幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹相關性的研究進展

魯禮靜　　廖陽　　岑朝

[摘要] 蕁麻疹（urticaria）是臨床上較為常見的一種皮膚病，是由于皮膚、黏膜小血管擴張和滲透性增加的一種局限的水腫反應，以皮膚瘙癢和風團為主要表現(xiàn)。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是革蘭陰性、螺旋形、微需氧、對生長條件很苛刻的細菌，常見于胃腸道中，長期感染可引起慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍，嚴重者可導致胃癌。臨床上發(fā)現(xiàn)Hp感染與蕁麻疹之間存在某種關聯(lián)，但至今仍未解釋清楚它們之間到底有什么關系，本文的目的是對Hp感染與蕁麻疹之間的聯(lián)系進行綜述，進一步了解它們之間的關系。

[關鍵詞] 幽門螺桿菌;蕁麻疹;相關性;研究進展

[中圖分類號] R758.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）07-0193-04

Research progress on correlation between Helicobacter pylori infection and chronic urticaria

LU Lijing1? LIAO Yang1? CEN Chao1，2

1.Graduate School， Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000，China;2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000，China

[Abstract] Urticaria is a relatively common clinical skin disease， which is a limited edema reaction due to the dilation and increase of permeability of small blood vessels in the skin and mucous membrane.The main manifestations of urticaria are itching and wind mass. Helicobacter pylori （Hp） is gram-negative， spiral-shaped， micro-aerobic， very demanding bacteria for growth conditions，and common in the gastrointestinal tract，whose long-term infection can cause chronic gastritis， chronic atrophic gastritis， and gastric ulcer. Severe infection can lead to stomach cancer. Clinically，Hp infection has been found to be associated with urticaria， but the exact relationship between them has not been explained. The purpose of this article is to review the relationship between Hp infection and urticaria， and further understand their relationship.

[Key words] Helicobacter pylori; Urticaria; Correlation; Research progress

蕁麻疹是生活中常見的一種皮膚病，蕁麻疹的癥狀持續(xù)時間超過6周即可認為是慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）。全國約有1/4的人在一生中至少發(fā)作過一次蕁麻疹，蕁麻疹的病因有很多，比如物理因素、遺傳、食物、藥物、昆蟲叮咬、細菌等[1]，Hp是其中比較常見的一種細菌，Hp感染最常見的疾病主要是胃腸道疾病，Hp是慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、黏膜相關組織淋巴瘤、胃癌等疾病的危險致病因素，但是Hp除了與上述胃腸道疾病有關之外，與其他多種胃腸外疾病的發(fā)生、發(fā)展也有很大的關聯(lián)，如自身免疫性疾病、免疫性血小板減少癥、缺鐵性貧血、代謝綜合征、糖尿病、胰腺相關疾病、腦血管意外、動脈粥樣硬化、慢性肝病等多種疾病，發(fā)病機制可能是幽門螺桿菌參與慢性炎癥、氧化應激、內皮功能紊亂、調節(jié)靴子水平、糖耐量一次與胰島素抵抗、血液高凝狀態(tài)、血小板聚集、免疫交叉反應等病理過程[2]。感染Hp的蕁麻疹患者的癥狀較Hp陰性的患者癥狀可能更加嚴重，但幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹之間的聯(lián)系至今尚不明確。

1? 蕁麻疹的病因

蕁麻疹病因及其發(fā)病機制復雜，病程遷延，風團每周發(fā)作2次、病程持續(xù)時間超過6周即可被診斷為慢性蕁麻疹，臨床表現(xiàn)多為全身或局部出現(xiàn)大小不等的風團并伴有瘙癢，約20%的患者伴有血管性水腫。蕁麻疹的病因可分為外源性和內源性。外源性多為一過性因素，包括物理刺激（壓力、冷、熱、日光照射等）、食物（動物蛋白如蝦、蟹、魚類、貝殼類、蛋類等，水果類如草莓、芒果、檸檬、芒果、李子、西紅柿等，腐敗食物和食品添加劑）、藥物（如青霉素類、各類疫苗、磺胺類藥物、血清制劑、嗎啡、可待因、阿司匹林等）、人體植入物（人工關節(jié)、心臟機械或生物瓣膜、骨折固定的鋼板、鋼釘?shù)龋┮约斑\動等。內源性多為持續(xù)性因素，包括肥大細胞對IgE的高度敏感度、感染（細菌、真菌、病毒和寄生蟲等，幽門螺桿菌感染在少數(shù)蕁麻疹患者中可能是重要的因素）、勞累或精神緊張、針對IgE或高親和力IgE受體的自身免疫以及慢性疾病如風濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、淋巴瘤、白血病、炎癥性腸病等[3-4]。蕁麻疹的發(fā)病與多種因素有關，幽門螺桿菌感染可能促進疾病的發(fā)生、加重蕁麻疹患者的風團、瘙癢及胃腸道反應。

2? Hp與慢性蕁麻疹的病理聯(lián)系

2.1? 肥大細胞在Hp感染和慢性蕁麻疹之間的病理聯(lián)系

2.1.1 肥大細胞與慢性蕁麻疹? Hp感染與慢性蕁麻疹之間確切的病理關系尚未闡明，慢性蕁麻疹發(fā)病過程中的關鍵效應細胞是肥大細胞[5]，肥大細胞位于真皮層，是風團形成和感覺神經(jīng)刺激的理想位置，相關研究表明肥大細胞很可能是風團形成的軸向細胞[6]。肥大細胞表達的多種受體：IgG受體、高親和力IgE受體、Toll樣受體以及補體受體等，在受到感染、刺激以及自身免疫時，可以刺激肥大細胞脫顆粒，導致組胺、白三烯等介質的釋放從而誘發(fā)風團及血管性水腫[7]。肥大細胞通過免疫機制和非免疫機制被誘導活化，免疫機制包括IgE或高親和力IgE受體的自身免疫反應、抗原抗體復合物、IgE依賴的Ⅰ型變態(tài)反應及補體系統(tǒng)活化等途徑[3]。自身免疫性IgE在一部分慢性蕁麻疹患者中可以得到體現(xiàn)，但這種自身免疫性的IgE的性質卻沒有得到良好的解釋。有研究在慢性蕁麻疹患者中發(fā)現(xiàn)了200多種IgE自身抗原，實驗中所有的慢性蕁麻疹患者僅發(fā)現(xiàn)了抗IL-24的IgE自身抗體，體外研究發(fā)現(xiàn)IL-24可以對純化的IgE致敏的慢性蕁麻疹患者肥大細胞中釋放組胺，但對作為健康對照的患者卻不能釋放組胺[8]。抗IgE或者抗高親和力IgE受體Fc-εRI的自身抗體在25%～50%的慢性蕁麻疹患者血清中可見，IgE通過與Fc-εRI的高親和力結合得以誘導激活，導致CU患者的組胺得以釋放[9]。慢性蕁麻疹患者血清中的總IgE水平經(jīng)常升高（高達50%），也有出現(xiàn)正常或極低的總IgE水平，較高的總IgE水平代表CU疾病活躍度高、病程長及對奧馬珠單抗治療的有效率高，因此總IgE可能是慢性蕁麻疹的標志物，建議在慢性蕁麻疹患者的診斷中常規(guī)檢測總IgE[10]。肥大細胞受到刺激后釋放的組胺、白三烯等介質誘發(fā)風團的形成及血管性水腫，其表達的多種受體在蕁麻疹的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用，然而針對其受體的研究較少，這些受體中被研究最多的為IgE，但是IgG受體、Toll樣受體以及補體受體在風團形成及血管性水腫中的作用仍舊不容忽視，有待于進一步的研究。

2.1.2 Hp感染與肥大細胞? 相關研究報道，Hp感染可能與肥大細胞相互作用，啟動炎癥介質釋放，導致皮膚出現(xiàn)水腫[11]。Hp可能通過以下幾個機制在慢性蕁麻疹中發(fā)揮作用：①Hp感染后可增加胃黏膜的通透性，增加胃腸道對變應原的暴露風險;②蕁麻疹對幽門螺桿菌的免疫反應產(chǎn)生抗體，導致皮膚中的組胺得以釋放;③蕁麻疹患者對胃腸道中含IgE的細胞產(chǎn)生特異性的針對幽門螺桿菌的IgE抗體[12]。Tan等[13]研究表明慢性蕁麻疹患者的抗Hp IgG陽性率顯著高于非慢性蕁麻疹患者，幽門螺桿菌制劑能夠以劑量依賴方式直接激活LAD2肥大細胞系，其中最強的蛋白質組分是21～35 kDa的混合蛋白，它們能夠以劑量/時間依賴的方式刺激肥大細胞釋放組胺，21～35 kDa混合蛋白可能是Hp感染相關慢性蕁麻疹的病因之一。血清抗幽門螺桿菌IgE參與Hp感染相關疾病的致病過程，可能是刺激肥大細胞脫顆粒導致胃黏膜損上，Hp陽性患者的血清抗Hp IgE含量、陽性率及胃黏膜中的肥大細胞總數(shù)及脫顆粒比較Hp陰性患者高，且Hp IgE含量與胃黏膜內肥大細胞脫顆粒呈正相關[14]。慢性蕁麻疹患者合并Hp感染患者能促進血清總IgE、組胺釋放因子及嗜酸性粒細胞陽離子蛋白的表達，從而加重慢性蕁麻疹的病情[15]。此外，劉洋等[16]的研究也表明，Hp陽性慢性蕁麻疹患者的IgE水平較Hp陰性患者及健康對照組患者高，異常分泌的IgE可以促進蕁麻疹的發(fā)展，從而加重病情。維生素D能抑制肥大細胞內的PI3K/p38MAPK/Akt/HIF-1α通路活化，降低血管內皮生長因子的表達水平，對CU的發(fā)病起到一定的抑制作用[17]。IgE是CU與Hp感染之間的重要聯(lián)系樞紐，感染Hp后產(chǎn)生的IgE促進了CU的發(fā)展。

3? Hp感染與慢性蕁麻疹的臨床研究

慢性蕁麻疹是影響人們生活質量的常見皮膚病之一，約20%的人群在一生中的某個時間會患上該疾病。慢性蕁麻疹在31～60歲的女性中更為常見[18]。Kohli等[19]的研究證實這個觀點，女性的發(fā)病率幾乎是男性的2.5倍?？赡芘c女性體內脫氫表雄酮（DHEA）-S水平較低有關，這說明了慢性蕁麻疹的發(fā)生可能與激素失衡有關系[20-21]。Hp的根除對慢性蕁麻疹的治療是否有幫助褒貶不一。在美國、巴基斯坦、埃及和坦桑尼亞的相關研究表明，患有慢性蕁麻疹并Hp感染的患者中，根除Hp能夠緩解蕁麻疹的癥狀[22]。Yan等[23]對522例慢性蕁麻疹患者Hp感染根除后的療效分析發(fā)現(xiàn)，根除Hp不僅能緩解慢性蕁麻疹患者的胃腸道癥狀，還能提高療效及減少復發(fā)率。Elhendawy等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染的慢性蕁麻疹患者在根除2周后，所有患者的蕁麻疹、瘙癢和紅疹等癥狀均有改善（P<0.01）。改善最明顯的時間是在抗菌治療6周以后。與上述不同的是，一項系統(tǒng)薈萃分析[24]表示，在1385例慢性蕁麻疹患者中，未經(jīng)抗菌治療時，Hp陰性組的患者蕁麻疹相關癥狀自發(fā)緩解率明顯高于陽性組（OR=0.39;95%CI：0.19～0.81）;在Hp陽性組中，Hp根除組慢性蕁麻疹癥狀較未治療組更有可能緩解（OR=2.10;95%CI：1.20～3.68）;但是Hp抗菌治療是否成功，蕁麻疹的緩解率沒有顯著的差異（OR=1.00;95%CI：0.65～1.54）。有研究表明Hp可以與胃內壁細胞產(chǎn)生交叉反應或者引起胃腸道炎癥從而產(chǎn)生IgE抗體，促進抗原的吸收，那么即使根除了幽門螺桿菌，導致慢性蕁麻疹癥狀的IgE抗體的產(chǎn)生也會持續(xù)下去[25]。Hp感染可以誘導內皮細胞黏附分子上某些表位的表達，Hp根除并不能立即逆轉這些變化[26]。Hp感染后產(chǎn)生的IgE抗體可能促進慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展，根除Hp后可以緩解蕁麻疹患者的癥狀但并不能將其治愈。在筆者看來，對于蕁麻疹并Hp感染的患者而言，強烈建議治療蕁麻疹的同時根除Hp，首先根除Hp不僅能減少發(fā)生胃腸道腫瘤的幾率，還能減少患者出現(xiàn)腹痛、呃逆、惡心、嘔吐等一系列胃腸道癥狀，并且幽門螺桿菌感染確實與蕁麻疹之間存在聯(lián)系，根除幽門螺桿菌后對于蕁麻疹的治療也有幫助。

4? 結語與展望

幽門螺桿菌在1982年被澳大利亞學者Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)以來，至今已有約40年歷史。Hp的感染率近幾十年不斷增加，全世界大概50%以上的一般人群均可能合并幽門螺桿菌感染，隨著社會的發(fā)展，人們對于自身的健康也越來越重視，對于幽門螺桿菌的認識也就越來與深刻，1994年世界衛(wèi)生組織正式將幽門螺桿菌列為Ⅰ類致癌因子[27]。幽門螺桿菌感染不僅與慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關組織淋巴瘤、胃癌等胃腸道疾病有關，還與非胃腸道疾病如：心血管、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、血液、免疫、呼吸、肝膽及代謝等胃腸道表現(xiàn)有關[28]。幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹之間存在聯(lián)系，其中具體的機制尚未完全闡明，可以肯定的是幽門螺桿菌促進了蕁麻疹的發(fā)病甚至加重蕁麻疹的風團、瘙癢以及胃腸道不適等癥狀，根除幽門螺桿菌能夠緩解患者的上述臨床癥狀，但并不能達到治愈的程度。目前臨床上對于幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹的關系更是欠缺深入的研究，免疫系統(tǒng)在其中發(fā)揮著重要的作用，應該更深入的探討它們之間免疫系統(tǒng)的變化。

綜上所述，筆者有幾點建議：①IgE在幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹之間確實產(chǎn)生重要的作用，但肥大細胞受到刺激表達的IgG受體、Toll樣受體及補體受體也參與了蕁麻疹的發(fā)生，這方面的研究較為缺少，不容忽視，需要大量的實驗研究證實它們之間的關系;②對于慢性蕁麻疹的患者建議常規(guī)進行幽門螺桿菌檢測，如：13C/14C呼氣試驗、快速尿素酶試驗、幽門螺桿菌血清抗體檢測、糞便幽門螺桿菌抗體檢測，若患者有胃腸道癥狀建議患者完善胃鏡檢查;③針對幽門螺桿菌陽性的慢性蕁麻疹患者應進行長期隨訪。

[參考文獻]

[1]? ?Guo Canting，Saltoun Carol.Urticaria and angioedema[J].Allergy and Asthma Proceedings，2019，40（6）：437-440.

[2]? ?李偉鵬，周鴻科，柏小芬，等.幽門螺桿菌感染與胃腸外疾病關系的研究進展[J].廣東醫(yī)學，2016，37（11）：1731-1733.

[3]? ?徐金華.中國蕁麻疹診療指南解讀（2018版）[A].中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會.2019首屆全國濕疹皮炎皮膚過敏學術會議論文匯編[C].中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會：中國中西醫(yī)結合學會，2019：1.

[4]? ?中華醫(yī)學會皮膚性病學分會免疫學組.中國蕁麻疹診療指南（2014 版）[J].中華皮膚科雜志，2014，47（7）：514-516.

[5]? Krzysztof P，Zbigniew B.Platelet activating factor in aller gies[J].International Journal of Immunopathology and Phar-macology，2015，28（4）：584-589.

[6]? ?Church MK，Kolkhir P，Metz M，et al.The role and rele vance of mast cells in urticaria[J].Immunological Reviews，2018，282（1）：232-247.

[7]? ?宋艷麗.TPOAb、TGAb與慢性蕁麻疹發(fā)病相關性的meta分析[D].遵義：遵義醫(yī)科大學，2020.

[8]? ?Schmetzer O，Lakin ET，F(xiàn)atih A，et al.IL-24 is a common and specific autoantigen of IgE in patients with chronic spontaneous urticaria[J].The Journal of Allergy and Clin-ical Immunology，2018，142（3）：876-882.

[9]? ?Wang DQ，Tang H，Shen YY，et al. Activation of the blood coagulation system in patients with chronic spontaneous urticaria[J].Clinical Laboratory，2015，61（9）：1283-8.

[10]? Altrichter S，F(xiàn)ok JS，Jiao QQ，et al.Total IgE as a marker for chronic spontaneous urticaria[J].Allergy Asthma & Immu-nology Research，2021，13（2）：206.

[11]? Abdou AG，Elshayeb EI，F(xiàn)arag AGA，et al.Helicobacter pylori infection in patients with chronic urticaria：Correlation with pathologic findings in gastric biopsies[J].Internation-al Journal of Dermatology，2009，48（5）：464-469.

[12]? Elhendawy M，Hagras MM，Soliman SS，et al.Positive effect of helicobacter pylori treatment on outcome of patients with chronic spontaneous urticaria[J].American Journal of Clinical Pathology，2021，155（3）：405-411.

[13]? Tan RJ，Sun HQ，Zhang W，et al.A 21-35 kDa mixed protein component from helicobacter pylori activates mast cells effectively in chronic spontaneous urticaria[J].Heli-cobacter，2016，21（6）：565-574.

[14]? 謝勇，陳江，呂農(nóng)華，等.抗幽門螺桿菌血清IgE和胃粘膜肥大細胞在Hp致病中的作用[J].中華微生物學和免疫學雜志，1999，19（4）：342.

[15]? 孔德華，黃瑋，趙桂蘋，等.慢性蕁麻疹合并Hp感染患者血清總IgE ECP和HRF濃度的相關性分析[J].河北醫(yī)學，2020，26（10）：1652-1655.

[16]? 劉洋，姫雪冰，蘇桂珍.血清IL-17、IL-23、IgE與慢性蕁麻疹患者幽門螺桿菌感染的相關性分析[J].皮膚性病診療學雜志，2018，25（4）：200-203.

[17]? 平杰丹.蕁麻疹血清蛋白分析及維生素D在其發(fā)病過程中的作用[D].鄭州：鄭州大學，2019.

[18]? Santiesteban SX，Romero OG， Téllez CN，et al. Urticaria crónica asociada a Helicobacter pylori[J].Medisan（Int-ernet），2010，14（1）：37.

[19]? Kohli S，Mahajan VK，Rana BS，et al.Clinicoepidemiolo gic features of chronic urticaria in patients with versus without subclinical helicobacter pylori infection：A cross-sectional study of 150 patients[J].International Archives of Allergy and Immunology，2018，175（1-2）：114-120.

[20]? Muhemmed F，Khalis MA.Association of chronic urticaria with helicobacter Pylori infection in Erbil：A case-control study[J].Zanco Journal of Medical Sciences，2016，20（2）： 1376-1384.

[21] Alfahaad HA.Chronic urticaria and dyspepsia：Associa tion and treatment，an experimental study[J].Pakistan Assoc Dermatologists，2018，28（4）：443-448.

[22]? Dennis MF，Mavura DR，Kini L，et al.Association between chronic urticaria and helicobacter pylori infection among patients attending a tertiary hospital in tanzania[J].Derm-atology Research and Practice，2020，2020：1-6.

[23]? Yan G，Li HM，Zhu WQ，et al.Role of helicobacter pylori eradication in chronic spontaneous urticaria：A propensity score matching analysis[J].Clinical，Cosmetic and Investig-ational Dermatology，2021，14：129-136.

[24]? Hyun Jung Kim，Yeon-Ji Kim，Ho Jung Lee，et al.Syste matic review and meta-analysis：Effect of helicobacter pylori eradication on chronic spontaneous urticaria[J].Helicobacter，2019，24（6）：e12 661.

[25]? Hizal MB，Tüzün R，Wolf，et al.The relationship between Helicobacter pyloriI gantibody and utoloous serum test in chronic urticaria[J].International Journal of Dermatology，2000，39（6）：443-445.

[26]? Sadighha A，Shirali R，Zahed G Mohaghegh. Relationship between Helicobacter pylori and chronic urticaria[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，2009，23（2）：198-199.

[27]? 王佳靜，邵洲杰，葉鴻雁.幽門螺桿菌傳播和定植機制研究進展[J].檢驗醫(yī)學，2020，35（3）：282-286.

[28]? Antonietta GG，Rocco MZ，Cristiana DM，et al. Helicoba cter pylori and extragastric diseases：A review [J].World Journal of Gastroenterology，2018， 24（29）：3204-3221.

（收稿日期：2021-08-11）