不明原因根尖周炎為首診癥狀的低血磷性佝僂病1例

[摘要]低血磷性佝僂病是一種罕見病，分為遺傳性與獲得性兩類。主要臨床表現(xiàn)有生長(zhǎng)障礙、四肢彎曲畸形及功能障礙，以及成人甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨關(guān)節(jié)炎、骨軟化癥、多發(fā)性骨折等，口腔表現(xiàn)為非齲壞、非外傷牙齒出現(xiàn)反復(fù)根尖周炎、根尖周膿腫甚至蜂窩織炎、牙周炎、牙齒早失等。X連鎖性低血磷性佝僂病（XLHR）占所有低血磷性佝僂病的80％。本文報(bào)告1例以多個(gè)非齲壞、非外傷牙根尖周炎為首診癥狀的3歲XLHR患兒，通過(guò)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、基因型檢測(cè)，結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、診斷、鑒別診斷、治療以及隨訪，為臨床診治提供參考，減少口腔科醫(yī)生漏診和誤診。

[關(guān)鍵詞]X連鎖性低血磷性佝僂病；非齲壞牙；根尖周炎

[中圖分類號(hào)]R788[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B[doi]10.7518/hxkq.2024.2024175

遺傳性低血磷性佝僂病是一組由x-連鎖調(diào)節(jié)磷酸鹽的內(nèi)肽酶同源物（phosphate-regulating neu-tral endopeptidase X-linked，PHEX）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白1（dentin matrix protein l，DMP-1）等基因突變引起的疾病，分為X連鎖性低血磷性佝僂?。╔-Iinked hypophosphatemia rickets，XLHR）、常染色體顯性低血磷性軟骨病、常染色體隱性低血磷性軟骨病、伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的低磷血癥軟骨病、顱面骨發(fā)育不良和McCuneAlbright綜合征，其中XLHR最為常見。低血磷性佝僂病的發(fā)病率約為3.9/100 000，患病率約為1/21 000，被納入我國(guó)《第一批罕見病目錄》。根據(jù)《中國(guó)低血磷性佝僂病患者生存報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，患者容易面臨誤診、漏診問(wèn)題，誤診率達(dá)63.8％。非齲壞、非外傷牙無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)根尖周炎、根尖周膿腫甚至蜂窩織炎，是多數(shù)XL-HR口腔臨床特點(diǎn)，但是口腔科醫(yī)生對(duì)這一特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不足，在臨床上容易造成漏診、誤診。本文報(bào)道1例首診于兒童口腔科，多個(gè)非齲壞、非外傷牙反復(fù)根尖周炎，由兒童口腔科聯(lián)合內(nèi)分泌科診斷并隨訪3年的XLHR患兒，并進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，分析總結(jié)XLHR的疾病特點(diǎn)、臨床診治過(guò)程等。

1病例報(bào)告

1.1一般資料

患兒，女，3歲，2020年9月1日因“左下后牙不適伴牙齦鼓包2月余”于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院口腔科就診?，F(xiàn)病史：患兒2個(gè)月前左下后牙不適，牙齦出現(xiàn)鼓包，近幾日左下后牙疼痛加劇，腫脹明顯，上下前牙否認(rèn)外傷史。既往史：患兒足月剖腹產(chǎn)，有佝僂病史，否認(rèn)過(guò)敏史?；純焊赣H多顆牙已拔除，身高145 cm，關(guān)節(jié)畸形；患兒奶奶19歲時(shí)牙齒已全部脫落，現(xiàn)全口義齒修復(fù)。

1.2體格檢查

壘身檢查（圖1A-C）：患兒雙乳B1期，雞胸，手鐲征，腳鐲征，輕微O型腿，身高89.2 cm，體重15.2 kg。

口腔專科檢查：面部對(duì)稱，未見明顯異常。開口度、開口型未見明顯異常?？趦?nèi)檢查（圖1D、E）：乳牙列，51、61、81牙冠完整，未見齲壞，唇側(cè)牙齦瘺管，無(wú)松動(dòng)，叩痛（-）。74牙冠完整，來(lái)見齲壞，牙冠舌向傾斜，無(wú)松動(dòng)，叩痛（+），頰側(cè)牙齦紅腫膨隆。余牙未見明顯異常。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查

鈣磷代謝指標(biāo)：堿性磷酸酶（alkaline phos曲atase，AKP）I 083 U/L（正常值42～362 U/L），磷0.84 mmol/L（正常值1.29～2.26 mmol/L），鈣2.35 mmol/L（正常值2.2-2.65 mmol/L），維生索D 35.7 nmol/L（正常值35-150 nmol/L），骨源性堿性磷酸酶活性≤200 U/L（正常信lt;200 U/L）；甲狀腺功能未見異常，甲狀旁腺激素47.80 pg/mL（正常值12.0-65.0 pg/mL）。

1.4影像學(xué)檢查

全身骨密度Z評(píng)分-1.4，AM（年齡匹配）91（同年齡段Z值正常范圍在-1-1）。Z值=（受檢者骨密度-同齡人骨密度平均值）／同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。

雙下肢正位X線片（圖2左）：雙側(cè)股骨遠(yuǎn)端及脛骨兩端干骺端毛糙，欠光整，里杯口狀、毛刷狀改變，骨小梁稀疏，骨質(zhì)密度偏低，雙膝關(guān)節(jié)在位，軟組織改變不明顯。左手腕骨片（圖2右）：左手腕骨化中心出現(xiàn)5/10顆。各掌指骨骨骺骨化，骺板未閉。左側(cè)尺橈骨遠(yuǎn)端干骺端骨皮質(zhì)毛糙，呈毛刷樣改變，橈骨遠(yuǎn)端少許骨膜反應(yīng)。

全口曲面體層片（3歲）可見，全口乳牙牙體硬組織薄、髓腔大、髓角高、牙根較細(xì)、乳磨牙根尖孔未閉合，51、61牙根尖區(qū)以及74牙根分叉區(qū)和遠(yuǎn)中根尖見低密度影，未見14、15、24、25、34、35、44、45恒牙胚（圖3A）。全口曲面體層片（6歲5月）可見，11、21牙胚發(fā)育Nolla6期；62牙無(wú)齲壞，根尖低密度影；22牙胚發(fā)育Nolla5期，牙囊白線完整；31、41牙胚發(fā)育Nolla7期，31牙胚近中扭轉(zhuǎn)；74牙近中根充吸收，根尖未見明顯低密度影；34牙胚發(fā)育Nolla4期，牙囊白線完整，與44牙發(fā)育基本同步；14、24牙胚發(fā)育Nolla4期，15、25、35、45牙胚發(fā)育Nolla2～3期（圖3B）。

3歲時(shí)，下前牙根尖片示：71、81牙根尖低密度影（圖3C）。3歲9月時(shí)，上前牙根管治療9個(gè)月復(fù)查再次出現(xiàn)根尖瘺管，上前牙根尖片示：51牙根充可，根尖低密度影（圖3D）。4歲時(shí)，51牙根管再治療3個(gè)月復(fù)查，上前牙根尖片示：51牙根充可，根尖低密度影減小，61牙根充遠(yuǎn)中吸收，根尖未見低密度影（圖3E）；74牙根管治療1年復(fù)查，左下后牙根尖片示：74牙近中根吸收，根尖低密度影減小，34牙開始發(fā)育（圖3F）。5歲6月時(shí)，51牙瘺管，上前牙根尖片示：51牙根尖低密度影，11牙囊白線不完整（圖3G）。5歲9月時(shí)，下前牙根尖片示：71、81牙根尖低密度影，31、41牙囊白線不完整，牙胚近中扭轉(zhuǎn)（圖3H）。

1.5遺傳學(xué)檢測(cè)

采集患兒及其父親和母親外周血2 mL，采用液相捕獲技術(shù)靶向捕獲2 742個(gè)遺傳性疾病相關(guān)基因，進(jìn)一步行二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）、生物信息學(xué)分析和家系遺傳學(xué)解讀?；純篜HEX基因13-22號(hào)外顯子雜合缺失，其父親PHEX基因13～22號(hào)外顯子半合子缺失變異，母親未檢出，該P(yáng)HEX基因變異遺傳自其父親（圖4）。

1.6初步診斷

根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和基因檢查結(jié)果，內(nèi)分泌科專家會(huì)診初步診斷為：1） XLHR；2）51、61、74、71、81牙慢性根尖周炎。

1.7治療經(jīng)過(guò)及隨訪

本例患者經(jīng)口腔科、內(nèi)分泌科、骨科等多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診明確診斷。內(nèi)分泌科給予磷酸二氫鈉、無(wú)水磷酸氫二鈉合劑、骨化三醇口服治療，定期復(fù)查測(cè)定血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素等，拍攝骨骼X線片及腎臟超聲，根據(jù)復(fù)查指標(biāo)調(diào)整藥物劑量，觀察身高變化及患者生長(zhǎng)發(fā)育情況。因該患兒骨骼畸形不是很明顯，骨科未給予特殊處理，囑定期復(fù)查?；純河?020年9月-2024年1月期間在口腔科治療及隨訪情況見表1。

本例患者以多發(fā)性非齲壞、非外傷牙根尖周炎為首診癥狀，后續(xù)通過(guò)輔助檢查及遺傳學(xué)檢測(cè)確診為XLHR。通過(guò)多學(xué)科治療，患者目前全身狀況穩(wěn)定。

2討論

XLHR是一種罕見的X連鎖顯性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)具有多樣性，通常表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢，走路后步態(tài)異常，進(jìn)行性加重的下肢畸形（膝內(nèi)翻或膝外翻），身材矮小以及方顱、雞胸、串珠肋、手鐲征、足鐲征、亨利式溝等佝僂病癥狀，成人表現(xiàn)為身材矮小、骨軟化、骨痛、骨關(guān)節(jié)炎、假性骨折等。影像學(xué)表現(xiàn)為長(zhǎng)骨干骺端增寬，呈杯口狀、喇叭形或毛刷樣改變。實(shí)驗(yàn)室檢查：血磷降低，血堿性磷酸酶水平升高，血鈣正?；蚪档?，腎磷閾降低，甲狀旁腺激素正常或輕度升高，維生素D正常或偏低。根據(jù)臨床、影像和生化檢測(cè)指標(biāo)以及是否有家族遺傳史，基本可以明確XLHR診斷，但對(duì)于臨床上無(wú)法明確診斷的患者，需采取基因檢測(cè)。XLHR的致病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為PHEX為XLHR的致病基因，基因突變導(dǎo)致其在成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞和成骨質(zhì)細(xì)胞表面的功能受損，在骨骼、牙齒中均有表達(dá)。PHEX位于Xp22.1，由22個(gè)外顯子組成，點(diǎn)變異占70％以上，包括無(wú)義變異、錯(cuò)義變異、移碼變異和剪切變異，此外還有少部分外顯子水平的缺失或重復(fù)變異，也存在整個(gè)PHEX基因的拷貝數(shù)變異。本例患兒PHEX基因13～22外顯子缺失變異，該變異為多個(gè)外顯子缺失的致病變異，多個(gè)外顯子缺失約占PHEX基因變異類型的10％。查閱ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)未檢索到本次檢出變異型相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道（ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)，http：//www.ncbi.nlmnih.gov/clinvar）。

臨床上XLHR需與維生素D缺乏性佝僂病相鑒別，維生素D缺乏性佝僂病是臨床上最常見的佝僂病，常見于2歲以下嬰幼兒，臨床癥狀與XL-HR相似。維生素D缺乏性佝僂病較XLHR發(fā)病稍晚，有營(yíng)養(yǎng)不良或缺少陽(yáng)光照射史，有消化道疾病引起的吸收障礙史；實(shí)驗(yàn)室檢查血磷正常，血鈣降低，堿性磷酸酶正常，維生素D低于正常。本病例患兒身高較同齡兒童低，生長(zhǎng)緩慢，步態(tài)輕微異常，雙下肢畸形不明顯，有較明顯的手鐲征和腳鐲征，雙下肢及左手腕X線有明顯的佝僂病癥狀，在口腔出現(xiàn)癥狀之前患兒于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院兒科就診，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷為維生素D缺乏性佝僂病，一直補(bǔ)充維生素D、鈣，治療效果不佳。

且前XLHR患者無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法，以多學(xué)科對(duì)癥治療為主，全身給予活性維生素D和磷酸鹽合劑常規(guī)治療，合并嚴(yán)重骨骼畸形患者，可選擇外科手術(shù)治療。本例患兒2020年9月至今持續(xù)給予活性維生素D和磷酸鹽合劑治療，患兒的身高從89.2 cm緩慢增長(zhǎng)至106.4 cm，堿性磷酸酶水平呈下降趨勢(shì)，血磷水平不穩(wěn)定，大部分時(shí)候仍低于正常值。大多數(shù)患者在治療2年后，生長(zhǎng)速度略恢復(fù)，但由于常規(guī)治療沒有降低患者體內(nèi)FGF23的活性，因此血磷無(wú)法完全恢復(fù)到正常水平。2018年一種全人源性FGF23抗體布羅索尤（Burosumab）單抗上市，Burosumab是一種重組的IgGl單克隆抗體，可抑制FGF23活性，用于治療1歲及以上兒童和成人XLHR，接受治療的患者血磷水平上升，骨骼畸形減少，但目前該藥價(jià)格昂貴，還不能普及到大部分患者。全身補(bǔ)充活性維生素D以及磷酸鹽對(duì)牙齒疾病的改善取決于治療的開始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間以及患者的依從性，越早接受治療患兒身高及佝僂病癥狀的改善越明顯。全身治療無(wú)法預(yù)防乳牙結(jié)構(gòu)性牙本質(zhì)缺陷，也不能減少乳牙根尖周炎的發(fā)生，但恒牙的牙本質(zhì)在出生后開始礦化，早期治療有利于恒牙牙本質(zhì)的礦化。Biosse Duplan等發(fā)現(xiàn)早期及持續(xù)接受全身治療的XLHR患者牙骨質(zhì)的形成改善，牙周附著喪失減少，牙周炎發(fā)生率降低。本病例患兒3歲時(shí)開始接受全身治療，全身治療后乳牙仍有多顆非齲壞、非外傷牙根尖周炎，這可能與乳牙在胚胎期鈣化、乳牙發(fā)育異常在出生時(shí)已經(jīng)存在有關(guān)。目前該病例沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的牙周炎和乳牙過(guò)早脫落，后續(xù)將繼續(xù)關(guān)注恒牙情況。

乳牙慢性根尖周炎通常是由于齲病或者牙外傷引起的，但是多發(fā)的沒有齲病、沒有外傷的不明原因乳牙慢性根尖周炎、根尖瘺管是XLHR患兒最常見的口腔表現(xiàn)，此外也有少部分患者表現(xiàn)為乳牙不明原因的過(guò)早脫落，以及乳恒牙嚴(yán)重的牙周炎癥。XLHR患者口腔X線表現(xiàn)為牙體硬組織薄，髓腔大，髓角高延伸至釉質(zhì)牙本質(zhì)交界處，牙根較細(xì)，乳磨牙根尖孔未閉合，牙周硬骨膜喪失，牙槽骨吸收㈣。XLHR患兒牙齒組織病理學(xué)表現(xiàn)為釉質(zhì)出現(xiàn)許多環(huán)形凹陷、微裂，前期牙本質(zhì)層增寬，牙本質(zhì)小管減少，可見大量未礦化的球間牙本質(zhì)，所以認(rèn)為XLHR患者牙齒容易磨耗，細(xì)菌很容易從牙齒表面微隙侵入牙髓，導(dǎo)致無(wú)齲壞、無(wú)外傷的牙齒牙髓壞死。同時(shí)組織病理學(xué)也觀察到牙骨質(zhì)層較薄，呈顆粒狀，小葉間牙骨質(zhì)礦化程度較低，有的牙根表面甚至出現(xiàn)牙骨質(zhì)缺失，所以導(dǎo)致乳牙的過(guò)早脫落或恒牙較嚴(yán)重的牙周炎癥。對(duì)于不明原因的多發(fā)性乳牙慢性根尖周炎，兒童日腔科醫(yī)生應(yīng)該引起足夠的重視，注意檢查患兒的全身情況，關(guān)注是否有步態(tài)異常、身材矮小等佝僂病癥狀，并及時(shí)做骨代謝及放射學(xué)檢查以幫助兒科醫(yī)生早診斷、早治療。本病例通過(guò)口腔的異常表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了患兒的臨床癥狀體征與維生素D缺乏性佝僂病不相符合，及時(shí)兒科醫(yī)生會(huì)診，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、放射學(xué)、遺傳學(xué)檢查，作出了XLHR診斷。

根管治療仍是慢性根尖周炎的首選治療方法，乳牙根管治療后應(yīng)做好嚴(yán)密的冠方封閉如制作金屬預(yù)成冠等，但是對(duì)于髓底遭破壞、牙根吸收超過(guò)根長(zhǎng)1/2、根尖周骨組織破壞嚴(yán)重、繼承恒牙胚牙囊破壞的病變?nèi)檠?，治療則不宜過(guò)度保守，可拔除患牙，觀察間隙變化或制作間隙保持器。由于XLHR患兒牙齒本身發(fā)育特點(diǎn)，無(wú)法徹底地根管預(yù)備、消毒和封閉，可能會(huì)導(dǎo)致根管治療無(wú)法取得良好的效果，但目前尚無(wú)證據(jù)表明XLHR患兒根管治療成功率低于正常兒童。本病例患兒3歲時(shí)51、61、71、74、81牙因根尖周炎陸續(xù)行根管治療，74牙根管治療后建議預(yù)成冠修復(fù)，因牙冠美觀問(wèn)題家長(zhǎng)拒絕，結(jié)合家長(zhǎng)意愿先行充填治療，定期復(fù)查；復(fù)查過(guò)程中51牙在3歲8月時(shí)再次出現(xiàn)瘺管，給予根管再治療，其余牙齒未出現(xiàn)新瘺管，但是上下恒中切牙牙胚分別在5歲6月和5歲9月拍片復(fù)查時(shí)出現(xiàn)了一定程度的扭轉(zhuǎn)，故及時(shí)拔除51、71、81牙；74牙多次復(fù)查充填物完好，根尖炎癥減小，無(wú)牙齦瘺管，繼承恒牙胚與對(duì)側(cè)同名牙發(fā)育基本同步，故繼續(xù)隨訪復(fù)查。乳牙根管治療后需定期復(fù)查，一般3～6月復(fù)查為宜，本病例患兒上下前牙4歲復(fù)查時(shí)根尖炎癥控制良好，繼承恒牙胚未見異常，4歲6月至5歲6月期間因患兒在外地，無(wú)法及時(shí)復(fù)查，1年后復(fù)查對(duì)出現(xiàn)了恒牙胚的扭轉(zhuǎn)，及時(shí)拔除后恒牙胚有一定的回正，31牙仍有一定的扭轉(zhuǎn)，故復(fù)查時(shí)及時(shí)拍片很重要，炎癥可能波及恒牙胚時(shí)應(yīng)及早拔除。

對(duì)于XLHR患兒做好口腔預(yù)防也非常重要，包括定期牙科檢查，對(duì)所有牙齒進(jìn)行敏感性檢測(cè)及放射學(xué)檢查，定期涂氟、窩溝封閉等。窩溝封閉可以防止細(xì)菌通過(guò)釉質(zhì)裂紋侵入牙本質(zhì)和牙髓，建議封閉時(shí)使用自酸蝕粘接劑，減少酸性刺激所導(dǎo)致的根尖周炎癥的發(fā)生。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的牙齒，也有學(xué)者認(rèn)為對(duì)乳磨牙進(jìn)行金屬預(yù)成冠修復(fù)，可以預(yù)防慢性根尖周炎的發(fā)生。

綜上所述，XLHR患者通常會(huì)因無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)的慢性根尖周炎，或乳牙的過(guò)早脫落首診于兒童口腔科，通過(guò)本病例及文獻(xiàn)回顧希望能幫助兒童口腔科醫(yī)生更好地了解XLHR患兒口腔表現(xiàn)、全身表現(xiàn)、診斷、治療等，避免這類患者的漏診、誤診。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。