wǎng)絡(luò)引入：引入二級網(wǎng)絡(luò)是一種增加水凝膠敷貼機(jī)械強(qiáng)度的有效方法。通過向預(yù)先形成的主網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中引人次級網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)水凝膠敷貼穩(wěn)定性和機(jī)械性能的加強(qiáng)。首先，通過交聯(lián)劑與凝膠中功能基團(tuán)（如羥基和羧基等）的化學(xué)反應(yīng)形成水凝膠三維主網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。其次引入第二種交聯(lián)劑或交聯(lián)方法，形成次級網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。次級網(wǎng)絡(luò)可在主網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上形成交聯(lián)點(diǎn)，使分子間的連接更加緊密，提高水凝膠敷貼的交聯(lián)密度，從而增加整體的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。次級網(wǎng)絡(luò)的形成還能防止凝膠分子鏈的自由移動和滑動，增加水凝膠敷貼的拉伸強(qiáng)度、抗撕裂性能和耐磨性。

4）物理化學(xué)雙交聯(lián)：水凝膠的交聯(lián)方法主要分為物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)。物理交聯(lián)通常依賴于非共價鍵（如氫鍵、靜電相互作用、疏水相互作用等），這些鍵可以在外界條件（如溫度、pH值）變化時斷裂并重新形成，使水凝膠具有自修復(fù)的能力。然而此類非共價鍵相對較弱，水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度和彈性模量較低，在長時間和高強(qiáng)度的使用過程中易變形和破裂。化學(xué)交聯(lián)通過共價鍵將聚合物鏈連接，形成穩(wěn)定的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具備較高的機(jī)械強(qiáng)度和彈性模量。然而化學(xué)交聯(lián)水凝膠由于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的剛性，靈活性較差，脆性較高，不利于柔軟運(yùn)動的口腔黏膜貼附。因此，兩種交聯(lián)策略的整合能夠賦予水凝膠更為優(yōu)異的機(jī)械性能。

基于以上水凝膠機(jī)械性能的增強(qiáng)策略，多種適應(yīng)口腔特殊動態(tài)環(huán)境的堅韌水凝膠貼片被開發(fā)。Zhu等通過向水凝膠中加入納米黏土，提高了水凝膠的拉伸強(qiáng)度和延展性，并進(jìn)一步使用雙交聯(lián)策略生成明膠甲基丙烯酸酯和單寧酸雙交聯(lián)水凝膠，表現(xiàn)出優(yōu)異的低溶脹特性以及拉伸性。Yuan等同樣基于雙交聯(lián)策略構(gòu)建了一種基于席夫堿鍵和兒茶酚-Fe3+整合鍵的雙交聯(lián)水凝膠，在力學(xué)性能及黏附性能方面均有顯著提高。筆者在前期工作中將延性長鏈水凝膠網(wǎng)絡(luò)滲透進(jìn)預(yù)制堅韌大分子網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行原位交聯(lián)。大分子網(wǎng)絡(luò)作為支撐復(fù)合材料的骨架抑制了長鏈水凝膠網(wǎng)絡(luò)的溶脹，控制了水凝膠敷貼的膨脹行為，賦予其強(qiáng)健的力學(xué)性能。該水凝膠敷料可持續(xù)保護(hù)口腔內(nèi)傷口避免被多種復(fù)雜因素刺激。

4口腔水凝膠敷貼的藥物裝載與控釋

口腔內(nèi)復(fù)雜的微生物群落和生理環(huán)境直接影響創(chuàng)口的愈合過程?？谇粌?nèi)有數(shù)百種細(xì)菌，構(gòu)成了口腔微生物群落。大量致病菌導(dǎo)致創(chuàng)口的感染和炎癥，甚至直接影響創(chuàng)口周圍組織的修復(fù)和再生，導(dǎo)致創(chuàng)口愈合困難。創(chuàng)傷部位的持續(xù)炎癥會造成疼痛并影響創(chuàng)面愈合。因此，理想的口腔創(chuàng)面水凝膠敷貼需通過裝載和控釋特定生物活性物質(zhì)或者藥物，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的抗菌抗炎功能。

水凝膠敷貼的載藥是指如何將藥物有效地加載到水凝膠基質(zhì)中，并在使用過程中實(shí)現(xiàn)藥物的釋放。以下是幾種常見的載藥策略。1）物理吸附；藥物分子通過物理吸附的方式附著在水凝膠基質(zhì)的表面或孔隙中。這種方式簡單易行，但藥物釋放速率較快，難以控制。2）化學(xué)結(jié)合：藥物分子與水凝膠基質(zhì)之間通過化學(xué)鍵結(jié)合，如離子鍵、共價鍵等。這種方式能夠更牢固地固定藥物，控制釋放速率，但制備過程較為復(fù)雜。3）微膠囊包埋：將藥物包裹于微小的膠囊后分散在水凝膠基質(zhì)中?？蓪?shí)現(xiàn)藥物的均勻分散，并且通過調(diào)整微膠囊的性質(zhì)來控制藥物釋放速率。4）納米載體：將藥物分子載人納米級載體中后分散在水凝膠基質(zhì)中。納米載體具有較大的比表面積和更高的載藥效率，能夠?qū)崿F(xiàn)更精確的藥物釋放。

水凝膠敷貼的藥物控釋關(guān)系到創(chuàng)傷愈合期間藥物作用的持久性以及有效性。水凝膠控釋體系通過調(diào)控水凝膠的物理和化學(xué)性質(zhì)來實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，主要通過以下兩種策略。1）溶脹控釋：水凝膠受到外界刺激（如水、溫度、pH等的變化）時發(fā)生體積的膨脹，從而導(dǎo)致藥物的釋放。2）收縮控釋：水凝膠在受到刺激后發(fā)生收縮，從而釋放藥物。該釋放機(jī)制通常與水凝膠內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，如某些刺激會導(dǎo)致水凝膠內(nèi)部的交聯(lián)斷裂，進(jìn)而釋放藥物?；谝陨蠙C(jī)理，口腔水凝膠敷貼的藥物控釋可根據(jù)不同刺激因素分為以下幾種體系。

1）pH控釋：pH響應(yīng)型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對環(huán)境pH值的敏感性。帶有羧基、胺基等功能基團(tuán)的水凝膠在不同的pH條件下會發(fā)生質(zhì)子化或去質(zhì)子化反應(yīng)，從而改變水凝膠的溶解度及體積，進(jìn)而影響藥物的釋放速率。在低pH條件下，這些功能基團(tuán)發(fā)生質(zhì)子化，使水凝膠帶正電荷，導(dǎo)致水凝膠結(jié)構(gòu)的緊密交聯(lián)，藥物釋放受到阻礙。而在高pH條件下，這些功能基團(tuán)發(fā)生去質(zhì)子化，使水凝膠帶負(fù)電荷，導(dǎo)致水凝膠結(jié)構(gòu)松弛，藥物釋放加速。

2）溫度控釋：溫度響應(yīng)型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對溫度的敏感性。帶有諸如N-異丙基丙烯酰胺等溫度敏感性功能基團(tuán)的水凝膠在不同溫度下會發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致水凝膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生改變，從而影響藥物的釋放速率。在低溫下，這些溫度敏感性功能基團(tuán)會發(fā)生水合作用，使水凝膠分子鏈呈現(xiàn)延展和伸展的狀態(tài)，從而增大了水凝膠的孔隙結(jié)構(gòu)和滲透性，藥物可以較容易地從水凝膠中釋放。而在高溫下，這些功能基團(tuán)則會脫水，導(dǎo)致水凝膠分子鏈的縮合和聚集，使得水凝膠結(jié)構(gòu)更加緊密，藥物釋放緩慢。

3）光控釋：光響應(yīng)型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對光的敏感性。載有諸如光敏染料、光敏聚合物等能夠響應(yīng)特定波長光照的光敏性功能基團(tuán)的水凝膠受到特定波長的光照后發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變、電荷轉(zhuǎn)移或者交聯(lián)程度的改變，從而導(dǎo)致水凝膠的物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如孔隙度、溶解度、交聯(lián)密度等，從而影響藥物在水凝膠內(nèi)的擴(kuò)散和釋放。

4）酶控釋：酶響應(yīng)型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對特定酶的敏感性。利用能夠與目標(biāo)酶發(fā)生特定反應(yīng)的功能基團(tuán)（肽及其衍生物等）修飾水凝膠，在受到目標(biāo)酶的作用時，水凝膠的功能基團(tuán)會發(fā)生斷裂、降解、交聯(lián)或解交聯(lián)等反應(yīng)，從而改變水凝膠的物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)。這些變化會影響水凝膠的孔隙結(jié)構(gòu)、溶解度、藥物的擴(kuò)散和釋放速率。目前主要用于制備酶響應(yīng)緩釋水凝膠的酶有谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶、磷酸酶、賴氨酸氧化酶、蛋白酶、酯酶、B內(nèi)酰胺酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等。

5）氧化還原控釋：氧化還原響應(yīng)型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對氧化還原環(huán)境的敏感性。帶有諸如硫醚鍵、二硫鍵等氧化還原敏感性功能基團(tuán)的水凝膠在還原環(huán)境中，功能基團(tuán)會被還原成相應(yīng)的硫醚鍵或二硫鍵，從而導(dǎo)致水凝膠的斷裂或解交聯(lián)。斷裂或解交聯(lián)的水凝膠孔隙結(jié)構(gòu)擴(kuò)大，溶解度增加，藥物可以更容易地從水凝膠中釋放出來。相反，在氧化環(huán)境中，這些功能基團(tuán)可能會被氧化成相應(yīng)的硫醇或二硫酸，導(dǎo)致水凝膠的交聯(lián)程度增加，結(jié)構(gòu)緊密，從而限制藥物的釋放。

口腔敷貼通過負(fù)載多種活性物質(zhì)（藥物分子、酶、納米顆粒、囊泡和細(xì)胞等）實(shí)現(xiàn)對創(chuàng)口部位的抗菌抗炎及組織修復(fù)，最終促進(jìn)創(chuàng)面的快速愈合。目前水凝膠貼片主要通過負(fù)載藥物及納米顆粒實(shí)現(xiàn)抗菌效果。Qi等利用交聯(lián)方式引入光敏抗菌劑賦予水凝膠抗菌能力，該水凝膠還可實(shí)現(xiàn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的遞送從而促進(jìn)口腔黏膜傷口愈合。Tan等開發(fā)出裝載銀-TiO2納米顆粒的可注射藻酸鹽微球，通過銀的緩釋和TiO2的光熱效應(yīng)實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗微生物活性，對牙齦卟啉單胞菌的抑制率高達(dá)88％。

創(chuàng)傷炎癥環(huán)境的調(diào)控涉及對炎癥因子水平、巨噬細(xì)胞極化和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平等的調(diào)控。Qu等開發(fā)了負(fù)載曲安奈德和白芨多糖的透明質(zhì)酸微針貼片，可顯著降低口腔潰瘍炎癥因子如腫瘤壞死因子a的水平，加速潰瘍愈合。Zhang等研究開發(fā)了一種基于聚離子液體并負(fù)載雙氯芬酸鈉的口腔貼片，具有抗菌、抗炎活性及高濕環(huán)境黏附性能，用于口腔潰瘍的治療。Wen等采用物理共混法制備大豆卵磷脂與白細(xì)胞介素-4混合物，并利用微流控技術(shù)將其包封成疏水聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]微球。最后，將微球與GelMA溶液混合制備出具有黏附性能的免疫微球工程水凝膠膜。該膜促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化并有效抑制傷口炎癥、促進(jìn)血管生成和促進(jìn)組織修復(fù)的能力。在實(shí)際應(yīng)用中，酚類衍生物、聚多巴胺和a-硫辛酸等被引入水凝膠敷貼并表現(xiàn)出較好的抗氧化及ROS清除效果，在牙周炎的治療中發(fā)揮重要作用。

5總結(jié)與展望

水凝膠敷貼作為創(chuàng)面的重要防護(hù)及治療手段，已在口腔創(chuàng)面保護(hù)、疼痛緩解、愈合促進(jìn)等方面取得了顯著成果。然而，目前口腔敷貼的綜合性能仍然存在諸多不足之處，轉(zhuǎn)化應(yīng)用面臨顯著挑戰(zhàn)，亟待進(jìn)一步的設(shè)計改良和技術(shù)創(chuàng)新。

首先，口腔水凝膠敷貼在藥物釋放方面的研究還比較有限。目前大部分口腔水凝膠敷貼產(chǎn)品的藥物釋放方式較為單一，無法實(shí)現(xiàn)針對性的藥物釋放和控制。需要探索更為智能化的口腔水凝膠敷貼設(shè)計策略，實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放、定向釋放和個性化釋放，以提高口腔水凝膠敷貼藥物治療的可控性和效果。

其次，口腔水凝膠敷貼在生物相容性和安全性方面還需要更深入地研究。雖然口腔水凝膠敷貼通常采用生物相容性較好的材料，但是一些材料可能會引起口腔黏膜的刺激或過敏反應(yīng)，限制了口腔敷貼的廣泛應(yīng)用。需進(jìn)一步通過優(yōu)化材料組成、改進(jìn)制備工藝等手段，提高口腔敷貼的生物相容性和安全性。

另外，口腔水凝膠敷貼在適用范圍上還有待進(jìn)一步擴(kuò)展。目前口腔水凝膠敷貼主要應(yīng)用于口腔創(chuàng)面保護(hù)和治療，如口腔潰瘍、口腔手術(shù)后等，但是在口腔疾病的預(yù)防、口腔美容等方面的應(yīng)用還比較有限。未來可拓展口腔水凝膠敷貼的適用范圍，開發(fā)更多具有不同功能的產(chǎn)品，以滿足不同患者的需求。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。