馬潤(rùn)澤：九年攻克百年難題

從2014年正式加入中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)生物物理所）朱冰實(shí)驗(yàn)室，馬潤(rùn)澤便立志解決表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域中關(guān)于異染色質(zhì)從頭建立的問(wèn)題。直到今年論文發(fā)表時(shí)，馬潤(rùn)澤已經(jīng)博士畢業(yè)并做了兩年博士后工作。前后耗時(shí)9年完成一項(xiàng)研究，可謂“從博一干到博后”。

馬潤(rùn)澤告訴筆者，在7年半的碩博連讀時(shí)間里，他沒(méi)有發(fā)過(guò)一篇論文，幸虧他所在的生物物理所對(duì)博士生畢業(yè)沒(méi)有發(fā)表學(xué)術(shù)論文的硬性要求。“對(duì)博士生來(lái)說(shuō)，與其發(fā)表幾篇水平不太高的論文，不如將真正值得做的研究推進(jìn)下去。”馬潤(rùn)澤的導(dǎo)師、生物物理所研究員朱冰說(shuō)。

敲開(kāi)讀博之門(mén)

故事從一場(chǎng)特殊的學(xué)術(shù)報(bào)告開(kāi)始。

2013年暑假，正讀大三的馬潤(rùn)澤聆聽(tīng)了朱冰主講的一場(chǎng)學(xué)術(shù)報(bào)告，報(bào)告的主題是DNA甲基化沉默基因表達(dá)。

對(duì)本科生來(lái)說(shuō)，聽(tīng)前沿講座常常有“聽(tīng)天書(shū)”之感，但朱冰的這場(chǎng)講座卻讓臺(tái)下的本科生異?；钴S。因?yàn)橹毂粌H語(yǔ)言幽默，在遇到復(fù)雜的專(zhuān)業(yè)名詞時(shí)，還能給出令人眼前一亮的比喻，引得聽(tīng)眾捧腹。

回到學(xué)校后，馬潤(rùn)澤當(dāng)即把朱冰近年來(lái)發(fā)表的所有論文打印出來(lái)，邊讀邊做筆記，并記錄下自己的思考。他發(fā)現(xiàn)，盡管朱冰發(fā)表的論文數(shù)量不多，但每篇論文總能引出下一篇論文的研究問(wèn)題。每篇論文都像一塊拼圖，能夠系統(tǒng)性地構(gòu)建起知識(shí)框架。不久后，馬潤(rùn)澤將對(duì)論文的思考寫(xiě)成了一封洋洋灑灑2900字的郵件，發(fā)給了朱冰。

在看到這封自薦信后，朱冰驚喜地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)大三學(xué)生不僅對(duì)課題組近年來(lái)關(guān)于組蛋白修飾繼承性的相關(guān)論文都有了解，而且連在“不起眼的雜志”上發(fā)的論文都沒(méi)漏掉。盡管當(dāng)時(shí)馬潤(rùn)澤提出的科學(xué)問(wèn)題還不夠亮眼，但朱冰知道，“這孩子做研究是認(rèn)真考慮過(guò)的”。

“許多學(xué)生在自薦時(shí)，總說(shuō)對(duì)我的研究方向感興趣，但一問(wèn)具體問(wèn)題，就支支吾吾，我知道他們只是‘客氣一下’?！敝毂Φ馈?/p>

就這樣，一段注定的師生情緣開(kāi)始了。

跟隨國(guó)際同行，不如開(kāi)辟新路

進(jìn)入朱冰實(shí)驗(yàn)室之初，朱冰將一篇關(guān)于早期胚胎中異染色質(zhì)的論文交給馬潤(rùn)澤，讓他準(zhǔn)備接下來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)告。從這次匯報(bào)開(kāi)始，馬潤(rùn)澤把目光瞄準(zhǔn)在旁著絲粒異染色質(zhì)領(lǐng)域的未解之謎上。

異染色質(zhì)這一概念早在1928年由德國(guó)生物學(xué)家Emil Heitz提出。這種染色質(zhì)在整個(gè)細(xì)胞周期中始終被核酸染料所濃密著色，它在功能上與1930年發(fā)現(xiàn)的第一種經(jīng)典的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象——位置效應(yīng)花斑現(xiàn)象密切相關(guān)。

2000年，德國(guó)生物化學(xué)家托馬斯·杰努溫（Thomas Jenuwein）才發(fā)現(xiàn)首個(gè)組蛋白甲基化酶SUV39H，該家族蛋白催化的H3K9甲基化修飾是異染色質(zhì)的分子標(biāo)志。這一發(fā)現(xiàn)是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的里程碑，掀起了對(duì)組蛋白甲基化修飾研究的浪潮。

然而，異染色質(zhì)領(lǐng)域仍然存在兩個(gè)未解之謎：第一，SUV39H家族蛋白是怎樣被招募到旁著絲粒區(qū)域的？第二，不同物種的旁著絲粒區(qū)域序列不保守，那么，為什么這種不保守的序列能招募保守的分子機(jī)器？

起初，馬潤(rùn)澤跟隨領(lǐng)域內(nèi)科學(xué)大家的研究方向，認(rèn)為旁著絲粒區(qū)域轉(zhuǎn)錄出的RNA可能啟動(dòng)了異染色質(zhì)的從頭建立，但接連兩三年進(jìn)展寥寥。他心里隱隱意識(shí)到，也許國(guó)際同行的思路出了問(wèn)題。

為了探究與旁著絲粒異染色質(zhì)建立有關(guān)的蛋白因子，結(jié)合朱冰實(shí)驗(yàn)室的生化特長(zhǎng)，馬潤(rùn)澤決定使用生化方法研究這一問(wèn)題。

馬潤(rùn)澤告訴筆者，研究之初跟隨國(guó)際同行的思路，花了兩三年的時(shí)間試錯(cuò)，但自己并不后悔：“科學(xué)研究就是探索別人不知道的事，所處環(huán)境能允許失敗，是再好不過(guò)的。”

“0發(fā)表”的博士畢業(yè)生

2021年末，馬潤(rùn)澤將論文初稿交給朱冰，期待著這項(xiàng)耗費(fèi)7年的研究能盡早進(jìn)入投稿流程。

不過(guò)，朱冰并未翻開(kāi)論文，而是問(wèn)：“你想投什么級(jí)別的刊物？”在當(dāng)時(shí)的馬潤(rùn)澤看來(lái)，這篇論文凝結(jié)著讀博期間所有的心血，自然要投最好的期刊。但朱冰接下來(lái)的話，無(wú)異于給他潑了一盆冷水：“如果要投你心儀的期刊，一定要回答一個(gè)問(wèn)題，否則審稿人也會(huì)抓住這個(gè)問(wèn)題?！?/p>

朱冰所說(shuō)的問(wèn)題，是一個(gè)反直覺(jué)的“保守悖論”：在不同物種中，旁著絲粒區(qū)域的序列并不保守，由不同的堿基組成。而鋅指蛋白通常與特定的DNA序列相互作用來(lái)發(fā)揮功能。那么不同物種中并不保守的旁著絲粒序列是怎樣被保守的蛋白質(zhì)分子識(shí)別的？

“說(shuō)實(shí)話，這個(gè)問(wèn)題我很難回答，但又希望能盡快把工作發(fā)表出來(lái)?！瘪R潤(rùn)澤坦承，“只能說(shuō)，研究還遠(yuǎn)不能畫(huà)上句號(hào)?！?/p>

在接下來(lái)的一年時(shí)間里，馬潤(rùn)澤將所有精力都用來(lái)攻克這一“保守悖論”。

經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究，馬潤(rùn)澤發(fā)現(xiàn)這一作用主要?dú)w因于兩種鋅指蛋白的特殊性質(zhì)。它們具有相同的鋅指指紋，并在脊椎動(dòng)物間完全保守，這意味著它們能夠識(shí)別不同物種中相同的DNA序列元件。不同于絕大多數(shù)的鋅指蛋白，這兩種鋅指蛋白具有較長(zhǎng)的連接序列，賦予了它們靈活識(shí)別非連續(xù)DNA序列元件的特殊能力，為不同物種旁著絲粒序列在整體上不同但都被這兩個(gè)鋅指蛋白特異性識(shí)別提供了解釋。

至此，馬潤(rùn)澤終于攻克了異染色質(zhì)領(lǐng)域近百年的科學(xué)難題，但這些成果沒(méi)來(lái)得及在馬潤(rùn)澤碩博連讀期間發(fā)表，也造成他在讀博期間“0發(fā)表”的情況。盡管如此，馬潤(rùn)澤還是在沒(méi)有發(fā)表一篇論文的情況下順利博士畢業(yè)，并留所從事博士后工作，繼續(xù)相關(guān)研究。如今，即將博士后出站的馬潤(rùn)澤正在尋找教職。在朱冰的長(zhǎng)期鼓勵(lì)下，馬潤(rùn)澤并不擔(dān)心自己的能力，他期待在博士后出站后檢驗(yàn)自己做研究的獨(dú)立性。