利拉魯肽輔助二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病患者的效果及對(duì)脂肪因子的影響

蘇斌 林瑞典

在糖尿病患病人群中，2型糖尿病（T2DM）占患病人群90%以上，與1型糖尿病不同，患有T2DM的人，身體仍然會(huì)產(chǎn)生胰島素，但不能有效利用胰島素，在醫(yī)學(xué)上被稱為“胰島素抵抗”[1]。T2DM常見(jiàn)癥狀為多尿、多飲、多食和體重減輕，俗稱“三多一少”，胰島素β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗，是T2DM發(fā)病的主要原因[2]。有研究表明，肥胖患者存在胰島素抵抗，容易進(jìn)一步發(fā)展，從而引起糖耐量異常及T2DM，而糖尿病患者又存在糖脂代謝異常，會(huì)導(dǎo)致患者體重增加，所以肥胖和T2DM存在互相促進(jìn)的關(guān)系[3]。

二甲雙胍是治療T2DM的基礎(chǔ)降糖藥物，尤其對(duì)于肥胖型T2DM療效更佳，其降血糖機(jī)制是促進(jìn)組織無(wú)氧糖酵解，使肌肉等組織利用葡萄糖作用加強(qiáng)，同時(shí)抑制肝糖原的異生，減少肝糖產(chǎn)生，使血糖降低[4]。而利拉魯肽是近年來(lái)治療T2DM的一種新型藥物，臨床治療的有效性和安全性已經(jīng)得到一致認(rèn)可，利拉魯肽是一種酰化人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)藥，可以活化GLP-1受體，具有葡萄糖依賴性的降血糖作用，即在血糖水平正常或低血糖時(shí)，持續(xù)注射利拉魯肽不會(huì)刺激胰島素分泌，血糖水平不會(huì)進(jìn)一步下降[5]。本研究選取2019年12月-2020年12月86例患者作為研究對(duì)象，探討利拉魯肽輔助二甲雙胍治療肥胖型T2DM患者的效果及其對(duì)脂肪因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年12月-2020年12月收治的86例肥胖型T2DM患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為T(mén)2DM，且體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2；（2）具有正常溝通能力及認(rèn)知力；（3）對(duì)研究藥物耐受，心、肝、腎等臟器功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并造血功能異常、惡性腫瘤；（2）入組前1個(gè)月內(nèi)存在急性糖尿病。采用拋硬幣法隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組43例。其中對(duì)照組男27例，女16例；年齡33～76歲，平均（49.65±9.93）歲；T2DM病程2～6年，平均（3.26±1.47）年；體質(zhì)量指數(shù)28～34 kg/m2，平均（30.47±2.12）kg/m2。研究組男21例，女22例；年齡42～79歲，平均（53.01±9.06）歲；T2DM病程1～5年，平均（2.26±1.47）年；體質(zhì)量指數(shù)28～34 kg/m2，平均（29.06±1.47）kg/m2。兩組在性別、平均年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。患者對(duì)本次研究知情同意且愿意配合本次研究，本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)，并接受糖尿病知識(shí)健康教育。對(duì)照組予以二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183289）0.5 g/次，3次/d，口服，服用期間可根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整劑量。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用利拉魯肽（生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037）皮下注射治療，1.15 mg/次，1次/d，利拉魯肽注射劑量可根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整給藥劑量，每天注射劑量不得大于1.8 mg。兩組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

采取兩組治療前后空腹靜脈血6 ml，靜置15 min后離心10 min（1 500 r/min），離心后保留血清標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀分析檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TG）、空腹血糖含量，同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定炎性因子白介素-10（IL-10）、白介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）及脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素）的水平，在bio-rad酶標(biāo)儀上讀取OD值，轉(zhuǎn)化后可得到患者體內(nèi)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖脂代謝水平比較

治療前，兩組LDL-C、TC、HDL-C、TG及血糖含量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LDL-C、TC、TG及空腹血糖含量較治療前均降低，HDL-C較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，研究組LDL-C、TC、TG及空腹血糖含量顯著低于對(duì)照組，HDL-C水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組糖脂代謝水平比較 [mmol/L，（±s）]

表1 兩組糖脂代謝水平比較 [mmol/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P<0.05。

組別 LDL-C TC HDL-C TG 空腹血糖治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=43） 4.32±1.84 3.12±1.45* 4.98±2.35 3.35±0.67* 3.89±1.24 5.02±2.11* 6.87±2.34 4.95±1.54* 7.37±3.54 6.94±3.11*研究組（n=43） 4.12±1.76 2.26±1.26* 4.24±2.02 3.03±0.25* 4.17±1.05 6.71±2.56* 6.23±2.04 4.07±1.04* 7.12±2.14 5.24±2.09*t值 0.515 0.935 1.565 2.934 1.130 3.340 1.351 3.105 0.882 2.975 P值 0.607 0.004 0.121 0.004 0.261 0.001 0.180 0.002 0.380 0.003

2.2 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組 IL-10、IL-4、TNF-α、IL-1β水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-10、IL-4、TNF-α水平均較治療前降低，IL-1β水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，研究組IL-10、IL-4、TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，IL-1β水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組炎性因子水平比較 [ng/L，（±s）]

表2 兩組炎性因子水平比較 [ng/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P<0.05。

組別 IL-10IL-4TNF-αIL-1β治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=43） 8.14±2.57 7.43±1.41* 6.42±1.31 3.46±0.79* 9.94±4.91 5.95±1.53* 7.01±2.12 10.06±3.11*研究組（n=43） 7.32±2.01 6.59±1.26* 6.17±1.14 3.12±0.32* 9.75±4.11 5.07±1.24* 7.24±2.64 12.31±3.64*t值 1.648 2.912 0.944 2.615 0.194 2.930 0.445 2.934 P值 0.103 0.004 0.347 0.010 0.846 0.004 0.657 0.004

2.3 兩組脂肪因子水平比較

治療前，兩組瘦素、脂聯(lián)素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組瘦素水平較治療前降低，脂聯(lián)素水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，研究組患者瘦素水平顯著低于對(duì)照組，脂聯(lián)素水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組脂肪因子水平比較 （±s）

表3 兩組脂肪因子水平比較 （±s）

*與同組治療前比較，P<0.05。

組別 瘦素（μg/L） 脂聯(lián)素（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=43） 14.85±6.34 12.81±4.67* 6.24±1.43 8.14±2.46*研究組（n=43） 14.21±6.12 10.11±4.03* 6.78±1.87 9.96±2.95*t值 0.476 2.870 1.504 3.107 P值 0.635 0.005 0.136 0.002

3 討論

雖然現(xiàn)在的臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)已經(jīng)有了大幅度的提高，但對(duì)于糖尿病仍然沒(méi)有徹底治愈的方法，因此糖尿病患者必須要進(jìn)行早期、合理、長(zhǎng)期的治療[6]。T2DM患者中，肥胖T2DM患者又占了大部分比例，肥胖會(huì)引起胰島素抵抗發(fā)生，降低藥物療效，還會(huì)引起血脂異常，血糖會(huì)更難控制[7]。

二甲雙胍作為治療T2DM的常用藥物，臨床使用廣泛，不僅可以提高患者對(duì)于胰島素的敏感性，還可以抑制肝糖原的異生，從而達(dá)到降低血糖的效果[8]。但是單一使用二甲雙胍時(shí)，部分患者因個(gè)體原因，例如代謝情況、基因等影響，可能不會(huì)達(dá)到最好的治療效果。利拉魯肽是GLP-1長(zhǎng)效類藥物，主要是由末端小腸黏膜開(kāi)放型內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，在進(jìn)食時(shí)刺激其釋放[9]。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，GLP-1受到刺激，利拉魯肽和胰腺內(nèi)的GLP-1受體相結(jié)合，對(duì)其進(jìn)行激活，可有效刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌[10]。利拉魯肽可有效抑制胃動(dòng)力及胃排空，降低餐后高血糖發(fā)生率，增加飽腹感以減少攝入，有效抑制進(jìn)食，減少能量攝入，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)[11]，且可在任意時(shí)間注射，不需要根據(jù)吃飯時(shí)間給藥，使用方便[12]。本研究對(duì)照組采用二甲雙胍治療，研究組采用利拉魯肽輔助二甲雙胍進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后研究組LDL-C、TC、TG、空腹血糖、IL-10、IL-4、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，而HDL-C、IL-1β水平顯著高于對(duì)照組，IL-1β水平升高這可能與本研究試驗(yàn)樣本量較少有關(guān)，抑或是因?yàn)榛颊邔?duì)藥物產(chǎn)生抗體，利拉魯肽未能起到抑制炎癥小體釋放IL-1β作用。說(shuō)明利拉魯肽輔助二甲雙胍可有效控制T2DM患者空腹血糖水平及改善患者免疫反應(yīng)，促使糖脂代謝恢復(fù)正常水平，顯示利拉魯肽對(duì)于肥胖T2DM患者的改善作用可在一定程度上影響機(jī)體炎癥狀態(tài)及免疫信號(hào)傳導(dǎo)功能。研究還發(fā)現(xiàn)研究組治療后相較于對(duì)照組瘦素水平顯著降低，脂聯(lián)素水平顯著升高，說(shuō)明利拉魯肽輔助二甲雙胍可調(diào)節(jié)肥胖T2DM患者脂肪因子水平，對(duì)控制腹部脂肪組織含量有一定助益。

綜上所述，利拉魯肽輔助二甲雙胍治療肥胖T2DM患者可有效降低患者空腹血糖水平，改善患者炎癥狀態(tài)，并減少肥胖T2DM患者腹部脂肪含量，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪因子。